多層式膠囊及其制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供多層式膠囊及其制造方法。向膠囊中依次添加不同材料以形成多層式膠囊而不造成層之間的擴(kuò)散和/或相互作用。
【專利說(shuō)明】多層式膠囊及其制造方法
【背景技術(shù)】
[0001]在藥品制造中，封裝指的是用于將藥物封入被稱為膠囊的相對(duì)穩(wěn)定的殼體中的一系列技術(shù)。兩種主要的膠囊類型為硬殼膠囊和軟殼膠囊。例如，圖1A示出了由用以容納成分的管狀主體和管狀封蓋體(蓋子)所形成的常見(jiàn)硬殼膠囊。如圖所示，管狀主體小于管狀封蓋體；然而，主體也可以大于封蓋體。膠囊一般是在預(yù)先扣合的狀態(tài)下供應(yīng)的，即，處于膠囊封蓋體安裝在膠囊主體上的狀態(tài)，但可在任何期望的或需要的時(shí)間容易地從膠囊主體移除膠囊封蓋體以便例如向其中添加填充材料。在添加成分的過(guò)程中，將預(yù)先扣合的膠囊裝入料斗；繼而釋放預(yù)定數(shù)目的膠囊，隨后從膠囊的主體分離封蓋體以填充成分。在添加成分之后，將封蓋體放回到膠囊主體上。根據(jù)不同情況下的期望目的，諸如除臭、防漏、抗氧化等，膠囊可經(jīng)歷各種干燥步驟過(guò)程。
[0002]市場(chǎng)上存在若干種可處理顆粒或粉末添加而不會(huì)出現(xiàn)很多問(wèn)題的膠囊添加設(shè)備。然而，當(dāng)處理半固體或液體成分時(shí)，這些設(shè)備遇到保持期望的藥物功效的問(wèn)題。例如，保持半固體或液體形式的第一填料的穩(wěn)定分界面水平從而使第一填料不會(huì)與半固體或液體的下一成分相混合是十分重要的。一旦混合，藥物功效將由于藥物擴(kuò)散或藥物間相互作用而受到損害。
[0003]此外，如果半固體或液體的分界面發(fā)泡或不固定，則處于分界面上或其附近的藥物將與其余藥物不同地溶解；這是由于來(lái)自不平坦、傾斜或發(fā)泡表面的層之間的較大接觸面而造成的。藥物溶解時(shí)間變得不可預(yù)測(cè)，并且無(wú)法實(shí)現(xiàn)預(yù)期功效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供多層式膠囊及其制造方法。本發(fā)明的多層式膠囊包含至少兩個(gè)均質(zhì)材料層和至少一個(gè)障壁層，其中每個(gè)均質(zhì)材料層包含相同或不同的生物藥學(xué)成分，其中每個(gè)均質(zhì)材料層具有與其他層相同或不同的熔融(liquation)形式。在一些實(shí)施方式中，該多層式膠囊包含:`
主體，包含至少一個(gè)開(kāi)口和內(nèi)部空間；
至少一個(gè)封蓋體，用于在所述主體的所述至少一個(gè)開(kāi)口上安裝或卸下；
障壁層，其安置在所述主體的所述內(nèi)部空間中，用于分隔第一隔室和第二隔室，其中該障壁層在室溫下為固體而在高于35°C的溫度下為半固體或液體。
[0005]在一些實(shí)施方式中，本文提供了制造多層式膠囊的方法，該方法包括:
提供膠囊，該膠囊包含主體和至少一個(gè)封蓋體，其中所述主體具有內(nèi)部空間和至少一個(gè)開(kāi)口 ；
向所述主體的所述內(nèi)部空間添加第一均質(zhì)材料、第二均質(zhì)材料以及障壁層，其中在第一均質(zhì)材料之前或之后添加所述障壁層；以及
在所述主體的所述至少一個(gè)開(kāi)口上安裝所述至少一個(gè)封蓋體，其中由所述障壁層來(lái)分隔所述第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料。
[0006]在一些實(shí)施方式中，制造本發(fā)明多層式膠囊的方法包括向膠囊的主體添加半固體或液體形式的障壁層來(lái)分隔第一隔室和第二隔室，其中障壁層在低于35°C的溫度下為固體。在一些實(shí)施方式中，障壁層包含重量比在O到4之間的礦物油和石蠟。
援引并入
[0007]本說(shuō)明書中提及的所有公開(kāi)、專利和專利申請(qǐng)均通過(guò)引用而并入本文，其程度如同特定地并個(gè)別地指出要通過(guò)引用而并入每一個(gè)別公開(kāi)、專利或?qū)＠暾?qǐng)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0008]在所附權(quán)利要求中具體闡明了本發(fā)明的新穎特征。通過(guò)參考對(duì)利用到本發(fā)明原理的說(shuō)明性實(shí)施方式加以闡述的以下詳細(xì)描述和附圖，將會(huì)獲得對(duì)本發(fā)明特征和優(yōu)勢(shì)的更好的理解；在附圖中:
[0009]圖1A-圖1C示出了現(xiàn)有技術(shù)膠囊和本發(fā)明膠囊的說(shuō)明性示意圖。
[0010]圖2示出了制備本發(fā)明膠囊的示例性流程圖。
[0011]圖3示出了制造本發(fā)明多層式膠囊的說(shuō)明示圖。
[0012]圖4示出了制備單個(gè)的本發(fā)明多層式膠囊的簡(jiǎn)化說(shuō)明示圖。
[0013]圖5A和圖5B示出了具有特定散布角的說(shuō)明性的本發(fā)明噴嘴。
[0014]圖6A-圖6B示出了來(lái)自用于制造本發(fā)明多層式膠囊的另一實(shí)施方式的說(shuō)明性示圖。
[0015]圖7A-圖7B為基于圖6A/圖6B制造圖的示例性流程圖。`【具體實(shí)施方式】
[0016]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了多層式膠囊，其包含至少兩個(gè)均質(zhì)材料層和至少一個(gè)障壁層，其中每個(gè)均質(zhì)材料層包含相同或不同的生物藥學(xué)成分(例如，活性藥學(xué)成分(API)、膳食補(bǔ)充劑成分等)，其中每個(gè)均質(zhì)材料層具有與其他層相同或不同的熔融形式。為了實(shí)現(xiàn)膠囊中的藥物穩(wěn)定性和期望的藥物功效，同時(shí)確保一種或多種藥物在多層式膠囊的制備期間不發(fā)生相互作用，本發(fā)明的膠囊還包含由穩(wěn)定的生物友好型成分所構(gòu)成的障壁組分。
[0017]活性藥學(xué)成分可以是:抗生素，諸如萬(wàn)古霉素、替考拉寧、雷莫拉寧、difimicin、卡那霉素、新霉素、粘菌素等；催眠藥物，諸如扎來(lái)普隆、唑吡坦等；或者其他非限定的藥物成分。膳食補(bǔ)充劑成分可以是維生素、氨基酸、植物提取物、非植物性治療藥物，或者其他非限定的膳食補(bǔ)充劑。
[0018]參考圖1A-圖1C，本發(fā)明膠囊I包含至少一個(gè)封蓋體3和主體2，其中主體2具有至少一個(gè)開(kāi)口 4和內(nèi)部空間5。在一些實(shí)施方式中,封蓋體3具有比主體2稍大的直徑,從而允許封蓋體3安裝在主體2的開(kāi)口上并封閉開(kāi)口 4。在一些實(shí)施方式中，主體2包含障壁層50，該障壁層50與主體2的內(nèi)壁相連接從而分隔內(nèi)部空間5以便提供第一隔室61和第二隔室62 (圖1C)。在某些實(shí)施方式中，障壁層的厚度占主體長(zhǎng)度的大約5%到25%。障壁層由在胃腸道環(huán)境下可在消化道中溶解、消化和/或排出的生物友好型材料所制成。在一些實(shí)施方式中，障壁層50包含礦物油、鏈烷烴(石蠟)、它們的組合等。在一些實(shí)施方式中，礦物油與石蠟的重量比在O到4之間，這意味著障壁層可包含O到80%的礦物油與石蠟或至少20%的蠟相混合，使得障壁層在室溫或正常儲(chǔ)存條件的溫度下保持固態(tài)。障壁層的熔點(diǎn)由礦物油與石蠟的比例所決定。
[0019]參考圖1C，第一隔室61和第二隔室62分別含有第一均質(zhì)材料51和第二均質(zhì)材料52，其中障壁層50分隔第一均質(zhì)材料51和第二均質(zhì)材料52。換言之，主體的內(nèi)部空間5包含3個(gè)添加組份。在一些實(shí)施方式中，第一均質(zhì)材料51和第二均質(zhì)材料52包含藥學(xué)活性成分。第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料在室溫或正常儲(chǔ)存條件的溫度下可以是液體、固體或半固體材料。在一些實(shí)施方式中，液體包括均質(zhì)液體或懸池液。在一些實(shí)施方式中，固體包括固體塊、微囊、顆?；蚍勰罟腆w(例如，粉末)。半固體是與液體相比流動(dòng)相對(duì)緩慢的粘性流體。固體塊指的是在高溫(例如，高于35°C)下可以是半固體或液體形式的固體。在一些實(shí)施方式中，第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料包含至少一種熱熔賦形劑，該熱熔賦形劑在室溫或正常儲(chǔ)存溫度下為固體塊形式并在高溫(例如，高于35°C)下為液體或半固體。在一些實(shí)施方式中，第一均質(zhì)材料51具有比障壁層50的熔點(diǎn)更高的熔點(diǎn)，并且障壁層50具有比第二均質(zhì)材料52的熔點(diǎn)更高的熔點(diǎn)。
[0020]示例性熱熔賦形劑包括但不限于聚乙二醇(PEG)、親脂性化合物、丙二醇脂肪酸酯、可選的PH敏感聚合物(諸如海藻酸鈉或羧甲基纖維素鈉)、聚乙二醇酯等。
[0021]在本文所公開(kāi)的一些實(shí)施方式中提供了用于制造本發(fā)明多層式膠囊的方法，其中由膠囊填充設(shè)備來(lái)完成添加過(guò)程。膠囊填充設(shè)備可以是用以完成膠囊填充的間歇式和/或連續(xù)式驅(qū)動(dòng)器，并可通過(guò)盤鏈、鏈節(jié)或者本領(lǐng)域中已知的其他合適的鏈接方式而應(yīng)用于膠囊?jiàn)A持器。參考圖2以及圖3-圖4的示意圖，步驟810包括將預(yù)先扣合的膠囊裝入料斗中。步驟820包括將膠囊裝載到夾持器或夾持器塊，并控制膠囊的取向。為了基于相鄰填料之間的最小接觸(分界)表面而添加固定形式(或形狀)的第一均質(zhì)材料51、障壁層50和第二均質(zhì)材料52以確保藥物的期望功效或生物利用度屬性，針對(duì)填充過(guò)程的膠囊取向優(yōu)選地與圖4中所示的膠囊I相同。主體2和封蓋體3的軸線與水平面垂直，同時(shí)主體的開(kāi)口 4處于水平向上的位置；以這種方式，操作條件下的每個(gè)填料的界面或表面與開(kāi)口 4平行，并且相鄰的填料將會(huì)具有最小接觸面(或分界面)。在一些實(shí)施方式中，可通過(guò)傳感器(例如，激光或可見(jiàn)光傳感器等)來(lái)監(jiān) 控并相應(yīng)地調(diào)整膠囊的適當(dāng)取向。例如，可以使用激光傳感器來(lái)檢測(cè)膠囊的正向取向或反向取向。如果膠囊被反轉(zhuǎn)(即，主體3處于頂部)，則膠囊在經(jīng)過(guò)諸如取向調(diào)整盤等取向調(diào)整裝置之后將會(huì)旋轉(zhuǎn)至正向取向。如果膠囊處于適當(dāng)取向的位置，則膠囊在經(jīng)過(guò)取向調(diào)整盤之后將會(huì)保持原狀。步驟830:將封蓋體3從主體2上分離，以暴露出開(kāi)口 4。繼而，在步驟840中排除分離欠佳的膠囊和有缺陷的主體。在正常操作下，膠囊中的主體2和封蓋體3將會(huì)被相應(yīng)地分離。然而，如果膠囊未適當(dāng)?shù)胤蛛x，則在步驟840中，未分離的膠囊將會(huì)通過(guò)套管或套管狀設(shè)備排出并被送往收集盒。此外，在一些實(shí)施方式中，如果檢測(cè)到有缺陷的膠囊(例如，無(wú)封蓋體或封蓋體破損或者無(wú)主體或主體破損的膠囊)，則機(jī)器將會(huì)停止操作直到由移除裝置將有缺陷的膠囊移除(諸如手動(dòng)移除有缺陷的膠囊)為止。可以例如通過(guò)兩個(gè)激光傳感器來(lái)檢測(cè)有缺陷的膠囊，其中一個(gè)傳感器用于檢測(cè)主體而另一傳感器用于檢測(cè)封蓋體。設(shè)備將僅在檢測(cè)到全部?jī)蓚€(gè)部分時(shí)才繼續(xù)下一步驟(即，步驟850)。
[0022]步驟850:將第一均質(zhì)材料51添加至膠囊的主體2中。對(duì)膠囊的添加可以是依次的或并行的。在一些實(shí)施方式中，第一均質(zhì)材料51包含固體塊，其在高溫下為半固體或液體。在某些實(shí)施方式中，固體塊在高于35°C的溫度下為半固體或液體。固體塊在溫度低于35°C或處于室溫時(shí)為固體形式，使得其不會(huì)與下一添加材料(例如，障壁層)相混合。對(duì)第一均質(zhì)材料51進(jìn)行加熱，使其均勻地變?yōu)榫哂性试S其經(jīng)由添加裝置而添加到膠囊的主體2之中的熔融特性的半固體或液體。在一些實(shí)施方式中，添加裝置是經(jīng)由噴嘴。例如，如果第一均質(zhì)材料51的熔點(diǎn)為A °C，并且材料在冷卻至A °C時(shí)變?yōu)楣腆w塊，則步驟850還包括將溫度升高至A°C以上從而使第一均質(zhì)材料51處于半固體或液體形式以便于經(jīng)由添加裝置來(lái)進(jìn)行添加的步驟。如果第一均質(zhì)材料51得到加熱，則步驟855包括經(jīng)由冷卻手段將第一均質(zhì)材料冷卻至例如低于A°C的溫度。冷卻手段包括但不限于向膠囊主體2，向膠囊?jiàn)A持器或夾持器塊，或者向液體或半固體形式的第一均質(zhì)材料51吹氣(室溫空氣或冷空氣)來(lái)加速冷卻的固化速率。在某些實(shí)施方式中，冷卻手段包括應(yīng)用外部冷卻設(shè)備；例如，包含使用制冷劑來(lái)冷卻膠囊?jiàn)A持器，使得膠囊主體2和第一均質(zhì)材料51都將會(huì)得到冷卻。另一方面，如果第一均質(zhì)材料51可不經(jīng)加熱而直接添加，從而使其在添加步驟和儲(chǔ)存步驟期間或在室溫下具有相同的形式(例如，在添加步驟期間和在儲(chǔ)存條件下具有粉末形式)，則無(wú)需進(jìn)行步驟855。第一均質(zhì)材料51的添加在步驟850和855之后完成。
[0023]步驟860包括將障壁層50添加到膠囊的主體2之中，以便形成添加有第一均質(zhì)材料51的第一隔室61和尚未得到添加的第二隔室62。在某些實(shí)施方式中，用于制備障壁層51的生物友好型材料的量由占到主體長(zhǎng)度的大約5%到大約25%但并不限于該范圍的障壁層的厚度所決定。在一些實(shí)施方式中，障壁層的厚度占主體長(zhǎng)度的大約5%到大約20%，大約5%到大約15%或大約5%到大約10%。此外，在一些實(shí)施方式中，本文所使用的障壁層為半固體或液體形式以便于填充。如上文所述，在一些實(shí)施方式中，障壁層包含礦物油、鏈烷烴(或石蠟)、它們的組合等。在某些實(shí)施方式中，礦物油與石蠟的重量比在O到4之間。當(dāng)障壁層包含100%的石蠟時(shí)，障壁層具有在大約60到65°C的熔點(diǎn)。當(dāng)加熱至60~65°C時(shí)，這樣的障壁層(100%石蠟)的形式變?yōu)榘牍腆w或液體形式。當(dāng)加入礦物油時(shí)，障壁層的熔點(diǎn)降低，從而使產(chǎn)生半固體或液體障壁層51所需的溫度可低于60~65°C。因此，步驟860中所使用的溫度還由障壁層的與成分(例如，礦物油與石蠟的比率)有關(guān)的熔點(diǎn)所決定。
[0024]此外，如前所述，障壁層50的用途在于分隔第一均質(zhì)材料51和第二均質(zhì)材料52 ；在第一均質(zhì)材料51的添加之后添加障壁層。由于障壁層在添加于固體塊形式的第一均質(zhì)材料51之上時(shí)為半固體形式或液體形式(在經(jīng)加熱后)，因此障壁層的熔點(diǎn)B 1:需要低于A°C(第一均質(zhì)材料的熔點(diǎn))，以避免`第一均質(zhì)材料51的再熔化。換言之，障壁層50的熔點(diǎn)需要低于第一均質(zhì)材料51。相應(yīng)地調(diào)整障壁層的成分以使其具有低于第一均質(zhì)材料的熔點(diǎn)。然而，熔點(diǎn)B °C需要高于室溫或正常儲(chǔ)存溫度以避免障壁層在室溫或正常儲(chǔ)存條件的溫度下熔化，障壁層在室溫或正常儲(chǔ)存條件的溫度下熔化將會(huì)造成其喪失充當(dāng)障壁的能力并因此與其他層相混合。
[0025]在一些實(shí)施方式中，為了避免由于在障壁層的添加過(guò)程中從噴嘴直接噴濺、噴射或排放而因添加過(guò)程對(duì)第一均質(zhì)材料51的表面加壓(這將導(dǎo)致第一均質(zhì)材料的表面粗糙)，本發(fā)明的方法或設(shè)備包含本發(fā)明的噴嘴，該噴嘴向膠囊的內(nèi)壁7上噴派、噴射或排放成分(例如，障壁層)，因此降低了對(duì)第一均質(zhì)材料51的表面上的壓力。參考圖5A和圖5B，將障壁層50噴射在壁7的釋放點(diǎn)R上，該釋放點(diǎn)R離均質(zhì)材料表面具有距離d。在某些實(shí)施方式中，R為大約2mm至大約3mm。在一些實(shí)施方式中，噴射角Θ為大約O到60度。在某些實(shí)施方式中，噴射角Θ為大約10到45度。在某些實(shí)施方式中，噴射角Θ為大約10到40度(圖5B)。噴射角Θ被定義為線L (從噴嘴噴射點(diǎn)S到內(nèi)壁的釋放點(diǎn)R)與從噴嘴噴射點(diǎn)S到內(nèi)壁7的水平線之間的角度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明噴嘴的長(zhǎng)度和/或大小以及本發(fā)明噴嘴的尖端或釋放點(diǎn)設(shè)計(jì)可根據(jù)所針對(duì)的本發(fā)明膠囊的規(guī)格而改變。圖5中所示的設(shè)計(jì)是非限定的示例。
[0026]在一些實(shí)施方式中，如果在障壁層的添加過(guò)程中由于從噴嘴直接噴濺、噴射或排放而對(duì)第一均質(zhì)材料51的表面造成的加壓不成問(wèn)題，則使用直接在均質(zhì)材料表面上噴射的常規(guī)噴嘴。
[0027]步驟865:經(jīng)由冷卻手段將障壁層50冷卻至低于B 1:的溫度。該步驟的目的在于確保障壁層50的固體形式，以避免與下一添加材料(即，第二均質(zhì)材料52)相混合。當(dāng)溫度低于B 1:時(shí)，障壁層50變?yōu)楣腆w并具有較少機(jī)會(huì)與下一添加物相混合。冷卻手段與步驟855中的相同。第二組份(即，障壁層50)的添加在步驟860和865之后完成。
[0028]步驟850:向膠囊的主體2添加第二均質(zhì)材料52。在某些實(shí)施方式中，以固體形式——諸如固體塊、微囊、顆?；蚍勰罟腆w諸如粉末等(條件I)形式來(lái)添加第二均質(zhì)材料52。在某些實(shí)施方式中，以液體或半固體形式(條件2)添加第二均質(zhì)材料52。在某些實(shí)施方式中，在添加過(guò)程中為液體或半固體形式的均質(zhì)材料52在室溫或正常儲(chǔ)存溫度下(條件2a)保持液體或半固體形式。在某些實(shí)施方式中，在添加過(guò)程中為液體或半固體形式的均質(zhì)材料52在室溫或正常儲(chǔ)存溫度下(條件2b)變?yōu)楣腆w塊；換言之，第二均質(zhì)材料52在高溫(例如，高于35°C)下為半固體或液體形式。
[0029]例如，當(dāng)在條件2b下添加第二均質(zhì)材料52并且第二均質(zhì)材料52的熔點(diǎn)為C V時(shí)，步驟870還包括將溫度升高至C °C以上的步驟。此外，由于是在固化(凝固)的障壁層50的表面上添加第二均質(zhì)材料52，因此第二均質(zhì)材料52的熔點(diǎn)C 1:需要低于B V (障壁層50的熔點(diǎn))以避免障壁層50的再熔化。換言之，第二均質(zhì)材料52的熔點(diǎn)需要低于障壁層50。作為結(jié)果，基于步驟850、860和870，A °C >B °C >C °C ;換言之，需要首先添加具有較高熔點(diǎn)的材料。例如，根據(jù)本發(fā)明的方法來(lái)制備包含扎來(lái)普隆的三層式膠囊。該三層式膠囊包含含有扎來(lái)普隆的兩個(gè)均質(zhì)材料(即，第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料)層以及不含扎來(lái)普隆的障壁層。障壁層由石蠟制成。第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料兩者在室溫下均為固體塊。添加第一均質(zhì)材料的溫度為75°C到80°C，其中材料為流體并且很容易地添加到膠囊中。障壁層包含100%的石蠟，這需要處于大約60°C至65°C的添加溫度。第二均質(zhì)材料的添加溫度為55至60°C。概括而言，為了達(dá)到第一均質(zhì)材料51、障壁層50和第二均質(zhì)層52的熔點(diǎn)，步驟850、860和870還包括加熱均質(zhì)材料、障壁層和第二均質(zhì)層的加熱步驟，并且溫度范圍是在室溫(例如，25°C)與80°C之間。
[0030]制作三層式膠囊的另一示例如下。首先，在升高的溫度下，以液體形式向膠囊的主體中添加含有萬(wàn)古霉素的第一均質(zhì)層(包含海藻酸鈉和聚乙二醇甘油酯)。繼而，在第一均質(zhì)材料冷卻(從70°C到室溫)之后，在其之上添加障壁層(包含石蠟)。繼而，在障壁層冷卻至室溫之后，在其之上添加包含萬(wàn)古霉素和PEG1500以及聚乙二醇甘油酯的第二均質(zhì)材料。
[0031]在步驟870之后，可選擇步驟875來(lái)冷卻第二均質(zhì)材料52。在一些實(shí)施方式中，將第二均質(zhì)材料冷卻至室溫或適于儲(chǔ)存的溫度。第二均質(zhì)材料52 (即，第三組份)的添加在步驟870和875之后完成。步驟880包括在主體2的開(kāi)口 4上安裝封蓋體3來(lái)完成制造多層式膠囊的示例性發(fā)明過(guò)程。步驟890包括卸出多層式膠囊和具有不完整填料的膠囊。具有不完整填料的膠囊例如通過(guò)使用重量測(cè)量設(shè)備測(cè)量它們的重量而得以確定。當(dāng)膠囊的重量不在規(guī)格之內(nèi)時(shí)，將會(huì)自動(dòng)排除該膠囊；該過(guò)程區(qū)分完全填充的膠囊、不完全填充的膠囊和空膠囊，其中后兩種類型的膠囊被排除。
[0032]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了生物友好并且安全的障壁層50來(lái)分隔第一均質(zhì)材料51和第二均質(zhì)材料52。在某些實(shí)施方式中，第一均質(zhì)材料51包含一種或多種活性藥學(xué)成分(API)。在某些實(shí)施方式中，第二均質(zhì)材料52包含一種或多種活性藥學(xué)成分。在某些實(shí)施方式中，第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料均包含一種或多種活性藥學(xué)成分。障壁層50防止層(即，均質(zhì)材料)之間熔融(熔化)的特性變化，和/或當(dāng)?shù)谝痪|(zhì)材料和第二均質(zhì)材料兩者都包含API (相同或不同的API)時(shí)，防止兩者之間API的相互作用。例如，如果沒(méi)有障壁層，則API可由于濃度差而在層之間滲透，從而改變期望的藥物作用。此外，可通過(guò)障壁層50來(lái)避免由第一均質(zhì)材料51和第二均質(zhì)材料52彼此所造成的任何其他影響。
[0033]在圖6A和圖6B中示出了其他示例性多層式膠囊及其制備方法，其中首先添加障壁層50并將內(nèi)部空間一分為二。與圖4中所圖示的、在其中經(jīng)由同一開(kāi)口 4引入第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料的示例性膠囊及其制備方法不同的是，這里主體2具有開(kāi)口 4和開(kāi)口4’。因此，使用安裝在開(kāi)口 4上的封蓋體3和安裝在開(kāi)口 4’上的封蓋體3’。因而，經(jīng)由開(kāi)口 4引入第一均質(zhì)材料51并經(jīng)由開(kāi)口 4’引入第二均質(zhì)材料52。因此，需要兩個(gè)取向調(diào)整步驟。
[0034]例如，參考圖7A-圖7B的程序圖，步驟910包括將預(yù)先扣合的膠囊放入料斗。步驟920包括從主體2分離至少一個(gè)封蓋體，并移除分離欠佳的膠囊。步驟930包括添加障壁層50。障壁層可直接形成于內(nèi)部空間之中從而與內(nèi)壁連接，或者通過(guò)在臨時(shí)預(yù)先安裝的支架之上添加至內(nèi)部空間中而形成(未在圖6A中示出)。主要添加次序與前文所述相同，其中應(yīng)當(dāng)首先添加具有較高熔點(diǎn)的材料。由于在本示例中首先添加障壁層50，因此如果以半固體或液體形式添加第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料，則它們需要具有比障壁層更低的熔點(diǎn)。因此，在步驟930中基于第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料的熔點(diǎn)而預(yù)先確定障壁層50的成分(并從而預(yù)先確定熔點(diǎn))。障壁層需要具有比室溫或正常儲(chǔ)存溫度更高的熔點(diǎn)，從而使障壁層不會(huì)在室溫或儲(chǔ)存溫度下熔化而造成其失去分隔層的功能并與其他層相混合。
[0035]步驟935:冷卻障壁層50。如果在步驟930中使用了臨時(shí)預(yù)先安裝的支架，則在開(kāi)始下一步驟之前在步驟935中移除該支架。步驟940:控制膠囊的取向。這是第一取向調(diào)整，用于使主體2的軸線垂直于水平面，從而允許主體的開(kāi)口 4處于水平向上的位置(亦參見(jiàn)圖6A)。步驟950包括添加第一均質(zhì)材料51 ;步驟955包括冷卻第一均質(zhì)材料51。步驟960包括在主體2的開(kāi)口 4上安裝第一封蓋體3
并將膠囊的取向旋轉(zhuǎn)180度(圖7A繼續(xù)至圖7B)。步驟965包括卸下第二封蓋體3’。關(guān)于步驟960而言，在步驟965中卸下封蓋體3’之后，需要進(jìn)行取向調(diào)整來(lái)使開(kāi)口 4’(與開(kāi)口 4相對(duì)的開(kāi)口)處于水平向上的位置。步驟970包括添加第二均質(zhì)材料52 ;步驟975包括冷卻第二均質(zhì)材料52。步驟980包括在主體2的開(kāi)口 4’上安裝第二蓋子3’;步驟990包括卸出完全填充的膠囊并排除空的膠囊或不完全填充的膠囊。
[0036]因此，該示例還提供了第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料的替代添加次序。例如，當(dāng)?shù)谝痪|(zhì)材料或第二均質(zhì)材料在添加步驟期間并且在室溫或正常儲(chǔ)存條件的溫度下為微囊、顆粒、粉末狀固體、半固體或液體時(shí)，所述程序可應(yīng)用于本發(fā)明的多層式膠囊的制備，其中例如以半固體或液體形式添加第一均質(zhì)材料51并且第二均質(zhì)材料52為微囊、顆粒或粉末狀固體；或者第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料全都以液體形式添加；或者兩種材料均以半固體形式添加。這是因?yàn)樗龀绦虿恍枰蛭⒛摇㈩w粒、粉末狀固體、半固體或液體層的表面上添加半固體或液體形式的障壁層(不易實(shí)現(xiàn))。
[0037]雖然本文已示出并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，此類實(shí)施方式只是以示例方式提供的。在不偏離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)將想到大量變化、改變和替代。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明的實(shí)踐中可采用針對(duì)本文所描述的本發(fā)明實(shí)施方式的各種替代方案。以下權(quán)利要求旨在定義本發(fā)明范圍，并且旨在涵蓋這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié) 構(gòu)及其等同物。
【權(quán)利要求】
1.一種多層式膠囊，包含至少兩個(gè)均質(zhì)材料層和至少一個(gè)障壁層，其中每個(gè)均質(zhì)材料層包含相同或不同的生物藥學(xué)成分，并且其中每個(gè)均質(zhì)材料層具有與其他層相同或不同的熔融形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多層式膠囊，其中所述生物藥學(xué)成分為活性藥學(xué)成分或膳食補(bǔ)充成分。
3.一種多層式膠囊，包含: 主體，其包含至少一個(gè)開(kāi)口和內(nèi)部空間； 至少一個(gè)封蓋體，用于在所述主體的所述至少一個(gè)開(kāi)口上安裝或卸下； 障壁層，其安置在所述主體的所述內(nèi)部空間之中，用于分隔第一隔室和第二隔室，其中所述障壁層在室溫下為固體并且在高于35°C的溫度下為半固體或液體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3所述的多層式膠囊，其中所述障壁層包含礦物油和石蠟，所述礦物油和石蠟的重量比在O到4之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多層式膠囊，其中所述障壁層的厚度占所述膠囊的主體長(zhǎng)度的大約5%至25%。
6.根據(jù)權(quán)利要求 3所述的多層式膠囊，其中所述主體具有兩個(gè)開(kāi)口和兩個(gè)封蓋體，所述兩個(gè)封蓋體用于在所述主體的每個(gè)所述開(kāi)口上安裝或卸下。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多層式膠囊，其中所述第一隔室包含第一均質(zhì)材料并且所述第二隔室包含第二均質(zhì)材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多層式膠囊，其中所述第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料在室溫下為選自固體塊、微囊、顆粒和粉末狀固體的固體形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的多層式膠囊，所述第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料為固體塊形式，其中所述固體塊的特征在于在高于35°C的溫度下為半固體或液體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多層式膠囊，其中所述第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料包含至少一種熱熔賦形劑，該熱熔賦形劑在高于35°C的溫度下為半固體或液體。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多層式膠囊，其中所述第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料為液體形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的多層式膠囊，其中所述液體包含懸濁液。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多層式膠囊，其中所述第一均質(zhì)材料或第二均質(zhì)材料在室溫下為半固體形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多層式膠囊，其中所述第一均質(zhì)材料具有比所述障壁層的熔點(diǎn)更高的熔點(diǎn)，并且所述障壁層具有比所述第二均質(zhì)材料的熔點(diǎn)更高的熔點(diǎn)。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多層式膠囊，其中所述障壁層具有比所述第一均質(zhì)材料和所述第二均質(zhì)材料的熔點(diǎn)更高的熔點(diǎn)。
16.一種制造多層式膠囊的方法，該方法包含: 提供膠囊，其包含主體和至少一個(gè)封蓋體，其中所述主體具有內(nèi)部空間和至少一個(gè)開(kāi)Π ； 向所述主體的所述內(nèi)部空間添加第一均質(zhì)材料、第二均質(zhì)材料以及障壁層，其中在所述第一均質(zhì)材料之前或之后添加所述障壁層；以及 在所述主體的所述至少一個(gè)開(kāi)口上安裝所述至少一個(gè)封蓋體，其中由所述障壁層來(lái)分隔所述第一均質(zhì)材料和第二均質(zhì)材料。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，還包含膠囊取向控制步驟，該步驟使得所述主體和所述至少一個(gè)封蓋體的軸線與水平面垂直，從而允許所述主體的至少一個(gè)開(kāi)口處于水平向上的位置。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，還包含卸下所述至少一個(gè)封蓋體以便暴露至少一個(gè)開(kāi)口。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述添加步驟還包含將所述第一均質(zhì)材料、所述第二均質(zhì)材料和所述障壁層加熱成半固體或液體形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述加熱是在25°C至85°C之間。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述添加步驟還包含將所述第一均質(zhì)材料、所述第二均質(zhì)材料和所述障壁層冷卻成固體或固體塊形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述障壁層包含礦物油和石蠟，所述礦物油和石蠟的重量比在O至4之間。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述障壁層的厚度占主體長(zhǎng)度的大約5%至25%。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在所述第一均質(zhì)材料之后添加障壁層包含向所述內(nèi)壁的釋放點(diǎn)噴射所述障壁層，其中所述釋放點(diǎn)與所述均質(zhì)材料的頂部之間的距離為大約2mm至大約3_。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述障壁層的噴射是在定義為從噴嘴噴射點(diǎn)到所述內(nèi)壁的釋放點(diǎn)的線與從所述噴嘴噴射點(diǎn)到所述內(nèi)壁的水平線之間的大約10度至大約40度的夾角內(nèi)。
26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中首先添加具有較高熔點(diǎn)的所述第一層、所述第二層或所述障壁層。
【文檔編號(hào)】A61K9/28GK103717210SQ201180072721
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月15日
【發(fā)明者】后藤郁夫, 欽-志·江, 陳燕飛 申請(qǐng)人:友霖生技醫(yī)藥股份有限公司