專利名稱：丙烯酸壓敏膠粘劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在具有明確限定的溶解度參數(shù)的溶劑中的丙烯酸壓敏膠粘劑的溶液。
背景技術(shù)：
溶液型丙烯酸壓敏膠粘劑(PSAs)通常用于壓敏膠粘帶的制造中，所述膠粘帶包括背襯(backing)和PSA組合物。PSA組合物具有寬泛用途的一個領(lǐng)域是醫(yī)療領(lǐng)域，例如，各種膠帶、橡皮膏、繃帶和給藥裝置。例如，透皮給藥貼劑可以如下制造在溶劑中混合膠粘劑溶液和藥物以及任何賦形劑，形成均一的溶液或懸浮液，從而制備涂層配制物；使用熟知的刮刀、滾筒或擠出模(extrusion die)涂布方法，將所述配制物施加在基材上(背襯或剝離襯墊)；使被涂層的基材干燥，以便去除溶劑；和將暴露的表面層壓到剝離襯墊(release liner)或背襯上。
有機(jī)溶劑如乙酸乙酯通常用于制備溶液型壓敏膠粘劑組合物。當(dāng)用于制造透皮貼劑時，活性成分例如藥物，溶解在溶液中。為了從透皮貼劑獲得恒定的流量，通常需要使膠粘劑基質(zhì)加載高于其溶解度限度的藥物濃度，從而維持穿過角質(zhì)層的恒定濃度梯度。當(dāng)藥物在膠粘劑溶液中完全可溶時，其可能作為聚合物中的過飽和藥物溶液而保持溶解在干燥基質(zhì)中。雖然有時這已經(jīng)通過設(shè)計完成，目的是產(chǎn)生高得多的濃度梯度，但是流量隨著時間而減少，原因是沒有替代的藥庫。通過使比所需劑量大的量的藥物溶解在厚的膠粘劑基質(zhì)中來最小化消耗效應(yīng)的嘗試造成藥物的浪費(fèi)和低利用。
過飽和的一個主要問題是，熱力學(xué)有利于結(jié)晶，但是此過程的動力學(xué)是緩慢并且不可預(yù)知的，原因是需要形成晶核。因此，貼劑的開發(fā)者可能嘗試使藥物在配制和干燥步驟期間保持分散。然而，許多藥物在膠粘劑的溶劑體系中過于可溶，以至于不能容易地分散。
本領(lǐng)域中存在著對克服上述局限的基于丙烯酸聚合物的膠粘劑溶液的需求。本發(fā)明著眼于這樣的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了有機(jī)溶液中的丙烯酸PSA，其中，活性成分(例如藥物)被分散而不是被完全溶解。當(dāng)活性成分在干燥過程中保持至少部分分散時，過飽和被避免。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及溶液型丙烯酸PSAs(solution acrylicPSAs)，其包括一種溶劑或多種溶劑的混合物，所述溶劑或溶劑混合物可以包含小量的芳香烴。溶劑或溶劑混合物的溶解度參數(shù)小于17.8但不小于12，或者大于或等于21.1但不大于40MPa。優(yōu)選地，溶解度參數(shù)將在約14至約17.7MPa之間或約23至約30MPa之間。
本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及溶液型丙烯酸PSAs，其包括一種溶劑或多種溶劑的混合物，所述溶劑或溶劑混合物的溶解度參數(shù)小于17.1但不小于12，或者大于約21.1但不大于40MPa。優(yōu)選地，溶解度參數(shù)將在約14至17MPa之間或約23至30MPa之間。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及溶液型丙烯酸PSAs，其包括一種溶劑或多種溶劑的混合物，所述溶劑或溶劑混合物具有明確限定的溶解度參數(shù)并且具有至少部分地分散于其中的活性成分。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案提供了用溶液型丙烯酸PSAs制造的制品，所述溶液型丙烯酸PSAs包括一種溶劑或多種溶劑的混合物，所述溶劑或溶劑混合物具有明確限定的溶解度參數(shù)并且具有至少部分地分散于其中的活性成分。所述膠粘劑非常適于制造物品，諸如欲粘性地與皮膚粘合的膠帶、橡皮膏、繃帶和透皮給藥系統(tǒng)。高溶解度參數(shù)溶劑中的丙烯酸聚合物特別適于輸送高度親脂性藥物。相反，低溶解度參數(shù)溶劑中的丙烯酸聚合物特別適于輸送更親水性的藥物。
另一實(shí)施方案涉及制造物品的方法，所述方法包括用溶液型丙烯酸PSAs涂布背襯基材，所述PSAs包括具有明確限定的溶解度參數(shù)的一種溶劑或溶劑混合物，并且具有至少部分地分散于其中的活性成分。


圖1是照片，其比較了向比較性實(shí)施例2(A)和實(shí)施例1(B)的聚合物溶液中添加按固體重量計為15％的酮洛芬(ketoprofen，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸)。
具體實(shí)施方案 本文引用的所有參考文獻(xiàn)都整體并入為參考。
本發(fā)明提供了適合于分散在常規(guī)的膠粘劑溶液中可溶的活性成分的溶液型丙烯酸壓敏膠粘劑。已發(fā)現(xiàn)，在溶解度參數(shù)超出常規(guī)范圍的溶劑中制備的溶液型PSAs使得能夠分散比迄今為止所可能的更寬范圍的藥物，并且這些藥物在干燥過程中保持分散，從而避免過飽和。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液型PSAs將包括溶劑或溶劑摻混物(blends of solvents)，其可以包含小量的芳香烴，所具有的溶解度參數(shù)小于17.8但不小于12，或者，大于或等于21.1但不大于40MPa。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液型丙烯酸PSAs將包括一種溶劑或溶劑摻混物，其溶解度參數(shù)小于17.1但不小于12，或者，大于約21.1但不大于40MPa。
表1列舉了多種溶劑的溶解度參數(shù)(δ)。溶劑的溶劑摻混物溶解度參數(shù)是從組成溶劑(component solvents)的蒸發(fā)焓的發(fā)表數(shù)據(jù)計算的。石油蒸餾物如商業(yè)上的己烷或庚烷的值類似地從它們的組成異構(gòu)體的發(fā)表數(shù)據(jù)計算出，如通過GC分析所測定的。
組成溶劑的溶解度參數(shù)δ在本文中由下列公式定義δ＝(Ecoh/Vm)(1)其中的Vm是摩爾體積，Ecoh是內(nèi)聚能密度，由下列公式計算Ecoh＝ΔHvap-pΔV≈ΔHvap-RT(2)其中ΔHvap是蒸發(fā)焓，R是普適氣體常數(shù)(Universal Gas Constant)，T是絕對溫度。在T＝298K(25℃)時計算該值。溶解度參數(shù)的計算在例如，CRC Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters，A.F.M.Barton，CRC Press，New York(1983)中被討論，其公開內(nèi)容以整體并入本文作為參考。被指出的是，許多半經(jīng)驗的方法、基團(tuán)貢獻(xiàn)法(groupcontribution method)已被提議用于計算溶解度參數(shù)。為了本發(fā)明目的，數(shù)值是從在25℃時實(shí)驗確定的焓數(shù)據(jù)計算出的，如公式(1)和(2)所限定?？梢钥闯?參見Barton ibid)，n種溶劑的混合物的溶解度參數(shù)通過加權(quán)了它們的體積分?jǐn)?shù)νi的每一種單獨(dú)的組成溶劑的δi的加和得到δ=Σi=1nδivi...(3)]]> 用于透皮給藥的傳統(tǒng)的溶液型丙烯酸壓敏膠粘劑是在乙酸乙酯中聚合的(δ＝18.4MPa)，它的優(yōu)勢在于，是低毒性和非常低沸點(diǎn)的純?nèi)軇?，可以容易地在干燥箱中去除。通過設(shè)計(例如，為了控制分子量)，或者由于過去在非藥物輸送用途中的在先應(yīng)用，更復(fù)雜的溶劑混合物被普遍應(yīng)用。因此，典型的傳統(tǒng)丙烯酸溶液型PSA也可能含有烴溶劑，并且如果與金屬烷氧化物或螯合劑交聯(lián)，可以穩(wěn)定醇和酮。商業(yè)上可得到的用于透皮給藥用途的丙烯酸溶液型壓敏膠粘劑利用溶解度參數(shù)落入17.1≤δ≤21.1MPa范圍的溶劑混合物。由于對芳香烴溶劑如甲苯的毒性的考慮增加，優(yōu)選基本上不含芳香烴的溶劑混合物。商業(yè)上可得到的不含芳香烴的丙烯酸溶液型壓敏膠粘劑利用溶解度參數(shù)落入17.8≤δ＜21.1MPa范圍的溶劑混合物。
應(yīng)用溶解度參數(shù)小于17.1但不小于12，或者大于或等于21.1但不大于40MPa的溶劑或溶劑混合物的溶液型壓敏膠粘劑包含在本發(fā)明內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，溶解度參數(shù)將在約14和約17MPa之間或約23和約30MPa之間。
應(yīng)用溶解度參數(shù)小于17.8但不小于12，或者大于或等于21.1但不大于40MPa，并且可選地包括不多于溶劑總重量的約10％的芳香烴的溶劑或溶劑混合物的溶液型壓敏膠粘劑也包含在本發(fā)明內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，溶解度參數(shù)將是約14和約17.7MPa之間或約23和約30MPa之間。
表1



數(shù)據(jù)來源Handbook of Chemistry and Physics，78th ed.，David R.Lideed.，CRC Press，New York(1997-8) 用于制備壓敏膠粘劑的丙烯酸聚合物不是限制性的。丙烯酸聚合物可以是壓敏的或不是壓敏的。如本文所用，術(shù)語“壓敏膠粘劑”是指粘彈性材料，當(dāng)施加輕微壓力時，其即刻與大多數(shù)基材粘合并保持永久的粘性。如果一種聚合物本身具有壓敏膠粘劑的性質(zhì)或者通過與增粘劑、增塑劑或其它添加劑混合而起到壓敏膠粘劑的作用，則該聚合物是本文所用的該術(shù)語含義內(nèi)的壓敏膠粘劑。
丙烯酸聚合物將典型地包括至少一種低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的烷基丙烯酸酯單體。低Tg單體是均聚物Tg低于約0℃的那些單體。可以用于實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選的烷基丙烯酸酯在烷基基團(tuán)中具有可多達(dá)約18個碳原子，優(yōu)選地在烷基基團(tuán)中具有約4至約12個碳原子。用于本發(fā)明的烷基丙烯酸酯包括丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、它們的異構(gòu)體和它們的組合。特別優(yōu)選的是丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和/或丙烯酸異辛酯，最優(yōu)選的是丙烯酸2-乙基己酯。
丙烯酸聚合物也可以包括一種或多種乙烯基酯單體，特別優(yōu)選的是乙酸乙烯酯，和/或可以包括一種或多種官能單體。優(yōu)選的是羧基和/或羥基官能單體。有用的羧酸優(yōu)選地含有約3至約6個碳原子，并且包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、β-羧乙基丙烯酸酯和類似物以及其它羧酸。丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物是特別優(yōu)選的。羥基官能單體的實(shí)例包括丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯。優(yōu)選應(yīng)用的是丙烯酸羥乙酯。
膠粘劑也可以含有含氮化合物，特別是N-取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。實(shí)例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺(t-辛基丙烯酰胺)、二甲基丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺和/或N-乙烯基甲酰胺。
丙烯酸聚合物可以任選地進(jìn)一步包括其它熟知的共聚單體，包括具有高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(即，Tg高于約0℃)的單體。非限制性例子包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸異丁酯?？梢杂闷渌簿蹎误w來調(diào)節(jié)丙烯酸聚合物的Tg。這樣的共聚單體包括苯乙烯、酰胺如丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺，和/或腈如丙烯腈或氰基丙烯酸乙酯。
小量的、足以增加粘附性而不使溶液凝膠化的可交聯(lián)多功能單體可以被應(yīng)用，包括例如甲基丙烯酸縮水甘油酯、烯丙基縮水甘油醚、己二醇二(甲基)丙烯酸酯和類似物。
本發(fā)明的膠粘劑組合物也可以任選地包括其它單體如胺，例如，2-(二乙基氨基)甲基丙烯酸乙酯，以賦予膠粘劑功能性或為了與特定藥物或賦形劑兼容的目的。
本發(fā)明的膠粘劑也可以包括摻混的聚合物，其中，丙烯酸聚合物摻混以并進(jìn)一步包括其它類型的聚合物，包括有機(jī)硅聚合物如聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷和橡膠聚合物如聚異丁烯以及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
除了丙烯酸聚合物或其摻混物之外，本發(fā)明的膠粘劑組合物可以任選地包括相容的增粘劑和/或增塑劑和/或皮膚滲透促進(jìn)劑。丙烯酸聚合物和任意增粘劑、增塑劑和/或滲透促進(jìn)劑將被選擇并以產(chǎn)生預(yù)想最終用途所需的期望性質(zhì)的有效量應(yīng)用。
如果需要，膠粘劑組合物可以與交聯(lián)劑共同配制。交聯(lián)劑的應(yīng)用增加了粘合強(qiáng)度。優(yōu)選的是化學(xué)交聯(lián)劑。特別地，含有鋁或鈦的交聯(lián)劑可以被用來實(shí)施本發(fā)明。非限制性例子包括三(乙酰丙酮)鋁和雙(2，4-戊二醇酯-0，0′)雙(2-丙氧基)鈦(bis(2，4-pentanedionate-0，0′)bis(2-propanolato)titanium)。交聯(lián)劑加入的量典型地是丙烯酸共聚物重量的約0.3％至約2％。
本發(fā)明的組合物可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它添加劑，以滿足不同性質(zhì)和滿足特定應(yīng)用需求。這些添加劑包括，例如，抗氧化劑、填料、色素、流變修飾劑，根據(jù)目的，它們可以小量或較大的量摻入到膠粘劑配制物。
膠粘劑可用于通過皮膚(透皮)輸送藥物或向皮膚(皮膚)輸送活性成分。通過在膠粘劑組合物中含入滲透促進(jìn)劑，可以協(xié)助輸送過程。促進(jìn)劑在最終固體膠粘劑中的水平是由活性成分的所需流量確定的，并且可以受到抵抗冷流的要求的限制?？梢詰?yīng)用的促進(jìn)劑加載量是膠粘劑聚合物固體的可多達(dá)約30％，更典型地是約5％至約15％。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，考慮到所有被添加的成分，包括活性治療劑和促進(jìn)劑、增塑劑、交聯(lián)劑、增粘劑和/或其它賦形劑，如果這些成分存在的話，丙烯酸膠粘劑聚合物組合物需要被設(shè)計，以便在最終的制備物中獲得良好的壓敏粘合性質(zhì)。進(jìn)一步顯然的是，這樣的賦形劑可以改變聚合物的液體載體的溶解度參數(shù)，并且在考慮將藥物至少部分地分散在溶液中的能力時需要考慮這一點(diǎn)。如本文所用，部分地分散意味著，與膠粘劑溶液混合后，僅有一部分的活性成分進(jìn)入溶液中，其余部分以固體顆粒懸浮在溶液中。相似地，在干燥之后，術(shù)語部分分散體意圖意味著，一部分的活性成分溶解在膠粘劑基質(zhì)中，其余部分以固體顆粒分布在膠粘劑基質(zhì)中。
膠粘劑可以有利地被配制用于，例如，醫(yī)療用途，如傷口護(hù)理、透皮或皮膚藥物或藥用化妝品輸送用途。術(shù)語透皮是指，以皮膚作為局部給藥的入口。局部施用的藥物穿入和/或穿過皮膚。因此，“透皮”廣泛用于指代在局部起作用的藥物的局部施用，即，在皮膚表面或皮膚內(nèi)，諸如，例如，用于治療痤瘡的瑕疵貼片(blemish patch)，還指代通過擴(kuò)散通過皮膚并進(jìn)入血流而在全身起作用的藥物的局部應(yīng)用。
其中分散有活性成分的本發(fā)明的壓敏膠粘劑可以有利地用于膠粘制品的制造中，包括但不限于醫(yī)用膠帶和透皮給藥系統(tǒng)，包括透皮給藥貼劑、診斷貼劑、用于輸送皮膚活性成分的皮膚貼劑和用于提供皮膚護(hù)理功能的貼劑。
在一種實(shí)施方案中，膠粘制品包括膠粘劑，其涂覆在具有第一主表面和第二主表面的背襯的至少一個主表面上。膠粘劑可以存在于背襯的一個表面或兩個表面上。當(dāng)膠粘劑涂覆在背襯的兩個表面上時，每一表面上的膠粘劑可以是相同或不同的。一種實(shí)施方案涉及透皮給藥系統(tǒng)，其包括含有至少部分地分散的治療劑的膠粘劑層和背襯層。在另一實(shí)施方案中，給藥系統(tǒng)也包括剝離層。當(dāng)患者從膠粘劑上剝下剝離襯墊(release liner)并應(yīng)用貼劑時，藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層(皮膚外層)并滲透過表皮和真皮。
本發(fā)明實(shí)踐中可以應(yīng)用的背襯包括，帶有修飾或不帶有修飾的金屬箔、金屬化多層箔(metalized polyfoils)、復(fù)合箔(composite foils)或含有聚四氟乙烯(TEFLON)-型材料的膜或其等價物、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚氨酯、聚偏氯乙烯、尼龍、有機(jī)硅彈性體、基于橡膠的聚異丁烯苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯、聚酯和透皮給藥領(lǐng)域中應(yīng)用的其它這樣的材料。特別優(yōu)選的是熱塑性聚合物如聚烯烴，例如聚乙烯和聚丙烯，以及聚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯。
術(shù)語“藥物(drug)”在此解釋為其最廣義的含義，意味著意圖產(chǎn)生一些治療效應(yīng)的任何試劑。所述試劑可以是藥學(xué)上有活性的，或者可以不是藥學(xué)上有活性的，但是從對人體具有效應(yīng)的意義上而言，其將是“有生物活性的”。試劑可以用于治療或改變一種狀態(tài)，其可以是病理上的，即疾病狀態(tài)，或者可以不是病理上的?！八幬铩?、“生物活性制劑”、“制備物”、“藥劑”、“治療劑”、“生理制劑”和“藥物制劑”在本文中可以交換使用，包括用于診斷、治愈、緩解、阻止、治療或預(yù)防一種狀態(tài)或疾病狀態(tài)或影響機(jī)體結(jié)構(gòu)或功能的物質(zhì)。起到例如軟化和濕潤作用的皮膚健康制劑(skin-wellness agents)包含在本術(shù)語中。術(shù)語“治療(treatment)”廣義地使用，包括預(yù)防、改變、治愈和控制該狀態(tài)。
藥物在本發(fā)明的給藥裝置中以治療有效量存在，即，在治療欲對其應(yīng)用本發(fā)明的制備物的一種狀態(tài)時，可有效地帶來所需治療效果的量。藥物的有效量意味著藥物的量無毒性但是足以在特定時間期間內(nèi)提供選擇的效應(yīng)。根據(jù)并入裝置的具體藥物、欲治療的狀態(tài)、與選擇的藥物共同給予的任何藥物、治療所需的持續(xù)時間、欲放置裝置的皮膚表面積和給藥裝置的其它組成，構(gòu)成有效治療量的量有所不同。這樣的量可以容易地被技術(shù)人員所確定。
本發(fā)明的給藥系統(tǒng)，除藥物之外，也可以有利地含有有效量的滲透促進(jìn)劑。有效量的滲透促進(jìn)劑意味著在膜滲透性、給藥速率和藥量方面提供有所選擇的增加的量。
本發(fā)明的裝置被放置在皮膚上，并使其維持足以獲得或保持預(yù)想的治療效應(yīng)的一段時間。構(gòu)成足夠時間的時間可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮本發(fā)明裝置的流量速率和欲治療的狀態(tài)的情況下進(jìn)行選擇。
本發(fā)明的給藥裝置起作用的治療領(lǐng)域，以及可以并入本發(fā)明裝置的藥物產(chǎn)品的實(shí)例包括治療失禁(奧昔布寧)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(哌醋甲酯)，激素療法和避孕(雌二醇、睪酮、孕激素、孕酮、左炔諾孕酮)，心血管(硝酸甘油、可樂定)和強(qiáng)心藥(例如，洋地黃屬、洋地黃毒甙)，疼痛管理或抗炎(芬太尼、利多卡因、雙氯芬酸、氟比洛芬)，美容劑(過氧化苯酰、水楊酸、維生素C、維生素E、芳香油)，止惡心藥(莨菪素)，戒煙(煙堿)，抗炎狀態(tài)，甾體(例如，氫化可的松、強(qiáng)的松龍、去炎松)和非甾體(例如，萘普生、吡羅昔康)治療，抗菌藥(例如青霉素類，如青霉素V、頭孢菌素如頭孢氨芐、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素、磺胺噻唑、呋喃妥英和喹諾酮類如諾氟沙星、氟甲喹和依巴沙星)，抗原生動物藥(例如，甲硝唑)，抗真菌藥(例如，制霉菌素)，鈣離子通道阻斷劑(例如，硝苯地平、地爾硫)，支氣管擴(kuò)張藥(例如，茶堿、吡布特羅、沙美特羅、異丙腎上腺素)，酶抑制劑如膠原酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脂加氧酶抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(例如，卡托普利、賴諾普利)，其它抗高血壓藥物(例如，普萘洛爾)，白三烯拮抗劑，抗?jié)兯幦鏗2拮抗劑，抗病毒藥和/或免疫調(diào)節(jié)劑(例如，1-異丁基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺、1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺和阿昔洛韋)，局麻藥(例如，苯佐卡因、普魯泊福)，鎮(zhèn)咳藥(例如，可待因、右甲嗎喃)，抗組胺藥(例如，苯海拉明、氯苯吡胺、特非那定)，麻醉鎮(zhèn)痛劑(例如，嗎啡、芬太尼)，作用于心臟的產(chǎn)品如心房肽，抗驚厥藥(例如，卡巴麻辛)，免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素)，精神病藥物(例如，安定)，鎮(zhèn)靜劑(例如，苯巴比妥)，抗凝血劑(例如，肝素)，鎮(zhèn)痛劑(例如，對乙氨基酚)，抗偏頭痛藥(例如，麥角胺、褪黑激素、舒馬坦)，抗心律失常藥(例如，氟卡尼)，止吐藥(例如，甲氧氯普胺、奧丹西龍)，抗癌藥(例如，甲氨喋呤)，神經(jīng)病藥物如抗焦慮藥，止血劑，抗肥胖藥和類似藥物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物和包合物。
獸醫(yī)學(xué)藥物以及農(nóng)業(yè)和園藝學(xué)制劑也可以使用本發(fā)明的透皮給藥裝置方便地施用。應(yīng)該理解，獸醫(yī)學(xué)和園藝學(xué)用途中的透皮給藥可以使得比在食物/灌溉水中給予的劑量更精確且浪費(fèi)更少。
本發(fā)明的透皮給藥裝置可以以制品如膠帶、貼劑、片、敷料的形式或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它形式制造。劑量系統(tǒng)可以以任何期望的單位形式產(chǎn)生。圓形形式是方便的，因為其不含有可能容易地與皮膚分離的角。除了具有多種形狀，生產(chǎn)的劑量單位還可以采用多種大小。
根據(jù)貼劑的設(shè)計和欲治療的狀態(tài)，貼劑將保持在皮膚上多達(dá)一小時或更長時間，可多達(dá)約一周。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，貼劑被設(shè)計為，保持在施用部位的皮膚上約24小時，每日更換一次。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，貼劑保持在皮膚上，每周換一次至兩次。優(yōu)選地，貼劑將被放置在不同于以前應(yīng)用的貼劑位置的皮膚位置上。
本發(fā)明將在下列實(shí)施例中進(jìn)一步描述，這些實(shí)施例被包含，是為了說明目的，并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1 制備含有32.1g丙烯酸2-乙基己酯、13.7g丙烯酸甲酯、3.6g丙烯酸、82.5g環(huán)己烷和0.17g 2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)聚合引發(fā)劑的初始進(jìn)料(initial charge)，并將其裝入兩升的四頸圓底燒瓶中，所述燒瓶配有不銹鋼攪拌器、溫度計、冷凝器、水浴和低速加料漏斗(slowaddition funnels)。加熱該初始進(jìn)料至回流溫度，同時攪拌?；亓鏖_始10分鐘后，將含182.5g丙烯酸2-乙基己酯、77.1g丙烯酸甲酯和21.0g丙烯酸以及181.50g環(huán)己烷的單體混合物在2小時期間均一地加入。也在回流開始后10分鐘起，將預(yù)溶于6.6g乙酸乙酯的168.3g環(huán)己烷和0.79g AIBN的混合物在3小時期間均一地加入。再維持回流2小時。隨后將2.5g短半衰期聚合引發(fā)劑在72.6g環(huán)己烷中的溶液在1小時期間均一地加入，將燒瓶內(nèi)容物再保持在回流溫度下2小時，目的是清除殘余的單體。保持期結(jié)束，用231.1g環(huán)己烷稀釋燒瓶內(nèi)容物，冷卻至室溫，排出壓敏膠粘劑溶液。膠粘劑溶液具有的固體含量是37.2％，布氏粘度(Brookfield viscosity)是26,000mPa.s，并表現(xiàn)出輕微渾濁外觀。利用表1中的數(shù)據(jù)計算出溶劑體系的溶解度參數(shù)是16.8MPa。
實(shí)施例2(比較實(shí)施例) 使實(shí)施例1中的膠粘劑在重量比78％∶22％的乙酸乙酯和工業(yè)級己烷的混合物中聚合，用乙酸乙酯、異丙醇和甲苯的混合物稀釋，得到由65％重量的乙酸乙酯、12％重量的己烷、19％重量的異丙醇和2％重量甲苯組成的總?cè)軇┗旌衔?。膠粘劑溶液的固體含量是34.0％，布氏粘度是2,150mPa.s，并且是清澈和無色的。從表1中的數(shù)據(jù)計算出溶劑體系的溶解度參數(shù)是19.0MPa。
實(shí)施例3 向?qū)嵤├?和2的膠粘劑溶液中加入按固體計含量15％的酮洛芬。將樣品混合過夜。如圖1所示，酮洛芬完全溶解于實(shí)施例2的膠粘劑溶液中(管A)，而在實(shí)施例1溶液中(管B)，大多數(shù)酮洛芬保持為分散的固體。
在60℃干燥含藥物的溶液30分鐘，制備膠粘劑膜。從環(huán)己烷膠粘劑溶液(實(shí)施例1)制備的膜含有酮洛芬的未溶解晶體，甚至在干燥之后，而從傳統(tǒng)的膠粘劑溶液(比較實(shí)施例2)制備的膜沒有顯示出可見的晶體，這表明溶解的藥物在干燥之后維持在過飽和狀態(tài)。這由示差掃描量熱法(DSC)證明，其顯示出熔化焓是0。在隨后的試驗中，來自實(shí)施例1聚合物溶液的干燥膜被制備，其中酮洛芬的濃度被降低，直至DSC測定的酮洛芬晶體熔化焓接近0。這些測定為干燥膠粘劑膜中酮洛芬的溶解度設(shè)置了上限，2.5wt.％。
實(shí)施例4 使實(shí)施例1的膠粘劑在替代環(huán)己烷的工業(yè)級庚烷(δ＝14.9MPa)中聚合，產(chǎn)生非常模糊的溶液。
實(shí)施例5 制備含有69.0g丙烯酸2-乙基己酯、65.1g丙烯酸正丁酯、60.0g叔辛基丙烯酰胺、30.0g甲基丙烯酸甲酯、187.4g環(huán)己烷和0.15g月桂酰過氧化物聚合引發(fā)劑的初始進(jìn)料，將其裝入2升4頸圓底燒瓶中，所述燒瓶配有不銹鋼攪拌器、溫度計、冷凝器、水浴和慢速加料漏斗。加熱初始進(jìn)料至回流溫度，同時攪拌?；亓鏖_始45分鐘后，將含28.5g丙烯酸2-乙基己酯、32.4g丙烯酸正丁酯、15.0g甲基丙烯酸甲酯的單體混合物在1小時期間均一地加入。也在回流開始45分鐘起，將41.6g環(huán)己烷和1.08g月桂酰過氧化物的混合物在2小時期間均一地加入。初次回流后的190分鐘起，在3小時期間均一地加入107.4g環(huán)己烷，隨后使溶液保持在回流溫度下6.5小時。隨后將1.6g短半衰期聚合引發(fā)劑在30.0g環(huán)己烷中的溶液在1小時期間均一地加入，將燒瓶內(nèi)容物再保持在回流溫度下1小時，目的是清除殘余的單體。保持期結(jié)束，用16.7g環(huán)己烷稀釋燒瓶內(nèi)容物，冷卻至室溫，排出壓敏膠粘劑溶液。膠粘劑溶液具有的固體含量是44.0％，布氏粘度是8,300mPa.s，并表現(xiàn)出輕度模糊的無色外觀。純脂肪烴溶劑的溶解度參數(shù)是16.8MPa。
實(shí)施例6 用甲基環(huán)戊烷(δ＝16.1MPa)代替環(huán)己烷制備實(shí)施例5的聚合物。得到無色膠粘劑溶液，固體44.3％、粘度890mPa.s，具有輕度模糊的外觀。
實(shí)施例7 制備含有52.0g丙烯酸正丁酯、24.8g 2-丙烯酸羥乙酯、3.30g丙烯酸2-乙基己酯、2.5g甲基丙烯酸甲酯、138.6g乙醇(溶劑)和0.17gAIBN的初始進(jìn)料，將其裝入2升4頸圓底燒瓶中，所述燒瓶配有不銹鋼攪拌器、溫度計、冷凝器、水浴和慢速加料漏斗。加熱初始加料至回流，同時攪拌?；亓鏖_始15分鐘后，將含155.9g丙烯酸正丁酯、74.3g 2-丙烯酸羥乙酯、9.9g丙烯酸2-乙基己酯、7.4g甲基丙烯酸甲酯和181.5g乙醇的單體混合物在2小時期間同時且均一地加入。同時在回流開始后15分鐘，在4小時期間同時和均一地加入51.2g乙醇和1.98g AIBN。加入結(jié)束，將燒瓶內(nèi)容物保持在回流下1小時。在回流開始后315分鐘時，在1小時期間將1.2g短半衰期引發(fā)劑在9.3g乙醇中的溶液加入。加入結(jié)束，將燒瓶內(nèi)容物保持在回流下1小時。保持期結(jié)束，將內(nèi)容物冷卻至室溫，用104.0g乙醇稀釋，排出壓敏膠粘劑溶液。得到低粘度、無色、輕度模糊溶液，其固體含量是40.0％。
實(shí)施例8(比較實(shí)施例) 制備實(shí)施例8的聚合物，在所有步驟中用乙酸乙酯替代乙醇，除了由47.3g乙酸乙酯、37.8g異丙醇和18.9g甲醇組成的稀釋液之外。壓敏膠粘劑溶液的固體含量是39.9％，粘度是1,200mPa.s，具有清澈、極淺黃的外觀。計算出總?cè)軇┗旌衔锏娜芙舛葏?shù)是δ＝19.4MPa。
實(shí)施例9 向?qū)嵤├?和8中的溶液加入膽甾醇十二酸酯，其為高親脂性藥物的典型，加入量按固體計為1％。隨后在室溫下將這些攪拌過夜。實(shí)施例7的溶液含有大量未溶解的典型活性成分(model active)，而實(shí)施例8的溶液中，典型活性成分是完全溶解的。
可以對本發(fā)明進(jìn)行許多修改和變化而不背離其精神和范圍，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。本文描述的具體實(shí)施方案僅通過示例的方式來提供，本發(fā)明僅受限于所附權(quán)利要求，以及這些權(quán)利要求所賦予的等價物的全部范圍。
權(quán)利要求
1.壓敏膠粘劑的溶液，包括丙烯酸聚合物和溶劑或溶劑混合物，所述溶劑或溶劑混合物的溶解度參數(shù)小于17.1但不小于12，或者，大于或等于21.1但不大于40MPa。
2.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶解度參數(shù)是在約14至約17MPa之間或約23至30MPa之間。
3.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶劑或溶劑混合物包括環(huán)己烷。
4.權(quán)利要求1的溶液，還包括活性成分。
5.權(quán)利要求4的溶液，其中所述活性成分至少部分地分散在所述溶液中。
6.物品，其用權(quán)利要求1的溶液制造。
7.權(quán)利要求6的物品，其為醫(yī)用膠帶。
8.權(quán)利要求6的物品，其為給藥裝置。
9.權(quán)利要求8的物品，其中藥物至少部分地分散在膠粘劑基質(zhì)中。
10.制備欲粘性地與皮膚粘合的物品的方法，包括用權(quán)利要求5所述的溶液型丙烯酸壓敏膠粘劑涂布背襯基材和干燥所述溶液。
11.壓敏膠粘劑的溶液，包括丙烯酸聚合物和溶劑或溶劑混合物，所述溶劑或溶劑混合物的溶解度參數(shù)小于17.8但不小于12，或者，大于或等于21.1但不大于40MPa，并且可選地包括芳香烴，所述芳香烴以不多于總?cè)軇┑募s10wt.％存在。
12.權(quán)利要求11的溶液，其中所述溶解度參數(shù)是在約14至約17.7MPa之間或約23至30MPa之間。
13.權(quán)利要求11的溶液，其中所述溶劑或溶劑混合物包括環(huán)己烷。
14.權(quán)利要求11的溶液，還包括活性成分。
15.權(quán)利要求14的溶液，其中所述活性成分至少部分地分散在所述溶液中。
16.物品，其用權(quán)利要求11的溶液制造。
17.權(quán)利要求16的物品，其為醫(yī)用膠帶。
18.權(quán)利要求16的物品，其為給藥裝置。
19.權(quán)利要求18的物品，其中藥物至少部分地分散在膠粘劑基質(zhì)中。
20.制備欲粘性地與皮膚粘合的物品的方法，包括用權(quán)利要求15所述的溶液型丙烯酸壓敏膠粘劑涂布背襯基材和干燥所述溶液。
全文摘要
適于分散藥物的溶液型丙烯酸聚合物在透皮給藥用途中特別有用。
文檔編號C09J7/02GK1939998SQ20061015426
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者P·B·福爾曼, A·盧奇亞諾 申請人:國家淀粉及化學(xué)投資控股公司