專利名稱：單層和多層微膠囊的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及將局部使用的活性成分如具有生物活性的試劑、香味 劑和著色劑微膠嚢化的方法。按照所提供方法得到的微膠嚢為單層或 多層微膠嚢，優(yōu)選雙層微膠嚢，這種膠嚢保持了被包封試劑的原有活 性，且在局部應用時能控釋活性成分。
背景技術：
近年來，由于維持活性物質(zhì)處于惰性階段直至需要該物質(zhì)發(fā)揮特 定功能的需求日益增加，微膠嚢化技術倍受關注。微膠嚢化提供許多 好處，最突出的是微膠嚢能夠防止敏感物質(zhì)化學和物理降解，能夠使 相互接觸會不利的物質(zhì)分離，能夠掩蓋物質(zhì)的原有氣味、顏色或味道， 能夠控制物質(zhì)的分散性，且能夠防止被包封物質(zhì)不必要地釋放至含該 物質(zhì)的制劑中。
微膠嚢通常以粉末形式提供，由含被包封(裹入)物質(zhì)的球形顆粒 組成。球形顆粒一般由聚合物殼和位于殼中的被包封物質(zhì)組成。聚合
物殼經(jīng)常用作壁形成材料(wall-forming material),并用作^皮包封物質(zhì) 的膜。這種膜可以是半滲透的或是可降解的，從而使微膠嚢成為控釋 應用的有效工具。
微膠嚢化本身有多種優(yōu)勢。微膠嚢防止敏感物質(zhì)降解，并提供一 種控釋所需活性物質(zhì)的方法。它也能使液體轉(zhuǎn)變成粉末，也可用于分 離相互接觸會不利的物質(zhì)。
根據(jù)被包封物質(zhì)的性質(zhì)和所用聚合物的類型可使用多種微膠嚢 化技術。將水不溶物如一些維生素、藥物和油包封入水不溶性聚合物 中的廣泛使用的方法是溶劑去除法。 一般在該方法中將所需聚合物溶解在合適的有機溶劑中。隨后加入需要包封的物質(zhì)。該物質(zhì)溶解或分 散在有機溶劑中。所得有機溶劑或分散體分散在水相中從而得到水包 油型乳液，其中油狀微粒分散在水相中。當溶劑從微粒中完全除去， 便形成了微膠嚢。
幾個專利描述去除溶劑的方法。美國專利第4,384,975號描述通 過真空蒸餾去除溶劑。在英國專利第1，394,780號中通過蒸發(fā)去除溶 劑。在美國專利第3,891,570號中通過加熱水性分散體或通過減壓去 除聚合物溶劑。在美國專利第3,737,337號中通過水萃取去除有機溶 劑，然而該方法限于某些溶劑系統(tǒng)。
微膠嚢化適用于大多數(shù)材料，包括藥物、維生素和食品補充劑， 因為該方法可容易的通過改變?nèi)軇┖?或聚合物修改。 一些微膠嚢化技 術可生產(chǎn)具有所需尺寸、球形和光滑表面的微膠嚢——這些性質(zhì)對于 控釋、芯材(core material)的化學穩(wěn)定性以及穩(wěn)定活性物質(zhì)均勻釋放至 目標區(qū)域都很重要。
該方法的 一個基本前提條件是使用能夠有效溶解待包封的生物 活性物質(zhì)和壁形成材料的溶劑。所述溶劑必須僅部分溶于水中，從而 引起有機相在連續(xù)水相中乳化。氯化溶劑如二氯甲烷和氯仿以及乙二 醇或它們與其他溶劑的混合物由于能促進微膠囊化過程已得到廣泛 使用。
然而，基于溶劑系統(tǒng)如氯化溶劑的所有微膠嚢化技術并不適合應 用，尤其不適合用于食品、化妝品、藥物、牙科產(chǎn)品和口腔產(chǎn)品，因 為微膠囊中存在氯化溶劑的殘留量，它們不符合FDA規(guī)定以及其他 規(guī)定。簡單的真空或加熱干燥不會有效降低氯化溶劑的含量，從而也 不符合FDA規(guī)定，因此迫切需要一種通過溶劑去除技術包封維生素、 食品補充劑、油或藥物的方法。
美國專利第6,599,627號公開一種可得到單壁藥物微膠嚢的溶劑 置換法。所述方法基于水和非氯化有機溶劑如乙酸、乙酸乙酯、乙酸
13曱酯或曱酸乙酯的置換從而在水性藥物核心形成生物可降解(乳酸-乙
醇酸)共聚物(PLGA)殼。所有這些溶劑符合FDA規(guī)定。
同 一申請人的WO 01/35933公開一種采用非氯化溶劑的溶劑去除 法將物質(zhì)微膠嚢化的方法。
少數(shù)專利公開通過各種涂層方法得到多壁微球和微膠嚢的技術， 這些技術沒有釆用溶劑去除法，也沒有在揮發(fā)溶劑時采用噴霧干燥技 術。美國專利第3,429,827號描述通過噴霧干燥或界面縮聚法，用第 二層聚合物殼涂覆內(nèi)部微膠嚢。美國專利第4,861,627號描述一種從 選自聚酸酐(polyanhydrides)、聚原酸酯(polyorthoesters )、聚(乳酸)、 聚苯乙烯、聚酰胺、聚丁二烯、聚氨酯的任何兩種或三種聚合物的混 合物和共聚物一步制備多壁微球的方法，這些聚合物彼此不相溶，但 溶于揮發(fā)性有機溶劑。該混合物混懸在水溶液中，接著經(jīng)緩緩噴霧干 燥揮發(fā)溶劑，得到由 一種聚合物形成內(nèi)核且由第二種聚合物形成外層 的微球。美國專利第5，985，354、 6,511,749和6，528，035號公開通過相 似技術由親水水溶性聚合物制備多壁聚合物微球的方法，這些聚合物 在特定的濃度和溫度下彼此不相溶，但在溶液中有正鋪展系數(shù)。美國 專利第5,795,570號描述含核心微膠嚢的第二層半透膜的形成，該膜 由多糖膠如石威金屬藻酸鹽組成。此外，美國專利第2003/0222378號公 開用界面聚合法將一系列石蠟化合物微膠嚢化以形成殼滲透性相對 較低的雙殼微膠嚢。內(nèi)殼通過聚(丙二醇)與雙官能聚異氰酸酯之間的 反應形成，外殼通過雙官能聚異氰酸酯與加入連續(xù)水相的聚胺之間反 應形成。
總而言之，本領域的已知方法都不符合日益增長的市場需求，即 不能有效防止被包封物質(zhì)氧化和/或降解并能控釋被包封物質(zhì)。因此， 仍需要一種先進的方法，將活性成分穩(wěn)固包封，同時控制其從微膠嚢 中釋放。發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供制備局部用微膠嚢的方法，其中所述微膠嚢 由被包封物質(zhì)的核和一層或多層聚合物外殼組成。
本發(fā)明的另一個目的是提供局部用微膠嚢，其中內(nèi)核中被包封的 活性成分在整個微膠嚢制備、加入制劑中以及儲存期間保持穩(wěn)定。
本發(fā)明的另 一個目的是提供局部用微膠嚢，所述微膠嚢具有相似 的尺寸和形狀且均勻分散在所有類型制劑中。
本發(fā)明的還一個目的是提供具有最佳控釋系統(tǒng)的局部用微膠嚢， 當該系統(tǒng)施用至皮膚/頭皮上時釋放高劑量活性成分。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備局部用單層微膠嚢的方 法，其中所述微膠嚢由被包封活性成分形成的核與聚合物-增塑劑外 殼組成，其中所述聚合物為壁形成聚合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備局部用微膠嚢的方
法，其中所述樣i膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且包含活性成分的內(nèi)核微 膠嚢與相同或不同壁形成聚合物包覆所述內(nèi)核微膠嚢所形成的 一層
或多層外殼組成。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種制備雙層微膠嚢的方法。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)勢在于它的通用性，即該技術可用于化妝品 和藥物工業(yè)中使用的可降解油溶性和油分散性化合物的包封和穩(wěn)定。
本發(fā)明包封的活性成分可為有機物或無機物，天然物或合成物， 例如但不限于維生素、天然提取物、精油、合成制備或從天然資源分 離的單一化合物、顏料、芳香劑、氣味劑、著色劑及揮發(fā)性天然和合 成化合物。
本發(fā)明方法提高高敏物質(zhì)的抗降解穩(wěn)定性，能夠掩蓋物質(zhì)的原有 顏色或不受歡迎的氣味，防止被包封物質(zhì)不必要地釋放至包含它的制 劑中。本發(fā)明也提供通過本發(fā)明方法所得單層、雙層和多層微膠嚢和局 部用于皮膚護理、皮膚營養(yǎng)、頭發(fā)護理、防曬護理、嬰兒護理、口腔 衛(wèi)生及口腔護理的含所述微膠嚢的組合物以及含所述微膠嚢的局部 用藥用組合物。
附圖簡述


圖1A-1B舉例說明與未包封維生素A相比較，維生素A被包封 在單層或雙層本發(fā)明微膠嚢中的防氧化效力。于25°C下(圖1 A)和40°C 下(圖1B)測試氧化動力學速率。
發(fā)明詳述
本文中使用的術語"微膠嚢"指由作為壁形成材料的聚合物殼與位 于殼中的被包封活性物質(zhì)組成的球形微粒。該術語不同于微球，微球 是由分散在聚合物中的活性物質(zhì)的球形均一顆粒組成，嚴格說來，是 球狀空粒子。
術語"單層微膠嚢"指由單層聚合物殼與位于微膠嚢中心殼內(nèi)的被 包封活性物質(zhì)組成的微膠嚢。
術語"內(nèi)核微膠嚢"指位于雙層或多層微膠嚢內(nèi)的如上所定義的單 層微膠嚢。
術語"多層《敖膠嚢"指由內(nèi)核微膠嚢與一層或多層外部聚合物殼組 成的微膠嚢。術語"雙層微膠嚢"指由第二層聚合物殼包覆內(nèi)核微膠嚢 而組成的微膠嚢。在微膠嚢化的過程中，將核心微膠嚢引入聚合物-增塑劑溶液或聚合物-無機物分散體，促使"胚"殼形成，將"胚"殼轉(zhuǎn)換 成雙層微膠嚢的結(jié)構(gòu)化固體殼。
術語"壁形成聚合物"一般指本文定義的聚合物或兩種或更多種不 同聚合物的合并物，它們組成微膠嚢的外壁或外層或外殼成分。術語"聚合物殼"指含壁形成聚合物和任選其他成分如增塑劑和/ 或無機物的聚合物層。術語"聚合物-增塑劑殼"指含增塑劑的聚合物 殼。術語"聚合物-無機物殼"指含無機物的聚合物殼。
術語"復合雙層或多層微膠嚢"指內(nèi)殼或外殼為聚合物-無機物殼 的微膠嚢。
術語"粉狀改性(powdered modified)核心微膠嚢"指用材料處理過 的內(nèi)核微膠嚢或雙層或多層微膠嚢，這種材料能改性微膠嚢的表面形 態(tài)且能增加外部微膠嚢殼的比表面積(SSA)，直到隨著比表面積增力口， 兩殼之間附著力也增加而能在所述改性外殼構(gòu)建下一個聚合物-增塑 劑或聚合物-無機物殼的水平。
術語"水中部分可混溶"，當指有機溶劑時，應理解其性質(zhì)為當濃 度低于某一臨界濃度時能溶于水中，當其濃度高于某一臨界值時則相 分離，水和有^/L溶劑形成兩個分離相。這種有^L溶劑的實例為乙酸乙 酯或曱酸乙酯。
術語"飽和的"應理解為在臨界值附近或稍低的濃度下含有機溶劑 的溶液，即飽和溶液所含有機溶劑的濃度接近于相分離發(fā)生之前的最 大濃度。然而，對術語"飽和的"的理解不應受約束，對于本發(fā)明，有 時含量少于90%臨界濃度的溶液，有時甚至約80%的溶液也是可認為 是飽和的。步驟(b)使用的乳化劑可預先溶解在水溶液中，也可在混合 有機溶液之后或同時隨其加入水溶液中。
術語"攪拌"應理解為攪動、搖動、振動，通常指憑轉(zhuǎn)移至液體的 機械能S1起液體紊流的方法。
術語"活性成分，，或"活性物質(zhì)"在本文中可互換使用，指位于內(nèi)核 微膠嚢內(nèi)的材料，這些材料可包括具有生物活性的 一種或多種藥物、 氣味劑或著色劑，也可包含無活性成分如抗氧化劑、增塑劑、載體等。
本文中使用的術語"局部應用"指外用于皮膚、粘膜、牙齒、頭發(fā)、 頭皮。術語"局部用組合物"包括任何形式的組合物如用于皮膚護理、皮膚營養(yǎng)、防曬護理、嬰兒護理、頭發(fā)護理、口腔衛(wèi)生(如牙膏、漱口
水)的軟膏、糊劑、乳膏或洗劑；局部用藥用組合物和類似組合物。
本發(fā)明微膠嚢化方法基于溶劑去除法。 一方面，本發(fā)明涉及制備局部用微膠嚢的方法，其中所述微膠嚢 由被包封活性成分形成的內(nèi)核與 一層或多層相同或不同壁形成聚合
物殼組成，所述方法包含如下步驟
(a) 將活性成分，任選抗氧化劑或增塑劑或其兩者，與壁形成聚 合物一起溶解或分敢在有機溶劑中以形成有機溶液或^i體；所述有 機溶劑可與水部分混溶，能夠溶解或分散所述物質(zhì)，所述壁形成聚合 物選自聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸曱酯-甲基 丙烯酸(1:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酰氧乙 基三曱基氯化 4要 (trimethylammmonium-ethyl methacrylate chloride)(l:2:0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁西旨-甲基丙烯酸2-二曱氨基乙 酯-曱基丙烯酸曱酯(l:2:l)共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、辛基丙烯 酰胺共聚物、纖維素醚、纖維素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共 聚物。
(b) 制備用所述有機溶劑飽和的且含乳化劑的連續(xù)水相；
(c) 攪拌下，向步驟(b)所得連續(xù)水相傾入步驟(a)所得有機溶液或 分散體形成乳液；
(d) 向步驟(c)所得乳液加入過量水，開始從乳液萃取有機溶劑， 任選保溫，以進一步萃取溶劑，形成固體微膠嚢(下文稱"核心微膠
嚢")；
(e) (i)分離核心微膠嚢，水洗并干燥，或者(ii)將核心微膠嚢浸入 醇水溶液，分離核心微膠嚢并干燥，從而得到單層微膠嚢；和
(f) 如果需要，使用可改性內(nèi)核表面形態(tài)、增加比表面積及促進 附加聚合物殼粘附的材料處理步驟(e)所得核心單層微膠嚢的表面。
重復步驟(a)至(e)形成雙層微膠嚢，或重復步驟(a)至(f)在核心微膠 嚢周圍增加兩個或多個附加層，從而得到多層微膠嚢。如WO 01/35933中所述，當所述方法在步驟(e)停止，則得到單層 微膠嚢，這些單層微膠嚢不是本發(fā)明部分。如果在步驟(a)中加入增塑 劑，所得單層微膠嚢具有聚合物-增塑劑外殼，這些單層微膠嚢落入本 發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明單層微膠嚢能有效保護活性成分如維生素、油、天然提取 物、精油、著色劑如顏料和著色劑、氣味劑如芳香劑以及局部用藥物 如抗生素。
在一個實施方案中，單層微膠嚢的活性成分為植物油或草藥油如 月見草油(Evening Primrose Oil)、琉璃苣油(Borage Oil)、沙棘油(Sea Buckthorn Oil,也稱為Hippophae oil)和茶才對油(Tea Tree Oil)。
在另一個實施方案中，單層微膠嚢的活性成分為抗生素，例如但 不限于選自紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。
本發(fā)明也提供通過本發(fā)明方法得到的具有聚合物-增塑劑外殼的 用于口腔衛(wèi)生的單層微膠嚢，其中所述壁形成聚合物為乙基纖維素， 活性成分為維生素如維生素A棕櫚酸酯或維生素E、或植物油如沙棘 油或茶樹油。
本發(fā)明微膠嚢在保護不穩(wěn)定物質(zhì)和/或揮發(fā)性物質(zhì)及掩蓋顏色和 惡臭方面有效。單層微膠嚢化保護/掩蓋的效力依賴于被微膠嚢化活性 成分的化學結(jié)構(gòu)、分子量和物理性質(zhì)。至于局部用組合物中使用的一 些活性物質(zhì)，已知的單層微膠嚢化方法沒有足夠防止降解和/或掩蓋的 功效。對這些活性物質(zhì)，需要雙層或多層微膠嚢化以有效保護包封目 標物質(zhì)和/或掩蓋包封目標物質(zhì)的原有氣味/顏色。
因此，本發(fā)明另一方面涉及制備局部用多層微膠嚢的方法，所述 微膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且包含活性成分的內(nèi)核微膠嚢與相同 或不同壁形成聚合物包覆所述內(nèi)核微膠嚢所形成的一層或多層外殼 組成。
通常，本發(fā)明制備多層微膠嚢的方法包含四個主要步驟(i) 使用一種或多種合適的壁形成聚合物，通過上述用于制備單層 微膠嚢的溶劑去除法制備內(nèi)核微膠嚢；
(ii) 用改性核心微膠嚢表面形態(tài)和增加比表面積的材料處理上述 核心微膠嚢的表面，從而得到便于下一個聚合物層粘附的粉狀改性內(nèi)
核微膠嚢；
(iii) 制備雙層微膠嚢。用聚合物-增塑劑殼包覆步驟(ii)所得粉狀 改性內(nèi)核微膠嚢，得到雙層微膠嚢，或用聚合物-無機物殼包覆得到復
合雙層微膠嚢；和
(iv) 根據(jù)所需層數(shù)重復步驟(ii)和(iii),形成圍繞核心微膠嚢的附加層。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備局部用多層微膠嚢的 方法，其中所述微膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且包含活性成分的內(nèi)核 微膠嚢與相同或不同壁形成聚合物包覆所述內(nèi)核微膠嚢所形成的一
層或多層外殼組成。所述方法包含如下步驟
(a) 將活性成分，任選抗氧化劑或增塑劑或其兩者，與壁形成聚
機溶劑可與水部分混溶，能夠溶解或分散所述物質(zhì)，所述壁形成聚合 物選自聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲S旨-曱基 丙烯酸(1:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酰氧乙 基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物、曱基丙烯酸丁酯-曱基丙烯酸2-二曱 氨基乙酯-曱基丙烯酸曱酯(l:2:l)共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、辛 基丙烯酰胺共聚物、纖維素醚、纖維素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三 嵌段共聚物；
(b) 制備用所述有機溶劑飽和的且含乳化劑的連續(xù)水相；
(c) 攪拌下，向步驟(b)所得連續(xù)水相傾入步驟(a)所得有機溶液或 分散體形成乳液；
(d) 向步驟(c)所得乳液加入過量水，開始從乳液萃取有機溶劑， 任選保溫進一步萃取溶劑，形成固體微膠嚢(下文稱"內(nèi)核微膠嚢")；(e) (i)分離內(nèi)核微膠嚢，水洗并干燥，或者(ii)將核心微膠嚢浸入 醇水溶液，分離核心微膠嚢并干燥；
(f) 用可改性表面形態(tài)、增加比表面積且促進附加聚合物殼粘附 的材料處理步驟(e)所得干燥內(nèi)核微膠嚢的表面，從而得到由所述材料 制成粉狀的微膠嚢(下文稱"粉狀改性內(nèi)核")；
(g) 將壁形成聚合物與增塑劑或無機物溶解或分散在與水部分混 溶的有機溶劑中，以形成聚合物-增塑劑溶液或聚合物-無機物分散體；
(h) 制備用上述有機溶劑飽和且含乳化劑的連續(xù)水相；
(i) 在攪拌下，向步驟(h)所得連續(xù)水相傾入步驟(g)所得聚合物-增 塑劑溶液或聚合物-無機物分散體，形成聚合物-增塑劑乳液或聚合物-無機物懸乳液(suspo-emulsion);
(j)在攪拌下，將步驟(f)所得粉狀改性內(nèi)核浸入步驟(i)所得聚合物 -增塑劑乳液或聚合物-無機物懸乳液中，形成多組分乳液或新懸乳液， 其中"胚"殼開始在所述核心微膠嚢周圍形成；
(k)在攪拌下，(i)向步驟G)所得多組分乳液或新懸乳液中加入過 量水，或(ii)將步驟(j)所得多組分乳液或新懸乳液傾入水中，保溫該系 統(tǒng)以從所述多組分乳液或新懸乳液萃取有機溶劑，"胚，，殼變成固體聚 合物壁，形成雙層微膠嚢；
(1)從水中分離所得雙層微膠嚢并干燥該濕膠嚢，從而分離出自由 流動粉末狀的雙層樣t膠嚢；和
(m)如果需要，重復步驟(f)至(l),在雙層微膠嚢周圍形成一個或 多個附加層，從而得到多層微膠嚢。
在本發(fā)明方法的步驟(a)中，選擇能夠溶解或分散活性成分和壁形 成材料的有機溶劑。所述溶劑應對被溶解材料呈惰性，可選自FDA 認可的多種溶劑如乙酸乙酯、乙醇、甲酸乙酯或其他合適的溶劑或者 它們的混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，溶劑為乙酸乙酯或其與乙醇 的混合物。
21散在有機溶劑中形成有機溶液或分散體。如果必要(也就是活性物質(zhì) 對氧化靈敏)，在包封活性物質(zhì)的步驟中可加入抗氧化劑如丁基化對曱
氧酚(BHA)、 丁基化幾基曱苯(BHT)或其混合物。
為了控制最終^鼓;]交嚢的物理性質(zhì)和彈性水平，優(yōu)選實施方案為在 此階段也加入增塑劑如甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕櫚 酸酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻 酸異丙酯、石蠟油或其混合物。
然后將由一種或多種步驟(a)定義的所述聚合物組成的壁形成材 料溶解和/或分散在有機溶液/分散體中。在優(yōu)選實施方案中，壁形成 聚合物為乙基纖維素、曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物、 丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨 (1:2:0.1)共聚物或其混合物。
在步驟(b)中，用第 一階段使用的相同或不同有機溶劑(或溶劑混 合物)飽和連續(xù)水相。向水相加入適當乳化劑。這種乳化劑可選自聚乙 烯醇(PVA)、十二烷基硫酸鈉、磷酸月桂酯、乙氧基化山梨酸酯如吐 溫-80、聚甘油和聚(乙二醇)及它們的酯和醚或其混合物。所述添加的 乳化劑應經(jīng)選擇并適應于系統(tǒng)，使得在下一階段加入有機溶劑后乳化 劑不與水分離。最好是根據(jù)活性物質(zhì)和溶劑的性質(zhì)特定地調(diào)整水相的 pH值。
在步驟(c)中，將第一步中所得含活性物質(zhì)和壁形成材料的有機溶 液/分散體傾入用第 一步中所用有機溶劑飽和的連續(xù)水相中，形成乳 液。在攪拌下，傾入并再持續(xù)攪拌一段時間。混合速度、混合器類型 及持續(xù)時間等影響所形成小滴的尺寸。所形成小滴的尺寸是微膠嚢最 終尺寸的基礎。它可為1-300微米，可根據(jù)微膠嚢的特定用途控制和 制作，例如，局部應用優(yōu)選約20-4(M敖米，牙科應用優(yōu)選10-20樣i米。 影響所形成小滴的其他因素為水與有機相的比率、溫度、乳化劑的量 和種類。在步驟(d)中，向先前步驟形成的乳液中加入水，以萃取有機溶液。
水加入的量優(yōu)選高于混合物中有機溶劑總量的10-30倍。去除有機溶 劑的最優(yōu)選比例為20:1(V/V,水:溶劑)。加入水后，將混合物保溫， 并攪拌幾分鐘直至主要量的有機溶解被萃取至水中并達到平衡。一 般，達到平衡需3-10分鐘，最長達15分鐘。當逐漸除去有機溶劑， 在乳液小滴周圍形成固體聚合物殼，從而將不溶于所得溶劑系統(tǒng)(水與 痕量有機溶劑)的所有成分(活性物質(zhì)、抗氧化劑、增塑劑)包封在成形 的固體核心微膠嚢中。然后將已成形的微膠通過沉淀、過濾或離心分 離，隨后用水洗并干燥(步-驟e)。
局部用產(chǎn)品/牙科產(chǎn)品原料中的乙酸乙酯殘留及類似溶劑殘留應 符合相關法規(guī)(FDA、 Colipa、 CTFA等)。必須從所得微膠嚢除去痕量 有機溶劑直至限度水平。為了去除痕量溶劑，本發(fā)明介紹一種有效的 萃取技術。如可選擇的步驟(e)所描述，將過濾后所得微膠嚢浸入5% 的乙醇水溶液2-12小時，從而使痕量有機溶劑從微膠嚢中萃取出來。
在步驟(f)中，用如二氧化硅、氮化硼、硅酸鎂等材料處理干燥的 內(nèi)核微膠嚢，這類材料改性核心微膠嚢的表面，改變其形態(tài)，增加其 比表面積(至少1.5倍)，從而得到粉狀改性內(nèi)核微膠嚢。內(nèi)核微膠嚢的 改性表面增加其粘附性質(zhì)，適合于在本步驟形成下一層。
在步驟(g)中，將步驟(a)中所用相同壁形成聚合物或不同壁形成聚 合物與增塑劑(步驟(a)中所定義的相同或不同增塑劑)溶解或分散在與 水部分混溶的有機溶劑如乙酸乙酯或其與乙醇的混合物中，制備用作 下一個聚合物層(本文定義為"聚合物-增塑劑殼")的壁形成聚合物-增 塑劑材料。在此階段，可向聚合物-增塑劑溶液加入抗氧化劑。
或者，在步驟(g)中，將步驟(a)中所用相同壁形成聚合物或不同壁 形成聚合物與至少一種適合于本發(fā)明方法的無機物溶解或分散在如 上定義的有機溶劑中，制備用作下一個聚合物層(本文定義為"聚合物-無機物殼")的壁形成聚合物-無機物材料。所述無機物如a改性氮化硼、 硅酸鎂、硅鋁酸鉀、鈉或鎂、云母(和)肉豆蔻酸鎂，或者優(yōu)選任何無機物形式銳鈥礦、金紅石、板鈦礦或其混合物的二氧化鈦，或者二氧 化鈦(和)肉豆蔻酸鎂。加入無機物之前，可向聚合物溶液加入增塑劑
和/或乳4匕劑如吐溫-80。
步驟(h)為步驟(b)的重復，其中連續(xù)水相用步驟(g)中所用相同有 機溶劑(或溶劑混合物)飽和，且向水相加入適當乳化劑如PVA。
步驟(i)為步驟(c)的重復，其中在乳化劑(和抗氧化劑，如果活性成 分對氧化靈敏)存在下，在攪拌下將步驟(g)所得聚合物-增塑劑溶液或 聚合物-無機物分散體傾入步驟(h)的連續(xù)水相中，分別形成聚合物-增 塑劑乳液或聚合物-無機物懸乳液。
在步驟(j)中，將步驟(f)的粉狀核心微膠嚢浸入步驟(i)的聚合物-增塑劑乳液或聚合物-無機物懸乳液中，從而分別形成多組分乳液或新 懸乳液，由此開始在核心微膠嚢周圍形成"胚，，殼。
在步驟(k)中，在攪拌下，向多組分乳液或先前步驟所得新懸乳液 中加入過量水，或者將多組分乳液或新懸乳液傾入水中，從所述多組 分乳液或新懸乳液萃取有機溶劑，水中任選含乳化劑，優(yōu)選PVA。水 的量優(yōu)選為有機溶劑總量的10-30倍。該步驟在攪拌和保溫下完成以 萃取溶劑并通過"胚"殼轉(zhuǎn)變成核心微膠嚢周圍的固體聚合物壁形成微 膠嚢，從而得到雙層微膠嚢。保溫期由所得微膠嚢的所需尺寸決定。
然后將雙層微膠嚢浸入乙醇水溶液中(像上述步驟(e))以去除殘留 量有機溶劑，通過沉淀、過濾或離心從水中分離并干燥。干燥之前， 如果需要，可用水和/或水-乙醇溶液再洗滌微膠嚢以去除痕量溶劑。 為此，將過濾后的最終微膠嚢浸入5%乙醇水溶液中2-12小時。
這樣便獲得雙層微膠嚢。如果需要附加層，這些微膠嚢經(jīng)特殊的 表面處理以增加聚合物粘附，然后如步驟(f)至(l)所述，再包覆一層或 多層外殼。與核心單層微膠嚢相比，外殼一般具有孔較少且較平滑的 球面，因此它為被包封活性物質(zhì)提供更好的保護。當微膠嚢在皮膚、 頭皮、牙齒或齒齦上擠壓和摩擦時，該系統(tǒng)能夠控釋被包封藥物。根據(jù)本發(fā)明，被包封的活性成分可為具有生物活性的試劑、氣味 劑或著色劑。
具有生物活性的試劑可選自維生素、天然提取物、從天然提取物 分離的單體化合物、精油和局部用藥物。
根據(jù)本發(fā)明可被包封的維生素包括維生素A、 B、 C、 D、 E、 F、 K、 P或它們的混合物。
在一個實施方案中，維生素為維生素A,為其游離形式如視黃醇 或其酯的形式如棕櫚S吏視黃醇酯。最合用的維生素形式為視黃醇，為 體內(nèi)活性形式。視黃醇為抗氧化維生素，用作營養(yǎng)素，也用作局部/ 牙科產(chǎn)品的活性成分。1 IU(國際單位)維生素A"相當于USP單位)的 活度為0.3嗎的全-反式視黃醇。視黃醇可用于局部治療尋常鱗癬 (Ichthyosis vulgaris, 一種遺傳皮膚病癥，其特征為皮膚角質(zhì)化)和尋常 痤瘡，還用于抗衰老制劑和活力恢復制劑。然而，；f見黃醇(一種不飽和 醇)為不穩(wěn)定小分子，由于極易與其他分子發(fā)生化學反應故易發(fā)生化學 降解/氧化，因此在用作組合物中的活性成分之前應保持穩(wěn)定。為了有 效利用視黃醇的有益作用并符合局部/牙科組合物所需的保存期限，應 防止有效組分氧化。通過本發(fā)明的單層或雙層包封方法使用合適的殼 包封視黃醇，為穩(wěn)定和保護視黃醇提供一種有效的解決方案。本發(fā)明 視黃醇微膠嚢非常適合于所有類型的局部/牙科制劑，并可用作多種用 途，包括但不限于牙科產(chǎn)品、抗衰老產(chǎn)品(乳劑、洗液、精華素(serums) 和面膜)、皮膚再生制劑、滋養(yǎng)霜和保濕霜以及抗痤瘡產(chǎn)品。
在另一個實施方案中，維生素為維生素C(抗壞血酸)，近年來用 作化妝品的活性成分。由于它的抗氧化性質(zhì)，可認定為皮膚抗自由基 侵蝕和UV光損害的抗氧化劑和光保護劑。然而，維生素C容易氧化， 儲藏時一旦暴露于光、氧、濕氣和/或高溫就會迅速降解。在水溶液中 不穩(wěn)定，甚至在中性pH值和室溫下也不穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明維生素C 的孩i膠嚢化允許其用作化妝品制劑中的活性成分，如用作保濕霜、抗 衰老霜、防皺霜、防曬霜和刺激膠原生成。在另一個實施方案中，維生素為維生素E,優(yōu)選為a-生育酚。生 育酚(維生素E)因其抗氧化性質(zhì)而眾所周知，使維生素E成為最廣泛 使用的維生素之一。然而，酯形式的維生素E(如生育酚乙酸酯)作為 抗氧化劑僅對制劑有效，而對皮膚無效。為了成為皮膚的有效抗氧化 劑，必須使用a-生育酚，但其本身不穩(wěn)定。本發(fā)明微膠嚢優(yōu)選含有 25士l。/。的穩(wěn)定a-生育酚，可用作多種形式的化妝品制劑如防曬產(chǎn)品、 洗發(fā)液、調(diào)理劑、發(fā)膠、濕粉底(liquid make-up)和卸妝油膏(make-up tissue remover)，在應用時直接釋放約95-97%維生素至皮膚/頭皮上。
在還一個實施方案中，維生素為維生素F,為皮膚健康與功能必 需的不飽和脂肪酸的混合物，也稱為必需脂肪酸(EFA;亞油酸和a-亞麻酸)。當加入化妝品制劑時維生素F迅速氧化。本發(fā)明微膠嚢化提 供穩(wěn)定、有活性和無嗅的維生素F系統(tǒng)，適合于加入保濕霜、抗衰老 藥物和抗干燥精華素(anti-dryness serums)中。本發(fā)明微膠嚢優(yōu)選含有 14土0.2。/。的穩(wěn)定亞麻酸和亞油酸的游離脂肪酸(x-生育酚。
在另一個實施方案中，維生素為，丁(槲皮素-3-蕓香糖苷或維生 素Pl),是活性最強的天然類黃酮(flavanoids)之一，為高效抗氧化劑 和自由基清除劑，由于其具有控制膠原合成交聯(lián)的能力而用于脂肪治 療(treatment ofcellulite)。由于，丁對健康皮膚外觀的有益影響，且眾 所周知的其有效抗氧化和抗炎能力，以及能加強和調(diào)節(jié)血管壁包括毛 細管的滲透性，而^C廣泛應用于皮膚病學產(chǎn)品和化妝產(chǎn)品。然而，以 未包封形式加入化妝品制劑時，蘆丁易與其他成分反應并迅速氧化， 導致改變制劑的原有顏色和失去其原有生物活性。為了保持在化妝品 制劑中的強生物活性并防止其氧化，應保持蘆丁穩(wěn)定。為了保持聲丁 穩(wěn)定，特意開發(fā)局部應用的本發(fā)明，丁微膠嚢，該微膠嚢優(yōu)選含有從 植物提取的高濃度(約7%)純聲丁水合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，具有生物活性的活性成分為天然 提取物。在化妝品中，可認為天然提取物為植物來源的成分。為了具 有純天然性，必須從植物的相關部分提取且沒有發(fā)生任何顯著的化學
26變化。此定義包括植物油。例如在化妝品工業(yè)中，供局部使用的任何 藥草提取物或植物油可根據(jù)本發(fā)明使用，但按本發(fā)明用于包封的優(yōu)選 藥草提取物和植物油包括甘草提取物、葡萄籽提取物、琉璃苣油、月 見草油和沙棘油。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，天然提取物為葡萄籽提取物
(GSE)。 GSE包含大量原花顏料(proanthocyanidins)(也稱為Oligomeric Proanthocyanidin Complexes或OPC)。 OPC為一類屬于類黃酮族的營 養(yǎng)素，是強抗氧化劑和自由基清除劑，能降低UV輻射的傷害。在局 部應用中，OPC的一個重大優(yōu)勢在于在sub-epitopical水平大幅度增加 血液循環(huán)并促進微量營養(yǎng)素的細胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)運。然而，由于溫度和光的 影響或與局部制劑的其他成分交叉反應，原花顏料(OPC)不穩(wěn)定并迅 速氧化。最終產(chǎn)品變成褐色是OPC氧化的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明GSE的 包封防止氧化降解和變成褐色，因為聚合物微膠嚢壁防止葡萄籽提取 物與制劑其他成分相互作用，也保證應用時將膠嚢中最大量的OPC 釋放至皮膚上并發(fā)揮最大的生物作用。本發(fā)明微膠嚢包含富含原花顏 料(最少95。/。OPC)的天然GSE,優(yōu)選約6。/。GSE，具有平均尺寸約40 微米的均勻球形，且提高OPC的穩(wěn)定性和保存期限，保持其原有活性， 并防止在化妝品制劑中氧化和顏色改變。因此，可預期它們可作為活 性成分加入抗衰老霜、減少皮膚紅斑的日曬后用乳膏(after-sun creams)、潤濕和復原(revitalizing)產(chǎn)品和皮膚防UV誘發(fā)脂質(zhì)氧化的防 曬面霜。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，天然提取物為富含光甘草定 (Gkbridin)的甘草提取物，光甘草定為一種黃酮，已知因其抗炎和抗 氧化性能而對皮膚具有有益作用。另外，可能由于抑制酪氨酸酶和黑 顏料的合成，Glabridin具有美白/增亮和祛斑的性能。然而，該提取物 易氧化導致失去Glabridin原有的增白活性。而且，Glabridin像黃酮一 樣對pH改變敏感，這個因素也是Glabridin在局部用制劑中極其不穩(wěn) 定的原因，從而導致失去其原有活性并使制劑變成茶褐色。本發(fā)明微膠嚢含有富含Glabridin的甘油提取物。該產(chǎn)品的標準為含量4%的 Glabridin,由微膠嚢保護。這些微膠嚢提供穩(wěn)定的增亮/美白藥物，防 止Glabridin氧化，從而保證Glabridin的原有活性并提供最終產(chǎn)品更 長的保存期限；防止制劑變成褐色；在寬pH范圍中高度穩(wěn)定；在所 有類型的化妝品制劑中可自由分散；當施用至皮膚上時提供提取物的 獨特控釋性能。因此，預期本發(fā)明甘草提取物微膠嚢可作為美白霜和 ;先液、才元衰老霜(age-defying creams)禾口4青華素(serums)、 3去孩王治療制劑 和美白潤手霜(lightening hand creams)中的活性成分。
在另一個實施方案中，天然提取物為琉璃苣油，富含甘油三酯形 式的必需脂肪酸如亞油酸、，亞麻酸(GLA)、油酸和其他必需脂肪酸， 以及濃度最高的天然形式之一的GLA。琉璃苣油不穩(wěn)定，其活性組分 發(fā)生降解。本發(fā)明微膠嚢含有25%無嗅被包封琉璃苣油，具有增加的 穩(wěn)定性和保存期限，保持GLA為未降解活性形式，防止產(chǎn)品儲藏期 間發(fā)出明顯惡臭，防止皮膚刺激，并使高百分比的琉璃苣油直接控釋 至皮膚。預期這些微膠嚢可作為活性成分加入保濕霜(特用于干燥皮 膚)、抗衰老霜、修復制劑(repair formulations)、護手霜、以及潤唇和 護唇產(chǎn)品。
在另一個實施方案中，天然提取物為月見草油(EPO)，富含甘油 三酯形式的必需脂肪酸如亞油酸、亞麻酸(GLA)、油酸和其他必需 脂肪酸。EPO不穩(wěn)定，其活性組分發(fā)生降解。本發(fā)明微膠嚢含有25% 無嗅被包封EPO，具有增加的穩(wěn)定性和保存期限，保持GLA為未降 解活性形式，防止產(chǎn)品儲藏期間發(fā)出明顯惡臭，防止皮膚刺激，并使 高百分比的EPO直接控釋至皮膚。預期這些微膠嚢可作為活性成分加 入保濕霜(特用于皮膚干燥)、抗皺制劑、修復制劑、護手霜、美白產(chǎn) 品、潤唇和護唇產(chǎn)品。
在另 一個實施方案中，天然提取物為沙棘(/^ po; /2ae Wz^wmo/tfes) 油。該油包含功能成分的獨特混合物，包括高濃度的類胡蘿卜素、棕 櫚稀酸、谷甾醇及維生素A和E的衍生物，且不穩(wěn)定。本發(fā)明微膠嚢含有約25%的被包封天然沙棘油，具有增加的穩(wěn)定性，預期該膠嚢可 作為活性成分加入抗衰老產(chǎn)品、皮膚治療制劑如去皮、修面、灼傷等 之后的產(chǎn)品、防曬霜、眼部制劑及日曬后用品。
在本發(fā)明還一個實施方案中，被包封的活性物質(zhì)為從天然來源分 離的單體化合物，例如但不限于香豆素、查爾酮或選自黃烷、黃烷醇、 黃酮醇、黃酮、黃烷酮、異黃酮、花顏料和原花顏料的類黃酮。
應理解本發(fā)明中使用的活性成分可屬于本文所定義的多種類型。 因此，如上定義為維生素P的蘆丁為類黃酮，甘草提取物的光甘草定 和葡萄籽提取物的原花顏料也為類黃酮。
在本發(fā)明還一個實施方案中，被包封的活性物質(zhì)為精油。精油為 一類通過蒸汽、蒸餾或溶劑萃取從植物、果實或花提取的揮發(fā)油。按 本發(fā)明可被包封的精油實例包括羅勒精油、尤加利精油、天竺葵精油、 葡萄柚精油、檸檬精油、薄荷精油、茶樹油或它們的混合物。
在一個優(yōu)選實施方案中，精油為茶樹油，為一種從互葉白千層
(Me/a/ewcfl a/^w/o/!'a)樹葉提取的帶新鮮樟腦氣味的精油。該油具有 抗炎、抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生蟲的性能。茶樹油有利于軟化、 再生和凈化皮膚和頭皮，^^復損傷，消毒傷口，并治療昆蟲叮咬。該 油可有效抗真菌感染如念珠菌病、陰道感染、真菌感染趾甲并對痔瘡 有效。作為沐浴添加劑，它可控制浴場和泳池中的細菌。也已知可減 少肥厚性瘢痕和頭發(fā)頭皮屑。茶樹油組分包括主要有抗菌活性的1-碎 品醇、1,8-桉樹腦、Y-萜品烯、p-傘花烴和其他薛烯。當以無保護形式 加入化妝品制劑中時，茶樹油不穩(wěn)定，易氧化并失去其原有活性，可 能引起皮膚刺激，而且由于其揮發(fā)性具有非常強的原始氣味。本發(fā)明 微膠嚢含有約5%無嗅被包封茶樹油，具有增加的穩(wěn)定性和保存期限， 防止不穩(wěn)定化合物氧化并防止在制劑中發(fā)出茶樹油的強烈惡臭氣味， 提供高百分比的茶樹油直接控釋至皮膚/頭皮。預期這些微膠嚢可作為 活性成分加入敏感柔弱皮膚用的面部護理制劑、個人衛(wèi)生產(chǎn)品和受損 纖弱頭發(fā)用的洗發(fā)水以及去頭皮屑洗發(fā)水。在本發(fā)明另外的實施方案中，被包封的活性成分為局部用藥物， 如抗生素，例如但不限于選自紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素的大環(huán)內(nèi) 酯抗生素。克拉霉素為半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素，用于治療由細菌引起 的某些感染如肺炎、支氣管炎以及耳、肺、竇、皮膚和咽喉的感染。 也用于防止人類免疫缺陷病毒(HIV)患者感染播散性鳥型分支桿菌綜
合癥(MAC)。雖然克拉霉素為經(jīng)口使用，但擴大其用途于局部應用， 開拓了將該高效抗菌藥物與更小耐藥性藥(如維A酸類)一起給藥的可 能。同許多其他抗生素一樣，由于在含水制劑中水解，克拉霉素非常 容易降解。本發(fā)明克拉霉素微膠嚢特別開發(fā)用于局部使用，防止抗生 素當用于含水制劑時降解。
在本發(fā)明另 一個實施方案中，被包封的活性成分為氣味(通常為愉 快氣味)劑，選自芳香劑、香料、精油和從精油提取的化合物、以及揮 發(fā)性天然和合成化合物?？墒褂眠@些物質(zhì)給予化妝品制劑愉快氣味和 /或掩蓋制劑其他組分的不合意氣味。
有氣味性質(zhì)的物質(zhì)廣泛用于局部產(chǎn)品。 一般來說，這些物質(zhì)如芳 香劑、香料和其他揮發(fā)性材料在特定條件下不穩(wěn)定，如制劑的pH或 它們與制劑其他成分的交叉作用?；谶@些原因，有必要包封這類成 分。已特意開發(fā)含芳香劑的本發(fā)明微膠嚢以便解決上述問題。
在一個優(yōu)選實施方案中，揮發(fā)性化合物為薄荷醇， 一種來自歐薄 荷油或其他薄荷油或通過百里酚氫化而合成制備的單環(huán)萜烯醇。薄荷 醇為具有特征性清爽薄荷氣味的白色結(jié)晶，提供給化妝品制劑新鮮感 覺、清涼作用、鎮(zhèn)定特性(calming qualities)和短暫舒緩。然而，作為 揮發(fā)性成分，薄荷醇易蒸發(fā)改變制劑的原有含量/氣味。此外，難以將 薄荷醇均勻分散在化妝品制劑中，通常需要用乙醇預分散。薄荷醇從 制劑析出、其原有強特征性氣味以及可能與其他成分交聯(lián)是其難以在 局部用/牙科產(chǎn)品中使用的原因。本發(fā)明無嗅薄荷醇微膠嚢包含約10% 薄荷醇。它們防止在加入化妝品制劑之后薄荷醇氧化，且維持其原有 活性。它們掩蓋薄荷醇的特征性氣味，同時維持原有氣味，防止與制劑中其他成分反應，在皮膚上應用時提供一種長久感覺/清涼作用。微 膠嚢無需使用乙醇即可均勻分散在化妝品制劑中，因此，預期作為活 性成分可加入口腔衛(wèi)生護理產(chǎn)品如牙膏、漱口水、防曬產(chǎn)品、曬后清涼液、鎮(zhèn)定霜(calming creams)及清爽剃須前產(chǎn)品和須后產(chǎn)品(refreshing pre- and after-shave products)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，被包封活性成分為著色劑，選自 有機和無機顏料、色料和天然來源的著色劑。本發(fā)明可使用的著色劑包括胭脂紅顏料(pigments Carmine)、氧化 鐵、二氧化鈦、氧化鉻/氫氧化鉻、色料D&C紅色21號鋁色淀、D&C 紅色7號4丐色淀、D&C綠色6號脂溶性色素(Green 6 Liposoluble)和藍 色1號鋁色淀(靛藍鋁色淀)。在一個優(yōu)選實施方案中，顏料為其任一 種無機物形式如銳鈦礦、板鈦礦或金紅石或其混合物的二氧化鈦(用于 使其他顏料發(fā)亮，并使制劑不透明)。在另一個優(yōu)選實施方案中，著色 劑為氧化鐵，為最廣泛使用的無機顏料，為三基色-紅色、黑色和黃色 氧化鐵或其混合物的任一種。由這3種氧化物和加入的二氧化鈦，可 獲得任何褐色(膚色)底紋。在本發(fā)明方法中，多層微膠嚢的聚合物殼可為聚合物-增塑劑或聚 合物-無機物殼。在一個實施方案中，聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物-增塑劑殼，內(nèi) 核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物可以相同或不同。在另一個實施方案中，聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物-無機物殼， 內(nèi)核微膠嚢和外殼的聚合物可以相同或不同。在還一個實施方案中，聚合物內(nèi)殼為聚合物-增塑劑殼而聚合物外 殼為聚合物-無機物殼，或者聚合物內(nèi)殼為聚合物-無機物殼而聚合物 外殼為聚合物-增塑劑殼，兩殼的聚合物可以相同或不同。在優(yōu)選實施方案中，壁形成聚合物為乙基纖維素、曱基丙烯酸曱 酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯 酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物或其混合物。在優(yōu)選實施方案中，使用本發(fā)明方法制備雙層和三層微膠嚢。 本發(fā)明還提供局部用多層微膠嚢，由位于壁形成聚合物內(nèi)且包含 活性成分的內(nèi)核微膠嚢與相同或不同壁形成聚合物包覆所述內(nèi)核微 膠嚢所形成的一層或多層外殼組成，其中所述多層微膠嚢根據(jù)本發(fā)明 方法制得。本發(fā)明多層微膠嚢包括雙層和三層微膠嚢，內(nèi)核微膠嚢的外徑范圍l-100pm，多層微膠嚢的外徑范圍為10-200nm，優(yōu)選30-50|im。本發(fā)明還提供局部用雙層微膠嚢，由位于壁形成聚合物內(nèi)且包含 活性成分的內(nèi)核微膠嚢與相同或不同壁形成聚合物包覆所述內(nèi)核微 膠嚢所形成的一層或多層外殼組成，其中所述雙層微膠嚢根據(jù)本發(fā)明 方法制得。應理解雙層微膠囊的活性成分與本發(fā)明方法所定義的一 樣。在一個優(yōu)選實施方案中，雙層微膠嚢的聚合物殼為聚合物-增塑劑 和/或聚合物-無機物殼。在一個實施方案中，雙層微膠嚢的聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物 -增塑劑殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物可以相同或不同。在另一個實施方案中，雙層孩i膠嚢的聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合 物-無機物殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物可以相同或不同。在另 一個實施方案中，雙層微膠嚢的聚合物內(nèi)殼為聚合物-增塑劑 殼而聚合物外殼為聚合物-無機物殼，或聚合物內(nèi)殼為聚合物-無機物 殼而聚合物外殼為聚合物-增塑劑殼，兩聚合物殼可以相同或不同。在優(yōu)選實施方案中，雙層微膠嚢中使用的壁形成聚合物為乙基纖 維素、甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基 丙烯酸甲S旨-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物或其混 合物；形成聚合物-增塑劑殼的增塑劑選自甘油三辛酸酯、甘油三月桂 酸酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰 基三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、石蠟油或其混合物；形成聚合物-無機物殼的無機物選自二氧化鈦、氮化硼、硅酸鎂、硅鋁酸鉀、鈉或鎂、云 母(和)肉豆蔻酸鎂、二氧化鈦(和)肉豆蔻酸鎂及其混合物。包封在雙層微膠嚢中的活性成分可由 一種或多種活性成分組成， 或者所述活性成分可與添加劑如抗氧化劑混合。在一個優(yōu)選實施方案中，雙層微膠嚢包含選自視黃醇、棕櫚酸視 黃醇酯、甘草提取物或茶樹油的活性成分，聚合物-增塑劑內(nèi)殼和外殼的壁形成聚合物為甲基丙烯酸曱酉旨-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物。在另一個優(yōu)選實施方案中，活性成分為聲丁，聚合物-增塑劑內(nèi)殼 和外殼的壁形成聚合物為曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物 與丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨 (1:2:0.1)共聚物的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，雙層微膠嚢包含選自葡萄籽提取物或 氧化鐵顏料的活性成分，聚合物-無機物內(nèi)殼和聚合物-增塑劑外殼的 壁形成聚合物為丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱 基氯化銨(1:2:0.1)共聚物。在另一個優(yōu)選實施方案中，雙層^t膠嚢包含作為活性成分的薄荷 醇，聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合物-無機物外殼的壁形成聚合物為曱基 丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物。在另 一個優(yōu)選實施方案中，雙層微膠嚢包含選自氧化鉻/氫氧化鉻 顏料或D&C紅色鈣色淀的活性成分，聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合物-無機物外殼的壁形成聚合物為丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯 酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物。在另一個優(yōu)選實施方案中，雙層微膠嚢包含選自視黃醇、胭脂紅 顏料、D&C紅21號鋁色淀或脂溶性D&C綠6號的活性成分，聚合 物-增塑劑內(nèi)殼的壁形成聚合物為曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(1:0.16) 共聚物，聚合物-無機物外殼的壁形成聚合物為丙烯酸乙酯-曱基丙烯 酸曱酯-甲基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物。在另一個優(yōu)選實施方案中，提供三層微膠嚢，其中所述活性成分 為藍色1號鋁色淀，聚合物-增塑劑內(nèi)殼的壁形成聚合物為曱基丙烯酸甲酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物與丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-甲基 丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物的混合物，兩聚合物-無機 物外殼的壁形成聚合物為丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧 乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物。本發(fā)明提供含高裝載量活性成分的均勻微膠嚢的制備方法。微膠 嚢為球形，在許多其他應用中，微膠嚢適用于化妝、皮膚病、嬰兒護 理和口腔衛(wèi)生應用。由于摩擦或擠壓時膠囊壁變軟的獨特能力，孩i月交 嚢可有效用于局部應用，如當局部使用至皮膚或頭皮時，釋放95-97% 活性成分至目標區(qū)域?；钚猿煞衷谡麄€制備方法期間、加入組合物的 過程中和儲藏期間保持穩(wěn)定。本發(fā)明多層微膠嚢不能滲透至外部材 料，當擠壓和摩擦時微膠嚢會破裂，其由不與被包封活性物質(zhì)反應或 改性被包封活性物質(zhì)的材料組成。本發(fā)明還涉及含本發(fā)明方法制備的單層微膠嚢的局部用組合物 或口腔衛(wèi)生用組合物，其中所述活性成分為選自紅霉素、克拉霉素和 阿奇霉素的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。本發(fā)明也涉及含用本發(fā)明方法得到的多層尤其是雙層微膠嚢的 局部用組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供含所述雙層微膠嚢的組合物，用 于皮膚護理、皮膚營養(yǎng)、頭發(fā)護理、防曬護理、嬰兒護理、口腔衛(wèi)生 及口腔護理。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含雙層微膠嚢的組合物，用于 口腔衛(wèi)生和口腔護理。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含雙層微膠嚢的局部用組合 物，其中所述活性成分為藥物。現(xiàn)在通過如下 一夂限制實施例說明本發(fā)明。實施例實施例l.將棕櫚酸視黃醇酯(維生素A)包封在具有聚合物-增塑劑 外殼的單層微膠嚢中按如下步驟將棕櫚酸^L黃醇酯包封入口腔衛(wèi)生用單層微:膠嚢中。 第一步，將3g棕櫚酸視黃醇酯(BASF)、 lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)、6g增塑劑(選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸 檬酸乙?；阴セ蚱浠旌衔?力口入10g乙基纖維素N7(Hercules公司) 的140ml乙酸乙酯溶液中，制備含椋櫚酸視黃醇酯的微膠嚢。用鄰ml 乙酸乙酯飽和含2g PVA的360ml水制備水溶液。在攪拌下，將第一 步所得溶液傾入所述水溶液中。在攪拌下，將所得乳液傾入含2gPVA 的4.5L水中，于20。C溫度下保溫3-10分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微 膠嚢。當緩緩去除有機溶劑時，在乳液小滴周圍形成固體聚合物殼， 包封已成形固體核心微膠嚢內(nèi)的所有成分(活性成分、抗氧化劑、增塑 劑)，這些成分不溶于所得溶劑系統(tǒng)(水與痕量有機溶劑)。沉降分離已 成形微膠嚢，用10。/。乙醇水溶液洗滌并在不高于2(TC的溫度下干燥， 得到自由流動的粉末。所得微膠嚢外徑為20-50|am。實施例2.將生育酚(維生素E)包封在具有聚合物-增塑劑外殼的 單層微膠嚢中按如下步驟將生育酚包封入口腔衛(wèi)生用單層微膠嚢中 第一步，將6g DL-a-生育酚(BASF)、 lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT 或其混合物)、4g增塑劑(選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸 乙酰基三乙酯或其混合物)加入9g乙基纖維素N7(Hercules公司)的 120ml乙酸乙酯溶液中，制備含生育酚的微膠嚢。用40ml乙酸乙酯飽 和含1.5g PVA的300ml水制備水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶 液傾入所述水溶液中。在攪拌下，將所得乳液傾入含2g PVA的4L水 中，于20。C溫度下保溫3-10分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得微膠囊，用10%乙醇水溶液洗滌并在不高于2(TC的溫度 下干燥，得到自由流動的粉末。所得微膠嚢外徑為20-50pm。實施例3.將沙棘(i7力。/^/^fle i^am朋W^)油包封在具有聚合物-增塑劑外殼的單層孩i膠嚢中按如下步驟將沙棘(/fz;p;70j^ae i /zo7 wo/cfey)油包封入口腔衛(wèi)生用 單層微膠嚢中第一步，將5g沙,束油、lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合 物)、3g增塑劑(選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；?乙酯或其混合物)加入llg乙基纖維素N (Hercules公司)的UOml乙 酸乙酯溶液中，制備含沙棘油的微膠嚢。用35ml乙酸乙酯飽和含1.5g PVA的300ml水制備水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶液傾入所述 水溶液中。在攪拌下，將所得乳液傾入含2gPVA的4L水中，于2(TC 溫度下保溫3-10分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。將所得微膠嚢沉 降分離，并用如實施例8所述方法分離。所得微膠嚢外徑為20-50pm。實施例4.將茶樹(ikfe/fl/ewcfl J/tom/o/,V7)油包封在具有聚合物-增塑劑外殼的單層微膠嚢中按如下步驟將茶樹(Me/a/ewca Jtewz/oZ/o)油包封入口腔衛(wèi)生用單 層微膠嚢中第一步，將5g茶樹油(Bronson and Jacobs)、 lg抗氧化劑(選自 BHA、 BHT或其混合物)、4g增塑劑(選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙 酯、檸檬酸乙?；阴セ蚱浠旌衔?加入10g乙基纖維素N7(Hercules 公司)的140ml乙酸乙酯溶液中，制備含茶樹油的微膠嚢。用40ml乙 酸乙酯飽和含2g PVA的360ml水制備水溶液。在攪拌下，將第一步 所得溶液傾入所述水溶液中。在攪拌下，將所得乳液傾入含2g PVA 的4.5L水中，于20。C溫度下保溫3-10分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。將所得微膠嚢沉降分離，并用如實施例8所述方法分離。所得微膠嚢外徑為20-50(im。實施例5.將芳香劑包封在具有聚合物-增塑劑外殼的單層微膠囊中按如下步驟將芳香劑包封在單層纟效膠嚢中在攪拌下，將8g芳香劑(T叩noteUN, Firmenich)、 Zg增塑劑(選 自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕櫚酸酯或其混合物)力。入10g 曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物的60ml乙酸乙酯溶液中， 制備含芳香劑的微膠嚢。用25ml乙酸乙酯飽和含0.5g PVA的200ml 蒸餾水制備水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶液傾入所述水溶液中。 在攪拌下，將所得乳液傾入含O.lg PVA的2L蒸餾水中，于20。C溫度 下保溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離成形的微 膠嚢，用10%乙醇水溶液洗滌并在不高于15。C的溫度下干燥，得到自 由流動的粉末。所得樣O交嚢外徑為10-60|mi。實施例6.將抗生素克拉霉素包封在具有聚合物-增塑劑外殼的單 層微膠嚢中按如下步驟將克拉霉素包封在單層樣y交嚢中第一步，將4g克拉霉素(浙江黃巖生物工程有限公司)加入Ug乙 基纖維素N7(Hercules公司)和4gEudragit E IOO(基于曱基丙烯酸二曱 氨基乙酯和中性曱基丙烯酸酯的陽離子共聚物；Degussa公司)的92g 乙酸乙酯溶液中，制備含克拉霉素的微膠嚢。用35ml乙酸乙酯飽和 含1.5g PVA的300ml水制備水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶液 傾入所述水溶液中。在攪拌下，將所得乳液傾入含1.5g PVA的3.2L 水中，于20。C溫度下保溫10-15分鐘以萃fC乙酸乙酯并形成樣i膠嚢。 沉降分離成形的樣i膠嚢，用10。/o乙醇水溶液洗滌并在不高于20。C的溫 度下干燥，得到自由流動的粉末。微膠嚢外徑為30-60pm。實施例7.將視黃醇(維生素A)包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)、外 殼的雙層微膠嚢中第一步，在攪拌下，將3g視黃醇50C(BASF)、 lg抗氧化劑(選自 BHA、 BHT或其混合物)和8g增塑劑(選自甘油三桂酸酯、甘油三辛 酯、甘油三棕櫚酸酯或其混合物)加入8g甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸 (1:0.16)共聚物的57g乙酸乙酯溶液中，制備被聚合物-增塑劑殼包覆 的含視黃醇的內(nèi)核微膠嚢。用30ml乙酸乙酯飽和含0.5g PVA的220ml 蒸餾水制備水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶液傾入所述水溶液中。在攪拌下，將所得乳液傾入2L蒸餾水中，于20。C溫度下保溫10-15 分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢，用10% 乙醇水溶液洗滌并在不高于2(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉 末。微膠嚢外徑為10-40(am。第二步，為了在用外殼包覆之前處理內(nèi)核表面，用2g 二氧化硅 (dioxosilicon)(Aerosil 200、 Degussa AG)將20g內(nèi)核微膠嚢制成粉狀。 在用氮吸附法[氮吸附法的詳述見Santamarina, J.C., Klein， K.A.， Wang, Y.H., Prencke, E.比表面測定與相關性 Specific surface: determination and relevance. CaM.Geofec^J.39,233-241 (2002)]改性之前 和之后測定內(nèi)核微膠嚢的比表面積(SSA)。制成粉狀前后內(nèi)核的SSA 值分別為0.93和2.78 m2/g。第三步，用聚合物-增塑劑外殼包覆含視黃醇50C的粉狀改性內(nèi) 核。為此，將3g曱基丙烯酸曱S旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在64ml 乙酸乙酯中，于40。C溫度下攪拌30分鐘，制備聚合物-增塑劑溶液。 將溶液冷卻至室溫，將2g增塑劑(選自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、 甘油三棕櫚酸酯或其混合物)和lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT或其混 合物)溶解在該溶液中。將所得聚合物-增塑劑溶劑在預先用47ml乙酸 乙酯飽和的含2g PVA的350ml蒸餾水中乳化，接著加入20g粉末改 性的內(nèi)核，將內(nèi)核分散15分鐘形成懸乳液。在攪拌下，將所得多組 分乳液傾入3L蒸餾水中，保溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成雙層微膠嚢。如第一步中所述，經(jīng)分離和離析處理得到自由流動粉末狀雙
層微膠嚢。所得膠嚢外徑為40-卯)im。
實施例8.將視黃醇(維生素A)包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)殼和 聚合物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中
第一步，在攪拌下，將3g視黃醇50C(BASF)、 lg抗氧化劑(選自 BHA、 BHT或其混合物)和7g增塑劑(選自甘油三桂酸酯、甘油三辛 酯、甘油三棕櫚酸酯或其混合物)加入7g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸 (1:0.16)共聚物的57g乙酸乙酯溶液中，制備用聚合物-增塑劑殼包覆 的含視黃醇的內(nèi)核微膠嚢。用30ml乙酸乙酯飽和含0.5g PVA的220ml 蒸餾水制備水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶液傾入所述水溶液中。 在攪拌下，將所得乳液傾入2L蒸餾水中，于20。C溫度下保溫10-15 分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢，用10% 乙醇水溶液洗滌并在不高于2(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉 末。孩i月交嚢外徑為10-40(im。
第二步，為了在用外殼包覆之前處理內(nèi)核表面，用2g 二氧化硅 將20g內(nèi)核微膠嚢(Aerosil 200、 Degussa AG)制成粉狀。
第三步，用聚合物-增塑劑外殼包覆含視黃醇50C的粉狀改性內(nèi) 核微膠囊。為此，在40。C、攪拌下，將lgEudragitRS PO (丙烯酸乙 酯-甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨共聚物，1:2:0.1; Degussa)、 3g甘油三酯(選自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕櫚 酸酯或其混合物)、lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)溶解在 52ml乙酸乙酯中，制備聚合物-無機物分散體，接著加入4g二氧化鈦 (選自銳鈦礦、金紅石、板鈥礦或其混合物)并經(jīng)超聲分散3分鐘。然 后，將20g粉狀改性的內(nèi)核加入混懸液并攪拌。將所得聚合物-無機物 分散體在預先用22ml乙酸乙酯飽和且含0.5gPVA的180ml蒸餾水中 乳化。在攪拌下，將多組分懸乳液傾入1L蒸餾水中，保溫10分鐘以 萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步中所述，分離出自由流動粉末狀的復合雙層微膠嚢。所得復合微膠嚢外徑為40-80pm，為單獨內(nèi)核 直徑的兩倍。
在不同溫度條件的穩(wěn)定性試驗期間，分析測定了單層和雙層微膠 嚢在結(jié)合了視黃醇單層和雙層微膠嚢的不同模型皮膚制劑中對視黃 醇的防氧化效力，且與未包封的視黃醇相比較經(jīng)HPLC分析進行了監(jiān) 測。于"。C溫度下(圖1A)和斗(TC溫度下(圖1B)進行了氧化動力學測 定。結(jié)果顯示對于模型凝膠制劑中的被包封視黃醇，由復合雙層微 膠嚢保護的視黃醇在90和500天(對應于溫度條件)之后出現(xiàn)50%的氧 化，而單層微膠嚢保護的視黃醇在38和220天(對應于溫度條件)之后 達到相同水平。視黃醇在制劑中的濃度為4000IU/g。
實施例9.將棕櫚酸—見黃醇酯(維生素A)包封在具有聚合物-增塑 劑內(nèi)、外殼的雙層微膠嚢中
第一步，將3g棕櫚酸視黃醇酯(BASF)、 lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)、6g增塑劑(選自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯或 其混合物)加入10g曱基丙烯酸曱酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物的60g 乙酸乙酯溶液中，制備由聚合物-增塑劑殼包覆、包含棕櫚酸視黃醇酯 的內(nèi)核微膠嚢。用90ml乙酸乙酯飽和含lg PVA的200ml蒸餾水制備 水溶液。在攪拌下，將第一步所得溶液傾入所述水溶液中。將所得乳 液傾入含3gPVA的3L蒸餾水中，保溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并 形成內(nèi)核。沉降分離所得核心孩l膠嚢，用10%乙醇水溶液洗滌并在不 高于20。C的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。所得內(nèi)核孩i膠嚢外徑 為10-40jim。
第二步，為了準備核表面用于外殼包覆，用2g 二氧化硅(Aerosil 200、 Degussa AG)將20g內(nèi)核孩i膠嚢制成粉狀。
第三步，用第二個聚合物-增塑劑殼包覆含棕櫚酸視黃醇酯的粉狀 改性內(nèi)核。為此，將12g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(1:0.16)共聚物 溶解在60ml乙酸乙酯中，攪拌30分鐘，接著溶解7g增塑劑(選自甘油三月桂酸酯、甘油三棕櫚酸酯或其混合物)和lg氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)的混合物，制備聚合物-增塑劑溶液。將所得聚合物-增塑劑溶液在預先用30ml乙酸乙酯飽和且含1.5g PVA的300ml蒸餾 水中乳化，將20g粉狀內(nèi)核分散15分鐘，形成懸乳液。在攪拌下， 將所得多組分乳液傾入2L蒸餾水中，將該系統(tǒng)保溫IO分鐘以萃取乙 酸乙酯并形成雙層微膠嚢。如第一步中所述，完成分離程序得到自由 流動粉末狀雙層微膠嚢。最終雙層微膠嚢外徑為50-100|_im。
實施例10.將天然葡萄籽提取物包封在具有聚合物-無機物內(nèi)殼 和聚合物-增塑劑外殼的復合雙層微膠嚢中
第一步，按如下方法制備用聚合物-無機物殼包覆、含葡萄籽提取 物(GSE)的內(nèi)核微膠嚢將10g二氧化鈦(選自銳4太礦、板鈥礦、金紅 石或其混合物)在33ml乙酸乙酯中分散30分鐘，接著在攪拌下，加入 2g EudragitRS PO(Degussa)、 2g GSE(AHD International, LLC)、 lg抗 氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)、4g水和5g增塑劑(選自檸檬 酸乙?；阴?、豆蔻酸異丙酯或其混合物)，分別制備有機分散體。 然后，攪拌混懸液的所有成分10分鐘，接著在攪拌下，傾入預先用 26ml乙酸乙酯飽和且含lg PVA的200ml水中。在攪拌下，將所得分 散體傾入2L水中，于20。C溫度下保溫3-5分鐘以萃取乙酸乙酯并形 成農(nóng)么膠嚢。沉降分離成形微膠嚢。所得微膠嚢外徑為20-60nm。
第二步，為了準備核表面用于外殼包覆，用0.16g二氧化硅(Aerosil 200、 Degussa AG)將20g核心微膠嚢制成粉狀。
第三步，按如下程序用聚合物-增塑劑殼包覆含GSE的粉狀改性 內(nèi)核將1 g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，攪拌5分鐘， 然后加入lg增塑劑(選自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三棕 櫚酸酯或其混合物)、lg抗氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)。將 聚合物-增塑劑溶液在預先用20ml乙酸乙酯飽和且含lgPVA的170ml 水中乳化。然后向乳液加入20g粉狀改性內(nèi)核，分散形成懸乳液。將所得多組分乳液傾入2L水中，于20。C溫度下保溫15分鐘以萃取乙酸 乙酯并形成微膠嚢。如第一步中所述，完成分離程序得到自由流動粉 末狀復合雙層微膠嚢。復合微膠嚢外徑為60-90pm。
實施例11.將甘草提取物(G"fyovr/i/^i(7/fl6m)包封在具有聚合物誦 增塑劑內(nèi)、外殼的雙層孩t膠嚢中
按擬定流程包封的甘草提取物為天然提取物，以活性成分光甘草 定(黃酮)的內(nèi)含物為標準，通過有機溶劑萃取從甘草(G^cj^r/^a G勵ra)才艮獲得。
第一步，將7g曱基丙烯酸曱酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在 50ml乙酸乙酯中，于40。C溫度下攪拌10分鐘，制備用聚合物-增塑劑 殼包覆、含甘草提取物的核。將溶液冷卻至室溫，接著加入lg抗氧 化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)、3g甘草提取物(Maruzen制藥有 限公司)和9g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸乙?；阴セ蚱浠?合物)，攪拌5分鐘，其中抗氧化劑預先溶解在10ml乙酸乙酯中，攪 拌5分鐘。將所得有機溶劑攪拌30分鐘，并在攪拌下傾入預先用40ml 乙酸乙酯飽和且含lgPVA的340ml水中。將所得乳液傾入含lgPVA 的2L水中，保溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離 所得核心微膠嚢，用水洗滌并于20。C溫度下干燥，得到自由流動的粉 末。這些核心微膠嚢外徑為20-60pm。
第二步，為了在用外殼包覆之前處理內(nèi)核表面，用0.16g Aerosil 200將20g所得內(nèi)核制成粉狀。
第三步，按如下程序用第二層聚合物-增塑劑殼包覆被聚合物-增塑劑殼包覆、含被包封甘草提取物的粉狀改性內(nèi)核
將5g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在57ml乙 酸乙酯中，于40。C溫度下攪拌IO分鐘，然后冷卻溶液，接著加入4g 增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)和lg抗 氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)，制備聚合物-增塑劑溶液。然后攪拌溶液10分鐘。將聚合物-增塑劑溶液在用20ml乙酸乙酯飽和且 含lg PVA的170ml水中乳化。然后將20g粉狀改性內(nèi)核加入所得乳 液中并分散10分鐘。在攪拌下，將所得多組分乳液傾入2L水中，保 溫15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成雙層微膠嚢。如第一步所述，分離 得到自由流動粉末狀的雙層微膠嚢。雙層微膠嚢外徑為60-90jam。
實施例12.將茶樹油(Melaleuca Alternifolia)包封在具有聚合物-
增塑劑內(nèi)、外殼的雙層孩i膠嚢中
第 一步，將8g天然茶樹油CBrarao" Jacofe)和6g增塑劑(選自 肉豆蔻酸異丙酯、檸檬酸三乙酯、甘油三辛酸酯或其混合物)溶解在 6g曱基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物的74ml乙酸乙酯溶液 中，制備由聚合物-增塑劑殼包覆的含被包封茶樹油的內(nèi)核。在攪拌下， 將該溶液傾入預先用44ml乙酸乙酯飽和且含2g PVA的400ml水中。 將所得乳液傾入含15g PVA的3L水中，保溫10-15分鐘以萃取乙酸 乙酯并形成微膠嚢。沉降分離成形核心微膠嚢，用水洗滌并在不高于 2(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。微膠嚢外徑為10-50|im。
第二步，為了準備核表面以適合于外殼包覆，用0.3g Aerosil-200 將20g所得內(nèi)核微膠嚢制成粉狀。
第三步，按如下程序用第二層聚合物-增塑劑殼包覆被聚合物-增塑劑殼包覆、含茶樹油的粉狀改性內(nèi)核將lg增塑劑(選自甘油三 月桂酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三棕櫚酸酯或其混合物)和lg甲基丙 烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在55ml乙酸乙酯中，攪拌10 分鐘。將聚合物-增塑劑溶液在預先用18ml乙酸乙酯飽和且含lg PVA的160ml水中乳化。為了得到乳液，加入20g粉狀改性內(nèi)核并分 散10分鐘。在攪拌下，將所得多組分乳劑傾入含lgPVA的2L水中， 將該系統(tǒng)保溫15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成雙層微膠嚢。如第一步 所述，分離得到自由流動粉末狀的雙層微膠嚢。雙層微膠嚢外徑為 40-60fim。實施例13.將,丁包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)、外殼的雙層微膠
嚢中
蘆丁(維生素P)為具有黃酮結(jié)構(gòu)的生物活性成分，從植物提取物 源分離。
第一步，將10g曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解 在47ml乙酸乙酯中，于40。C溫度下攪拌10分鐘，然后將該溶液冷卻 至室溫，接著在攪拌下，加入2g Eudragit RS PO (Degussa)、 lg抗氧 化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)、5g增塑劑(選自甘油三月桂酸酯、 檸檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)和2g ,丁水合物(RES PHARMA)， 制備由聚合物-增塑劑殼包覆的含聲丁內(nèi)核，其中,丁水合物預先分散 在20ml乙酸乙酯中。此后攪拌所得有機溶液30分鐘，在攪拌下傾入 含2gPVA的400ml蒸餾水中，蒸餾水預先用44ml乙酸乙酯飽和。將 所得乳液傾入3L蒸餾水中，保溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成內(nèi) 核微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢，用蒸餾水洗滌并在不高于20。C 的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。微膠嚢外徑為20-6(Vm。
第二步，為了準備內(nèi)核表面包覆外殼，用0.16gAerosil-200將20g 所得內(nèi)核孩t膠嚢制成粉狀。
第三步，按如下程序用第二層聚合物-增塑劑殼包覆由聚合物-增塑劑殼包覆的含被包封蘆丁的粉狀改性內(nèi)核將lg曱基丙烯酸曱 酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在57ml乙酸乙酯中，于40。C溫度下 攪拌10分鐘，然后冷卻該溶液，接著加入lg Eudragit RS PO、 lg抗 氧化劑(選自BHA、 BHT或其混合物)和0.5g增塑劑(選自肉豆蔻酸異 丙酯、甘油三辛酸酯、檸檬酸乙醜基三乙酯或其混合物)，制備聚合物 -增塑劑溶液。然后攪拌該溶液10分鐘。將聚合物-增塑劑溶液預 先乳化在用19ml乙酸乙酯飽和的含lgPVA的170ml蒸餾水中。然后， 向所得乳液加入20g粉狀改性內(nèi)核并分散10分鐘。在攪拌下，將所 得多組分乳液傾入2L蒸餾水中，保溫15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成雙層微膠嚢。如第一步所述，分離得到自由流動粉末狀的雙層微膠嚢。雙層蘆丁微膠嚢外徑為60-100pm。實施例14.將薄荷醇包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合物-無 機物外殼的復合雙層微膠嚢中第一步，在攪拌下，向9g甲基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共 聚物的60ml乙酸乙酯溶液中加入斗g薄荷醇(AMC Chemicals (K) Ltd.) 和7g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或 其混合物)，制備用聚合物-增塑劑殼包覆的含薄荷醇內(nèi)核。在攪拌下， 將溶液傾入含0.5g PVA的167ml水中，水預先用19ml乙酸乙酯飽和。 在攪拌下，將所得乳液傾入含5g PVA的2L水中，于2(TC溫度下保 溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離成形微膠嚢， 用10%乙醇水溶液洗滌并在不高于20。C的溫度下干燥，得到自由流動 的粉末。微膠嚢外徑為10-40|_im。第二步，為了準備核表面以適合于外殼包覆，用O.lg Aerosil200 將20g所得內(nèi)核微膠嚢制成粉狀。第三步，按如下程序用聚合物-無機物殼包覆由聚合物-增塑劑殼 包覆的含薄荷醇的粉狀改性內(nèi)核將lg曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸 (1:0.16)共聚物溶解在50ml乙酸乙酯中，于40。C溫度下攪拌20分鐘， 制備聚合物-無機物分散體。然后將溶液冷卻至室溫，加入lg 二氧化 鈦(選自無機物形式的銳鈦礦、金紅石、板鈦礦或其混合物)。超聲2 分鐘分散二氧化鈦。然后向乳液加入20g粉狀改性內(nèi)核并分散10分 鐘。所得聚合物-無機物分散體浸入含0.4gPVA的170ml水中，水預 先用20ml乙酸乙酯飽和。將所得多組分懸乳液傾入含lg PVA的2L 水中，保溫系統(tǒng)10分鐘以萃取乙酸乙酯并形成復合雙層微膠嚢。如 第一步所述，分離得到自由流動粉末狀的復合微膠嚢。這些微膠嚢外 徑為60-80|im。實施例15.將氧化鐵顏料包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合 物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中第 一 步，將2g Eudragit RS PO (Degussa)溶解在15ml乙酸乙酯中， 攪拌10分鐘，制備用聚合物-增塑劑殼包覆的含氧化鐵顏料內(nèi)核。然 后加入2g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；?三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌5分鐘，接著加入4g氧 化鐵顏料(選自黃氧化鐵/氫氧化鐵、黑氧化鐵、紅氧化鐵或其混合物)， 攪拌15分鐘。所得混懸液在含0.5g PVA的90ml水中乳化，水預先 用15ml乙酸乙酯飽和。在攪拌下，將混懸液傾入900ml水中，保溫 10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢， 用水洗滌并于不高于30。C的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。第二步，在包覆附加的殼之前，用0.01gAerosil200將6g所得內(nèi) 核微膠嚢制成粉狀。第三步，將lgEudragitRSPO溶解在15ml乙酸乙酯中，攪拌5-10 分鐘，制備聚合物-無機物分散體。然后，加入2g增塑劑(選自甘油三 辛酸酯、擰檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌5分鐘， 接著加入llg無機物(選自銳鈦礦、金紅石、板鈦礦或其混合物形式的 二氧化鈦、a-改性氮化硼、硅酸鎂、或硅鋁酸鉀、鈉或鎂、肉豆蔻酸 鎂或其混合物)。將所得分散體超聲處理3分鐘。然后，將6g由聚合 物-增塑劑殼包覆的含氧化鐵顏料的粉狀改性內(nèi)核緩緩加入分散體中， 攪拌5分鐘。得到均一混懸液之后，將混懸液在含0.5g PVA的84ml 水中乳化，水預先用llml乙酸乙酯飽和。在攪拌下，將所得混懸液 傾入840ml水中，保溫3-5分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第 一步所述，分離得到自由流動粉末狀的復合雙層微膠嚢。雙層微膠嚢 外徑為40-60jim。顯微鏡研究顯示復合雙層微膠嚢的外觀為具有光滑 表面的白色球形顆粒(未展示)。結(jié)果顯示外殼相當有效地掩蓋所加入 顏泮+的顏色。實施例16.將胭脂紅顏料包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合 物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中按如下流程將胭脂紅顏料包封在復合雙層微膠囊中第一步，將lg甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在 20ml乙酸乙酯中，于5(TC溫度下攪拌20分鐘，制備由聚合物-增塑 劑殼包覆的含胭脂紅顏料的內(nèi)核，然后將溶液冷卻至室溫。此后，于 室溫將2g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，攪拌5分鐘，將 所得溶液傾入第一步所得溶液中，攪拌7分鐘。然后加入0.5g增塑劑 (選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)， 攪拌3分鐘，接著加入2g胭脂紅顏料，攪拌3分鐘。然后，超聲處 理混懸液3分鐘。將所得混懸液在含0.5g PVA的150ml水中乳化， 水預先用15ml乙酸乙酯飽和，在攪拌下，將溶液傾入1L水中，保溫 10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢， 用水洗滌并于不高于4(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。第二步，在包覆附加的殼之前，用0.01gAerosil200將5g所得內(nèi) 核微膠嚢制成粉狀。第三步，按如下程序用聚合物-無機物殼包覆由聚合物-增塑劑殼 包覆的含胭脂紅顏料的粉狀改性內(nèi)核將15g Eudragit RS PO溶解在200ml乙酸乙酯中，攪拌7分鐘， 制備聚合物-無機物分散體。然后加入5g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、 檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌3分鐘，加入5g 吐溫-80，攪拌3分鐘，接著加入16g無機物(選自銳鈦礦、金紅石、 板鈦礦或其混合物形式的二氧化鈦、a-改性氮化硼、硅酸鎂、或硅鋁 酸鉀、鈉或鎂、肉豆蔻酸鎂或其混合物)，攪拌3分鐘。將所得分散體 超聲處理3分鐘。然后，將4g用聚合物-增塑劑殼包覆的含胭脂紅顏 料的粉狀改性內(nèi)核緩緩加入80g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三 乙酯、石蠟油或其混合物)中，攪拌3分鐘。得到均一混懸液之后，將 混懸液在含0.5gPVA的2L水中乳化，水預先用150ml乙酸乙酯飽和。在攪拌下，將所得懸乳液傾入9L水中，于l(TC溫度下保溫15分鐘以 萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步所述，分離得到自由流動粉末 狀的復合雙層微膠嚢，接著于10。C溫度下用水洗滌并于20。C溫度下 干燥。所得微膠嚢外徑為40-60pm。顯微鏡研究顯示復合雙層微膠嚢 的外觀為具有光滑表面的白透粉色球形微粒(未展示)。結(jié)果顯示外殼 相當有效地掩蓋所加入顏料的顏色。
實施例17.將氧化鉻/氫氧化鉻顏料包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi) 殼和聚合物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中
第一步，將2.5g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，攪拌 IO分鐘，制備含氧化鉻(綠色)/氫氧化鉻(藍色)的內(nèi)核。然后加入1.5g 增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、肉 豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌5分鐘，接著加入5g氧化鉻(綠色)/ 氫氧化鉻(藍色)，攪拌15分鐘。將所得混懸液在含0.3g PVA的85ml 水中乳化，水預先用16ml乙酸乙酯飽和。在攪拌下，將混懸液傾入 850ml水中，保溫3-5分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離 所得核心微膠嚢，用新鮮水洗滌并于不高于40。C的溫度下干燥，得到 自由流動的4分末。
第二步，在用外殼包覆之前，用0.05g Aerosil 200將6g含顏料的 內(nèi)核微膠嚢制成粉狀。
第三步，按如下程序，用聚合物-無機物殼包覆由聚合物-增塑劑 內(nèi)殼包覆的含氧化鉻(綠色)/氫氧化鉻(藍色)的粉狀改性內(nèi)核微膠嚢 將2g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，攪拌5-10分鐘，制備 聚合物-無機物分散體。然后，加入lg增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸 檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌5分鐘，接著加入 llg無機物(選自銳鈦礦、金紅石、板鈦礦或其混合物形式的二氧化鈦、 a-改性氮化硼、硅酸鎂、或硅鋁酸鉀、鈉或4美、肉豆蔻酸4美或其混合 物)。將所得分散體超聲處理3分鐘。然后，向分散體緩緩加入6g含氧化鉻(綠色)/氬氧化鉻(藍色)顏料的粉狀改性內(nèi)核，攪拌5分鐘。得到均一混懸液后，將混懸液在預先用12ml乙酸乙酯飽和且含0.3gPVA 的85ml水中乳化。在攪拌下，將所得混懸液傾入850ml水中，保溫 3-5分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步所述，分離得到自 由流動粉末狀的復合雙層微膠嚢。雙層微膠嚢外徑為40-60jim。顯微 鏡研究顯示復合雙層微膠嚢的外觀為具光滑表面的白色球形顆粒。結(jié) 果顯示外殼相當有效地掩蓋所加入顏料的顏色。實施例18.將D&C紅色21號鋁色淀包封在具有聚合物-增塑劑 內(nèi)殼和聚合物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中第一步，將lg甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物溶解在 30ml乙酸乙酯中，于50。C溫度下攪拌20分鐘，然后將溶液冷卻至室 溫，制備含D&C紅色21號鋁色淀(Fluoran)的內(nèi)核。將2g Eudragit RS PO溶解在30ml乙酸乙酯中，于室溫攪拌5分鐘，將該溶液傾入第一 步所得溶液中，攪拌7分鐘。然后加入3g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、 檸檬酸三乙酯、甘油三月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌 3分鐘，接著加入4gD&C紅色21號鋁色淀，再攪拌3分鐘，將混懸 液超聲處理3分鐘。將所得混懸液在預先用37ml乙酸乙酯飽和且含 0.8gPVA的300ml水中乳化。在攪拌下，將所得混懸液傾入2L水中， 保溫10-15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微 膠嚢，用水洗滌并于不高于4(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。第二步，為了在外殼包覆之前處理核表面，用O.Olg Aerosil 200 將5g所得核心微膠嚢制成粉狀。第三步，按如下程序，用聚合物-無機物殼包覆由聚合物-增塑劑 內(nèi)殼包覆的含D&C紅色21號鋁色淀的粉狀改性內(nèi)核微膠嚢將5g Eudragit RS PO溶解在120ml乙酸乙酯中，攪拌7分鐘，然后加入4g 增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合 物)，攪拌3分鐘，加入4g吐溫-80，再攪拌3分鐘，接著加入7g無機物(選自銳鈦礦、金紅石、板鈦礦或其混合物形式的二氧化鈦、a-改性氮化硼、硅酸鎂、或硅鋁酸鉀、鈉或鎂、肉豆蔻酸鎂或其混合物)，
攪拌3分鐘，制備聚合物-無機物分散體。然后將4g含D&C紅色21 號鋁色淀的粉狀改性內(nèi)核緩緩加入70g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸 檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴?、石蠟油或其混合物)中，攪拌3分 鐘。將該混合物加入分散體中，攪拌3分鐘。得到均一混懸液之后， 將混懸液在預先用100ml乙酸乙酯飽和且含4g PVA的800ml水中乳 化。在攪拌下，將所得懸乳液傾入5L水中，于l(TC溫度下保溫15 分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步所述，分離得到自由流 動粉末狀的復合雙層微膠嚢，接著于l(TC溫度下水洗并于20。C溫度 下干燥。雙層孩么膠嚢外徑為40-60|am。
實施例19.將D&C綠色6號脂溶性著色劑包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中
第一步，將lg甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸(1:0.16)共聚物溶解在 20ml乙酸乙酯中，于50。C溫度下攪拌20分鐘，將溶液冷卻至室溫， 制備含D&C綠色6號脂溶性著色劑的內(nèi)核。將3g Eudragit RS PO溶 解在20ml乙酸乙酯中，于室溫攪拌5分鐘，將該溶液傾入第一步所 得溶液中，攪拌7分鐘。然后加入10g增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸 檬酸三乙酯、甘油三月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、環(huán)氧乙烷和1,2-環(huán) 氧丙烷的嵌段共聚物、硅酸鋁或其混合物)，攪拌3分鐘，接著加入 10gD&C綠色6號脂溶性著色劑，再攪拌3分鐘，然后將混懸液超聲 處理3分鐘。將所得混懸液在預先用32ml乙酸乙酯飽和且含1.5gPVA 的250ml水中乳化。在攪拌下，將所得混懸液傾入2L水中，保溫以 萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心樣t膠嚢，水洗并在不 高于20。C的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。
第二步，為了在外殼包覆之前處理核表面，用O.lg石圭酸鎂將10g 所得核心微膠嚢制成粉狀。第三步，按如下程序，用聚合物-無機物殼包覆由聚合物-增塑劑內(nèi)殼包覆的含D&C綠色6號脂溶性著色劑的粉狀改性內(nèi)核微膠囊 將lg Eudmgit RS PO溶解在30ml乙酸乙酯中，攪拌7分鐘，然后加 入lg增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或 其混合物)，攪拌3分鐘，接著加入7g無機物(選自銳鈦礦、金紅石、 板鈦礦或其混合物形式的二氧化鈦、a-改性氮化硼、硅酸^:、或硅鋁 酸鉀、鈉或鎂、肉豆蔻酸鎂或其混合物)，攪拌3分鐘，制備聚合物-無機物分散體。將所得分散體超聲處理3分鐘。然后將7g含D&C綠 色6號脂溶性著色劑的粉狀改性內(nèi)核緩緩加入該分散體中，攪拌3分 鐘。得到均一混懸液之后，將混懸液在預先用20ml乙酸乙酯乳化且 含lg PVA的200ml水中乳化。在攪拌下，將所得懸乳液傾入2L水中， 于10。C溫度下保溫15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步 所述，分離得到自由流動粉末狀的復合雙層微膠嚢，接著于1CTC溫度 下水洗并于20。C溫度下干燥。雙層微力交嚢外徑為40-60nm。實施例20.將D&C紅色7號鈣色淀包封在具有聚合物-增塑劑內(nèi) 殼和聚合物-無機物外殼的復合雙層微膠嚢中第一步，將3gEudragitRSP0溶解在15ml乙酸乙酯中，攪拌10 分鐘，制備含D&C紅色7號鈣色淀的內(nèi)核。然后加入lg增塑劑(選 自甘油三辛酸酯、種檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴ァ⑷舛罐⑺岙?丙酯或其混合物)，攪拌5分鐘，接著加入6gD&C紅色7號鈣色淀， 攪拌15分鐘。將所得混懸液在預先用15ml乙酸乙酯飽和且含0.5g PVA的84ml水中乳化，在攪拌下，將乳液傾入840ml水中，保溫以 萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢，水洗并于不 高于4(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。第二步，為了在外殼包覆之前處理核表面，用0.1g硅酸鎂將3g 所得核心微膠嚢制成粉狀。第三步，按如下程序，用聚合物-無機物殼包覆由聚合物-增塑劑
內(nèi)殼包覆的含D&C紅色6號鈣色淀的粉狀改性內(nèi)核微膠嚢將lg Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，攪拌5-10分鐘，然后加入 lg增塑劑(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其 混合物)，攪拌5分鐘，接著加入7g二氧化鈦(銳鈦礦、金紅石、才反 鈦礦或其混合物形式)，制備聚合物-無機物分散體。將所得分散體超 聲處理3分鐘。然后向分散體緩緩加入lg含D&C紅色7號4丐色淀的 內(nèi)核微膠嚢，攪拌5分鐘。得到均一混懸液之后，將混懸液在預先用 llml乙酸乙酯飽和且含0.5gPVA的84ml水中乳化。在攪拌下，將所 得懸乳液傾入840ml水中，保溫3-5分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠 嚢。如第一步所述，分離得到自由流動粉末狀的復合雙層微膠嚢。微 膠嚢外徑為50-70pm。
實施例21.將顏料藍色1號鋁色淀(靛藍鋁色淀)包封在具有第一 層聚合物-增塑劑內(nèi)殼、第二層聚合物-無機物內(nèi)殼和聚合物-無機物外 殼的組合三層微膠嚢中
第一步，將2g甲基丙烯酸甲S旨-甲基丙烯酸(1:0.16)共聚物溶解在 40ml乙酸乙酯中，于50。C溫度下攪拌20分鐘，然后將溶液冷卻至室 溫，制備含顏料藍色1號鋁色淀(靛藍鋁色淀)的內(nèi)核。隨后，將4g EudmgitRSPO溶解在40ml乙酸乙酯中，于室溫攪拌5分鐘，將所得 溶液傾入第一步所得溶液中，攪拌7分鐘。然后加入lg增塑劑(選自 甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌3 分鐘，接著加入6g顏料藍色1號鋁色淀(靛藍鋁色淀)，攪拌3分鐘。 然后將混懸液超聲處理3分鐘。將所得混懸液在預先用30ml乙酸乙 酯飽和且含lgPVA的300ml水中乳化，在攪拌下，將混懸液傾入2L 水中，保溫以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。沉降分離所得核心微膠嚢， 水洗并在不高于2(TC的溫度下干燥，得到自由流動的粉末。第二步，在外殼包覆之前，用0.05g Aerosil-200將10g所得核心 微膠嚢制成粉狀。
第三步，按如下程序用聚合物-無機物殼包覆含顏料藍色1號鋁色 淀(靛藍鋁色淀)的粉狀改性內(nèi)核膠嚢將15g Eudragit RS PO溶解在 200ml乙酸乙酯中，攪拌7分鐘，然后加入5g增塑劑(選自甘油三辛 酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌3分鐘，加 入5g吐溫-80，攪拌3分鐘，接著加入16g無機物(選自銳鈦礦、金紅 石、板鈦礦或其混合物形式的二氧化鈦、a-改性氮化硼、硅酸鎂、或 硅鋁酸鉀、鈉或鎂、肉豆蔻酸鎂或其混合物)，攪拌3分鐘，制備聚合 物-無機物分散體。將所得分散體超聲處理3分鐘。然后向80g增塑劑 中(選自甘油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、石蠟油或其混合物)緩緩加入 6g含顏料藍色1號鋁色淀(靛藍鋁色淀)的粉狀改性內(nèi)核，攪拌3分鐘。 得到均一混懸液之后，將混懸液在預先用150ml乙酸乙酯飽和且含10g PVA的2L水中乳化。在攪拌下，將所得懸乳液傾入9L水中，于l(TC 溫度下保溫15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步所述， 分離得到自由流動粉末狀的復合雙層微膠嚢，接著于10。C溫度下水洗 并于20。C溫度下干燥。
第四步，在用附加的外殼包覆之前，用0.2g硅酸鎂將20g從第三 步得到的復合雙層微膠嚢制成粉狀。
第五步，按如下程序用附加的聚合物-無機物殼包覆第四步得到的 粉狀改性微膠嚢將2g Eudmgit RS PO溶解在100ml乙酸乙酯中，攪 拌7分鐘，制得聚合物-無機物分散體。然后，加入4g增塑劑(選自甘 油三辛酸酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物)，攪拌3分 鐘，接著加入5g無機物(選自銳鈦礦、金紅石、板鈥礦或其混合物形 式的二氧化鈦、a-改性氮化硼、硅酸鎂、或硅鋁酸鉀、鈉或鎂、肉豆 蔻酸鎂或其混合物)，攪拌3分鐘。將所得分散體超聲處理3分鐘。然 后向分散體緩緩加入20g從第四步得到的粉狀改性微膠嚢，攪拌3分 鐘。得到均一混懸液之后，將混懸液在預先用60ml乙酸乙酯飽和且含3g PVA的600ml水中乳化。在攪拌下，將所得懸乳液傾入5L水中， 于10。C溫度下保溫15分鐘以萃取乙酸乙酯并形成微膠嚢。如第一步 所述，分離得到自由流動粉末狀的組合三層微膠嚢，接著于10。C溫度 下水洗并于20。C溫度下干燥。所得纟殷膠嚢外徑為70-90(im。
權利要求
1.一種制備局部用微膠囊的方法，其中所述微膠囊由被包封活性成分制成的內(nèi)核與一層或多層相同或不同壁形成聚合物殼組成，所述方法包含如下步驟(a)將活性成分，任選抗氧化劑或增塑劑或其兩者，與壁形成聚合物一起溶解或分散在有機溶劑中以形成有機溶液或分散體；所述有機溶劑可與水部分混溶，能夠溶解或分散所述物質(zhì)，所述壁形成聚合物選自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(1∶2∶0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、辛基丙烯酰胺共聚物、纖維素醚、纖維素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物；(b)制備用所述有機溶劑飽和的且含乳化劑的連續(xù)水相；(c)攪拌下，向步驟(b)所得連續(xù)水相傾入步驟(a)所得有機溶液或分散體形成乳液；(d)向步驟(c)所得乳液加入過量水，開始從乳液萃取有機溶劑，任選保溫進一步萃取溶劑，形成固體微膠囊(下文稱“核心微膠囊”)；(e)(i)分離核心微膠囊，水洗并干燥，或者(ii)將核心微膠囊浸入醇水溶液，分離核心微膠囊并干燥，從而得到單層微膠囊；和(f)如果需要，使用可改性內(nèi)核表面形態(tài)、增加比表面積及促進附加聚合物殼粘附的材料處理步驟(e)所得核心單層微膠囊的表面；重復步驟(a)至(e)形成雙層微膠囊，或重復步驟(a)至(f)在核心微膠囊周圍增加兩個或多個附加層，從而得到多層微膠囊。
2. 權利要求1的方法，所述方法用于制備單層微膠嚢，其中在步 驟(a)中隨活性成分一起加入增塑劑，且單層微膠嚢具有聚合物-增塑劑 外殼。
3. 權利要求2的方法，其中所述活性成分為維生素、植物油或芳 香劑。
4. 權利要求3的方法，其中所述植物油為月見草油、琉璃苣油、 沙凈束油和茶樹油。
5. 權利要求2的方法，其中所述活性成分為大環(huán)內(nèi)酯抗生素。
6. 通過權利要求1的方法獲得的用于口腔衛(wèi)生的具有聚合物-增塑 劑外殼的單層微膠嚢，其中所述壁形成聚合物為乙基纖維素且活性成 分為維生素或植物油。
7. 權利要求6的口腔衛(wèi)生用單層樣i膠嚢，其中所述活性成分為棕 櫚酸視黃醇酯、生育酚、沙棘油或茶樹油。
8. 權利要求1的方法，所述方法用于制備局部用多層微膠嚢，其 中所述微膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且包含活性成分的內(nèi)核微膠嚢 與相同或不同壁形成聚合物包覆所述內(nèi)核微膠嚢所形成的 一層或多 層外殼組成，所述方法包含如下步驟(a) 將活性成分，任選抗氧化劑或增塑劑或其兩者，與壁形成聚 合物一起溶解或分散在有機溶劑中，形成有機溶液或M體；所述有 機溶劑可與水部分混溶，能夠溶解或分散所述物質(zhì)，所述壁形成聚合 物選自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸(1:0.16)共聚物、丙烯酸乙酉旨-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酰氧乙 基三甲基氯化銨(1:2:0.1)共聚物、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲 氨基乙酯-甲基丙烯酸曱酯(l:2:l)共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、辛 基丙烯酰胺共聚物、纖維素醚、纖維素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三 嵌段共聚物；(b) 制備用所述有機溶劑飽和的且含乳化劑的連續(xù)水相；(c) 攪拌下，向步驟(b)所得連續(xù)水相傾入步驟(a)所得有機溶液或 分散體形成乳液；(d) 向步驟(c)所得乳液加入過量水，開始從乳液萃取有機溶劑，任選保溫進一步萃取溶劑，形成固體微膠嚢(下文稱"內(nèi)核微膠嚢");(e) (i)分離內(nèi)核微膠嚢，水洗并干燥，或者(ii)將核心微膠嚢浸入 醇水溶液，分離核心微膠嚢并干燥；(f) 用可改性表面形態(tài)、增加比表面積且促進附加聚合物殼粘附 的材料處理步驟(e)所得干燥內(nèi)核微膠嚢的表面，從而得到由所述材料 制成粉狀的微膠嚢(下文稱"粉狀改性內(nèi)核")；(g) 將壁形成聚合物與增塑劑或無機物溶解或分散在與水部分混 溶的有機溶劑中，形成聚合物-增塑劑溶液或聚合物-無機物分散體；(h) 制備用上述有機溶劑飽和且含乳化劑的連續(xù)水相；(i) 在攪拌下，向步驟(h)所得連續(xù)水相傾入步驟(g)所得聚合物-增塑劑溶液或聚合物-無機物分散體，形成聚合物-增塑劑乳液或聚合 物-無^/L物懸乳液；G)在攪拌下，將步驟(f)所得粉狀改性內(nèi)核浸入步驟(i)所得聚合 物-增塑劑乳液或聚合物-無機物懸乳液中，形成多組分乳液或新懸乳 液，其中"胚，，殼開始在所述核心樣i膠嚢周圍形成；(k)在攪拌下，(i)向步驟(j)所得多組分乳液或新懸乳液中加入過 量水，或(ii)將步驟(j)所得多組分乳液或新懸乳液傾入水中，保溫該系 統(tǒng)以從所述多組分乳液或新懸乳液萃取有機溶劑，"胚，，殼變成固體聚 合物壁，形成雙層微膠嚢；(1)從水中分離所得雙層微膠嚢并干燥該濕膠嚢，從而分離出自 由流動粉末狀的雙層微力交嚢；和(m)如果需要，重復步驟(f)至(l),在雙層微膠嚢周圍形成一個或 多個附加層，從而得到多層纟敖膠嚢。
9. 權利要求8的方法，其中所述活性成分為至少一種具有生物活 性的試劑、氣味劑或著色劑。
10. 權利要求9的方法，其中所述具有生物活性的試劑選自維生 素、天然提取物、從天然源分離的單體化合物、精油及局部用藥物。
11. 權利要求IO的方法，其中所述維生素為維生素A、 B、 C、 D、 E、 F、 K、 P或它們的混合物。
12. 權利要求11的方法，其中所述維生素A為視黃醇或棕櫚酸視 黃醇酯，所述維生素E為a-生育酚，所述維生素F為亞油酸和亞麻酸 的混合物，所述維生素P為蘆丁。
13. 權利要求10的方法，其中所述天然提取物為甘草提取物、葡 萄籽提取物、月見草油、琉璃苣油或沙棘油。
14. 權利要求IO的方法，其中所述從天然源分離的單體化合物為 香豆素、查爾酮或選自黃烷、黃烷醇、黃酮醇、黃酮、黃烷酮、異黃 酮、花顏料和原花顏料的類黃酮。
15. 權利要求14的方法，其中所述類黃酮為,丁。
16. 權利要求IO的方法，其中所述精油為羅勒精油、尤加利精油、 天竺葵精油、葡萄柚精油、檸檬精油、薄荷精油、茶樹油或其混合物。
17. 權利要求10的方法，其中所述局部用藥物為抗生素。
18. 權利要求17的方法，其中所述抗生素為選自紅霉素、阿奇霉 素或克拉霉素的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。
19. 權利要求9的方法，其中所述氣味劑選自芳香劑、香料、精油 及揮發(fā)性天然和合成化合物。
20. 權利要求19的方法，其中所述揮發(fā)性化合物為薄荷醇。
21. 權利要求9的方法，其中所述著色劑選自有機與無機顏料、色 料與來自天然源的著色劑。
22. 權利要求21的方法，其中所述著色劑為選自胭脂紅、氧化鐵、 二氧化鈦、氧化4備/氫氧化鉻、D&C紅色21號鋁色淀、D&C紅色7 號鈣色淀、D&C綠色6號脂溶性色素、藍色1號鋁色淀及其混合物中 的至少一種。
23. 權利要求8的方法，其中所述壁形成聚合物殼為聚合物-增塑 劑殼或聚合物-無機物殼。
24. 權利要求23的方法，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物-增塑劑殼，內(nèi)核4鼓膠嚢的聚合物和外殼的聚合物相同。
25. 權利要求23的方法，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物-增塑劑殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物不同。
26. 權利要求23的方法，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物-無機物殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物相同。
27. 權利要求23的方法，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為聚合物-無機物殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物相同。
28. 權利要求23的方法，其中所述聚合物內(nèi)殼為聚合物-增塑劑殼 而聚合物外殼為聚合物-無機物殼，或聚合物內(nèi)殼為聚合物-無機物殼 而聚合物外殼為聚合物-增塑劑殼，兩殼的聚合物相同。
29. 權利要求23的方法，其中所述聚合物內(nèi)殼為聚合物-增塑劑殼 而聚合物外殼為聚合物-無機物殼，或聚合物內(nèi)殼為聚合物-無機物殼 而聚合物外殼為聚合物-增塑劑殼，內(nèi)外殼的聚合物不同。
30. 權利要求8的方法，其中所述壁形成聚合物為乙基纖維素、甲 基丙烯酸甲酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲 酯—甲基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物或其混合物。
31. 權利要求8的方法，其中所述與水部分混溶的有機溶劑為被認 可的局部用有機溶劑。
32. 權利要求31的方法，其中所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、 曱酸乙酯或其混合物。
33. 權利要求8的方法，其中在步驟(g)中形成聚合物-增塑劑溶液 的所述增塑劑選自甘油三辛酸面旨、甘油三月桂酸酯、甘油三棕櫚酸酯、 甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸異丙 酯、石蠟油及其混合物。
34. 權利要求8的方法，其中在步驟(g)中形成聚合物-無機物分散 體的所述無機物選自二氧化鈥、氮化硼、硅酸鎂、硅鋁酸鉀、鈉或鎂 及其混合物。
35. 權利要求8的方法，其中在步驟(f)中改變內(nèi)核表面形態(tài)和增加 比表面積的所述材料為二氧化硅或珪酸鎂。
36. 權利要求8的方法，其中所述核心微膠嚢包含一種以上的活性 成分或所述活性成分在與抗氧化劑的混合物中。
37. 權利要求1的方法，其中所述多層微膠嚢為雙層或三層微膠嚢。
38. 局部用多層微膠嚢，所述多層微膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且 包含活性成分的內(nèi)核微膠嚢與一層或多層由相同或不同壁形成聚合 物包覆內(nèi)核微膠嚢形成的外殼組成，其中所述多層微膠嚢按權利要求 1的方法獲得。
39. 局部用多層微膠嚢，所述多層微膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且 包含活性成分的內(nèi)核微膠嚢與一層或多層由相同或不同壁形成聚合 物包覆內(nèi)核微膠嚢形成的外殼組成，其中所述多層微膠嚢按權利要求 8的方法獲得。
40. 權利要求39的多層微膠嚢，其中內(nèi)核微膠嚢外徑為l-100(im， 多層微膠嚢外徑為10-200^im。
41. 權利要求40的多層微膠嚢，其中所述多層微膠嚢外徑為 30-50拜。
42. 局部用雙層微膠嚢，所述雙層微膠嚢由位于壁形成聚合物內(nèi)且 包含活性成分的內(nèi)核微膠嚢與 一層由相同或不同壁形成聚合物包覆 內(nèi)核微膠嚢形成的外殼組成，其中所述雙層微膠嚢按權利要求8的方 法獲得。
43. 權利要求42的雙層微膠嚢，其中所述活性成分為至少一種具 有生物活性的試劑、氣味劑或著色劑。
44. 權利要求43的雙層微膠嚢，其中所述具有生物活性的試劑選 自維生素、天然提取物、從自然源分離的單體化合物、精油及局部用 藥物。
45. 權利要求44的雙層微膠嚢，其中所述維生素為維生素A、 B、 C、 D、 E、 F、 K、 P或其混合物。
46. 權利要求45的雙層微膠嚢，其中所述維生素A維生素A為視 黃醇或棕櫚酸視黃醇酯，所述維生素E為a-生育酚，所述維生素F為 亞油酸和亞麻酸的混合物，所述維生素P為蘆丁。
47. 權利要求44的雙層微膠嚢，其中所述天然提取物為甘草提取 物、葡萄籽提取物、月見草油、琉璃苣油或沙棘油。
48. 權利要求44的雙層微月交嚢，其中所述從天然源分離的單體化 合物為香豆素，查爾酮或選自黃烷、黃烷醇、黃酮醇、黃酮、黃烷酮、 異黃酮、花顏料和原花顏料的類黃酮。
49. 權利要求48的雙層微膠嚢，其中所述類黃酮為聲丁。
50. 權利要求44的雙層微膠嚢，其中所述精油為羅勒精油、尤加 利精油、天竺葵精油、葡萄柚精油、檸檬精油、薄荷精油、茶樹油或 它們的混合物。
51 .權利要求44的雙層微膠嚢，其中所述局部用藥物為抗生素。
52. 權利要求51的雙層微膠嚢，其中所述抗生素為選自紅霉素、 阿奇霉素或克拉霉素的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。
53. 權利要求44的雙層微膠嚢，其中所述氣味劑選自芳香劑、香 料、精油及揮發(fā)性天然和合成化合物。
54. 權利要求53的雙層微膠嚢，其中所述揮發(fā)性化合物為薄荷醇。
55. 權利要求43的雙層微膠嚢，其中所述著色劑選自有機與無機 顏料、色料與來自天然源的著色劑。
56. 權利要求55的雙層微膠嚢，其中所述著色劑為選自胭脂紅、 氧化鐵、二氧化鈦、氧化鉻/氫氧化鉻、D&C紅色21號鋁色淀、D&C 紅色7號鈣色淀、D&C綠色6號脂溶性色素、藍色1號鋁色淀及它們 的混合物中的至少 一種物質(zhì)。
57. 權利要求42的雙層^敫膠嚢，其中所述壁形成聚合物殼為聚合 物-增塑劑殼或聚合物-無機物殼。
58. 權利要求57的雙層微膠嚢，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為 聚合物-增塑劑殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物相同。
59. 權利要求57的雙層微膠嚢，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為 聚合物-增塑劑殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物不同。
60. 權利要求57的雙層微膠嚢，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為 聚合物-無機物殼，內(nèi)核微膠嚢的聚合物和外殼的聚合物相同。
61. 權利要求57的雙層微膠嚢，其中所述聚合物內(nèi)殼和外殼均為 聚合物-無機物殼，內(nèi)核微膠囊的聚合物和外殼的聚合物不同。
62. 權利要求57的雙層微膠嚢，其中所述聚合物內(nèi)殼為聚合物-增塑劑殼而聚合物外殼為聚合物-無機物殼，或聚合物內(nèi)殼為聚合物-無機物殼而聚合物外殼為聚合物-增塑劑殼，兩殼的聚合物相同。
63. 權利要求57的雙層微膠嚢，其中所述聚合物內(nèi)殼為聚合物-增塑劑殼而聚合物外殼為聚合物-無機物殼，或聚合物內(nèi)殼為聚合物-無機物殼而聚合物外殼為聚合物-增塑劑殼，內(nèi)外殼的聚合物不同。
64. 權利要求42的雙層微膠嚢，其中所述壁形成聚合物為乙基纖 維素、曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸(1:0.16)共聚物、丙烯酸乙酉旨-曱基 丙烯酸曱酯-甲基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物或其混 合物。
65. 權利要求57的雙層孩i膠嚢，其中所述形成聚合物-增塑劑殼的 所述增塑劑選自甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕櫚酸酯、 甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴ァ⑷舛罐⑺岙惐?酯、石蠟油或其混合物。
66. 權利要求57的雙層4鼓膠嚢，其中所述形成聚合物-無機物殼的 所述無機物選自二氧化鈥、氮化硼、硅酸鎂、硅鋁酸鉀、鈉或鎂、云 母(和)肉豆蔻酸鎂、二氧化鈦(和)肉豆蔻酸鎂及其混合物。
67. 權利要求42的雙層微膠嚢，其中所述核心微膠嚢包含一種以 上活性成分或所述活性成分在與抗氧化劑的混合物中。
68. 權利要求58的雙層微膠嚢，其中所述活性成分為視黃醇、棕 櫚酸視黃醇酯、甘草提取物或茶樹油且聚合物-增塑劑內(nèi)外殼的壁形成 聚合物為曱基丙烯酸曱S旨-曱基丙烯酸(1:0.16)共聚物，或者活性成分為聲丁且聚合物-增塑劑內(nèi)外殼的壁形成聚合物為曱基丙蹄酸曱酯-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物與丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧 乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物的混合物。
69. 權利要求62的雙層微膠嚢，其中所述活性成分為葡萄籽提取 物或氧化鐵顏料，聚合物-無機物內(nèi)殼與聚合物-增塑劑外殼的壁形成 聚合物為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化 銨(1:2:0.1)共聚物。
70. 權利要求62的雙層微膠嚢，其中所述活性成分為薄荷醇，聚 合物-增塑劑內(nèi)殼與聚合物-無機物外殼的壁形成聚合物為曱基丙烯酸 曱酉旨-曱基丙烯酸(l:0.16)共聚物。
71. 權利要求62的雙層纟敖膠嚢，其中所述活性成分為氧化4各/氫氧 化鉻或D&C紅色4丐色淀，聚合物-增塑劑內(nèi)殼和聚合物-無機物外殼的 壁形成聚合物為丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱S旨-甲基丙烯酖氧乙基三曱 基氯化銨(1:2:0.1)共聚物。
72. 權利要求63的雙層微膠嚢，其中所述活性成分為視黃醇、胭 脂紅顏料、D&C紅色21號鋁色淀或D&C綠色6號脂溶性色素，聚 合物-增塑劑內(nèi)殼的壁形成聚合物為曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸 (1:0.16)共聚物，聚合物-無機物的壁形成聚合物為丙烯酸乙酯-曱基丙 烯酸甲酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物。
73. 權利要求39的三層微膠嚢，其中所述活性成分為藍色1號鋁 色淀，聚合物-增塑劑內(nèi)殼的壁形成聚合物為曱基丙烯酸曱酯-曱基丙 烯酸(l:0.16)共聚物與丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基 三曱基氯化銨(1:2:0.1)共聚物的混合物，兩層聚合物-無機物外殼的壁 形成聚合物為丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧乙基三曱基 氯化銨(1:2:0.1)共聚物。
74. 含按權利要求1的方法制備的單層微膠嚢的局部用組合物，其 中所述活性成分為選自紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素的大環(huán)內(nèi)酯抗生 素。
75. 含權利要求6的單層微膠嚢的口腔衛(wèi)生用組合物。
76. 含權利要求39的多層微膠嚢的局部用組合物。
77. 含權利要求42的雙層微膠嚢的局部用組合物。
78. 權利要求77的含雙層微膠嚢的組合物，所述組合物用于皮膚 護理、皮膚營養(yǎng)、頭發(fā)護理、防曬護理、嬰兒護理、口腔衛(wèi)生及口腔 護理。
79. 權利要求77的含雙層微膠嚢的組合物，所述組合物用于口腔 衛(wèi)生和口力空護理。
80. 權利要求77的含雙層微膠嚢的組合物，其中所述活性成分為 藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供將局部用活性成分微膠囊化的方法，從而獲得單層和多層微膠囊，優(yōu)選雙層微膠囊。微膠囊保護活性成分，在加工、制劑和貯藏期間保持其原有活性，能夠控制活性成分僅釋放至皮膚上。微膠囊由被包封活性成分制成的核與一層或多層相同或不同壁形成聚合物殼組成。本發(fā)明微膠囊化方法基于溶劑去除法。
文檔編號A23L1/29GK101309746SQ200680039280
公開日2008年11月19日 申請日期2006年8月22日 優(yōu)先權日2005年8月22日
發(fā)明者E·克維特尼特克西, I·奧萊尼克, I·波利舍, O·普里瓦洛夫, Y·沙皮羅 申請人:塔格拉生物科技有限公司