一種制備泰地羅新無定型的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種泰地羅新無定型制備方法。該泰地羅新無定型在TG?DSC圖譜中在135℃～171℃之間有吸熱峰在186℃～210℃之間有放熱峰；其XPRD圖譜沒有可辨認(rèn)的衍射峰型。其制備方法是選用異丙醚為溶劑溶解，然后加水析出固體，過濾后將濕樣徹底干燥，得到無定型產(chǎn)品。該無定型產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，能夠長時間保存而不出現(xiàn)降解現(xiàn)象。用于制備藥物制劑，其劑型可以為預(yù)混劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或者注射劑。與泰地羅新其他晶型相比，其溶解度更好、生物利用度較高。
【專利說明】
一種制備泰地羅新無定型的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)和獸用抗生素制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備泰地羅新無定型的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泰地羅新是一種安全而有效治療由溶血曼海姆菌、多殺性巴氏桿菌及睡眠嗜血桿菌引起的家畜類和家禽類呼吸道感染疾病的廣譜抗菌素。泰地羅新是由英特威-先靈葆雅公司開發(fā)，2011年3月歐盟批準(zhǔn)上市泰地羅新的注射液。
[0003]固體藥物多晶型狀態(tài)是研究藥物存在狀態(tài)的重要內(nèi)容，對于多數(shù)化學(xué)藥物而言，一般都存在多晶型現(xiàn)象。藥物的多晶型現(xiàn)象會直接影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制劑加工性能等。泰地羅新存在溶劑化合物和非溶劑化合物多種形態(tài)，例如:由英特威國際有限公司申請的世界專利WO 2009/013351 A2，中國專利CN101778858 B,CN 103360446 A，CN 103360445 A和CN 103467548 A中報道和表征了4種泰地羅新非溶劑化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶劑化合物，即乙酸乙酯溶劑化合物、乙醇溶劑化合物、二乙基酮溶劑化合物、甲基叔丁基醚溶劑化合物、四氫呋喃溶劑化合物、乙酸甲酯溶劑化合物和甲酸乙酯溶劑化合物。中國專利C N103554203 A報道了一種通過酸堿反應(yīng)沉淀制備泰地羅新無定型的方法。酸堿反應(yīng)快速沉淀得到的產(chǎn)品小，堆密度低，沒有規(guī)整的形狀。
[0004]本發(fā)明人在研究泰地羅新晶型的過程中，通過溶劑化合物脫溶劑相轉(zhuǎn)化法制備出一種無定型的泰地羅新，該無定型為粒度可控的固體粉末，容易保存，幾乎沒有吸濕性。一般無定型的制備方法為噴霧干燥、熔融固化、快速蒸發(fā)溶劑固化或者酸堿反應(yīng)沉淀法等，這些方法工業(yè)化成本較高，且有一定的難度，不好控制。而本發(fā)明無定型的制備方法簡單，還可以起到純化的作用，且制備出的無定型有別于上述一般方法的無定型，其粒度可控，粒度分布均一，更為優(yōu)勢的是該制備方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明制備的無定型泰地羅新穩(wěn)定性好，不易吸潮和降解，而且粒子是棒狀有規(guī)整的形狀，與專利報道的泰地羅新晶型化合物相比，有較好的溶解度和溶解速率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種制備泰地羅新無定型的方法，該無定型制備工藝簡單、化學(xué)穩(wěn)定性良好，適用于多種制劑和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明的泰地羅新無定型，其X-射線粉末衍射圖譜沒有明顯的特征峰。
[0008]本發(fā)明的泰地羅新無定型，其差熱失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之間有吸熱峰，特別是在154 °C左右達(dá)到峰值;在186 °C?210 °C之間有放熱峰，特別是在196 °C左右達(dá)到峰值。
[0009]本發(fā)明的泰地羅新無定型，其差熱失重分析(DSC-TGA)在分解溫度之前幾乎沒有失重，說明該無定型不含溶劑。
[0010]本發(fā)明的泰地羅新無定型的X-射線粉末衍射分析是在環(huán)境溫度和濕度下完成測試的。
[0011]本發(fā)明的目的在意提供了一種泰地羅新無定型的制備方法，該方法包括將含有泰地羅新的溶液溶析冷卻使其固化出來。
[0012]具體技術(shù)方案如下:
[0013]—種制備無定型泰地羅新的方法，步驟如下:
[0014](I)配置泰地羅新溶液及反溶劑；
[0015](2)將反溶劑加入到泰地羅新溶液中使泰地羅新重結(jié)晶；
[0016](3)收集步驟(2)中得到的泰地羅新漿料，過濾得到濕樣；
[0017](4)將濕樣進(jìn)行完全干燥得到泰地羅新無定型。
[0018]所述的步驟I)中泰地羅新溶液為泰地羅新溶解在異丙醚中的溶液，泰地羅新與異丙醚的質(zhì)量比為:I: 10?30，溶液溶解溫度為40°C?70°C。
[0019]所述的步驟I)中反溶劑是指水，加入的水與異丙醚質(zhì)量比在1:3?15。
[0020]所述的步驟4)是將步驟3)中制備的濕樣進(jìn)行徹底干燥，具體操作是將濕樣放置在40°C?100°C溫度、真空或者常壓條件下完全干燥;濕樣干燥前是泰地羅新異丙醚溶劑化合物，干燥后轉(zhuǎn)變成無定型。本發(fā)明制備的泰地羅新無定型，其X-射線粉末衍射圖譜沒有可辨認(rèn)的衍射峰，其差熱失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之間有吸熱峰，在186°C?210°C之間有放熱峰。
[0021]在上述實施方案中，泰地羅新固體的析出一般是在攪拌條件下完成。該制備方法中必須選擇水為反溶劑，只有在異丙醚-水體系下制備的固體通過加熱干燥處理會轉(zhuǎn)變成無定型。
[0022]制備步驟3)中得到的濕樣為泰地羅新異丙醚溶劑化合物，通過步驟4)的熱干燥將泰地羅新異丙醚溶劑化合物脫除溶劑后轉(zhuǎn)變成泰地羅新無定型。步驟3)中制備的泰地羅新異丙醚溶劑化合物在TGA測試中80°C前大約有12.6%的失重，根據(jù)計算泰地羅新與異丙醚的摩爾比應(yīng)該為1:1，理論失重為12.2%，所以實際失重值和理論值較吻合。通過步驟4)將步驟3)中制備的泰地羅新異丙醚溶劑化合物干燥脫除溶劑后，固體轉(zhuǎn)變成無定型。
[0023]本發(fā)明的泰地羅新無定型，可用于制備藥物制劑，其劑型可以為預(yù)混劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或者注射劑。與泰地羅新其他晶型相比，其溶解度更好、生物利用度較高。
[0024]為了驗證本發(fā)明中泰地羅新無定型的穩(wěn)定性，將這種無定型產(chǎn)品和酸堿沉淀反應(yīng)制備的無定型做了穩(wěn)定性對比實驗測試，試驗條件為室溫放置60天。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn):兩者都未轉(zhuǎn)晶，都沒有明顯吸濕性，但是酸堿反應(yīng)沉淀制備產(chǎn)品出現(xiàn)部分降解，含量由原來的98.31%減小到97.46%,而本發(fā)明中制備的無定型含量基本上沒有變化，維持在99.26 %左右。猜測酸堿反應(yīng)沉淀制備的無定型出現(xiàn)降解的原因有可能是酸堿反應(yīng)太快，過飽度很大，快速生成固體，會有大量的溶劑包藏在固體中，包藏的溶劑中會含有酸堿，所以產(chǎn)品在保存的過程中，酸堿可能會促進(jìn)固體的降解。而本發(fā)明中的無定型制備方法中沒有用到酸堿，所以固體存放過程中比較穩(wěn)定，沒有降解。
[0025]將本發(fā)明中得到的泰地羅新無定型產(chǎn)品和之前專利報道的泰地羅新晶型產(chǎn)品進(jìn)行溶解度對比，發(fā)現(xiàn)在水中的溶解度提高了近10倍，溶解速率較好。
【附圖說明】
[0026]圖1是實施例1中按照本發(fā)明中制備步驟3)得到的濕樣，泰地羅新異丙醚溶劑化合物的粉末X-射線衍射圖，縱坐標(biāo)軸表示衍射強度，橫坐標(biāo)軸表示衍射角度。
[0027]圖2是實施例1中按照本發(fā)明中制備步驟3)得到的濕樣，泰地羅新異丙醚溶劑化合物的熱重分析TGA圖譜。
[0028]圖3是實施例1中按照本發(fā)明中制備步驟3)得到的濕樣，泰地羅新異丙醚溶劑化合物的掃描電鏡圖譜。
[0029]圖4是實施例1中制備的泰地羅新無定型粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強度，橫坐標(biāo)軸表示衍射角度。
[0030]圖5是實施例1中制備的泰地羅新無定型粉末熱重TGA分析圖譜。
[0031]圖6是實施例1中制備的泰地羅新無定型粉末差示量熱DSC分析圖譜。
[0032]圖7是實施例1中制備的泰地羅新無定型掃描電鏡照片。
【具體實施方式】
[0033]以下將通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0034]實施例為泰地羅新無定型的制備
[0035]實施例1
[0036]將5g泰地羅新原料加入到70g異丙醚中，恒定在65°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，滴加水15mL，攪拌2h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。
[0037]將濕樣做XRD分析圖譜如附圖1所示，有明顯的衍射峰，在2Θ = 4.70 ±0.2、6.26 土0.2、8.22 ±0.2、8.64± 0.2、9.56 ±0.2、10.39 ±0.2、10.97 ±0.2、12.80 ±0.2、13.42 土
0.2、14.44±0.2、15.06±0.2、15.28±0.2、15.78±0.2、16.84±0.2、17.28±0.2、17.84±0.2、18.35±0.2、18.78±0.2、19.34±0.2、20.30±0.2、21.08±0.2、21.58±0.2 處有特征峰。濕樣的熱重失重圖譜如附圖2所示，在100°C之前有12.6%的失重;濕樣的掃描電鏡照片如附圖3所示，是長棒狀晶型，說明濕樣是異丙醚溶劑化合物。
[0038]將濕樣放置在70°C干燥箱常壓干燥4h，得到泰地羅新固體產(chǎn)品4.Sg，產(chǎn)品的XRD圖譜如附圖4所示，沒有明顯的特征峰，整體呈饅頭峰，說明干燥后產(chǎn)品是無定型。測試產(chǎn)品熱重分析如附圖5所示發(fā)現(xiàn)在降解前沒有失重，說明產(chǎn)品不含溶劑。測試樣品的掃描差示量熱分析結(jié)果如附圖6所示，在135 °C左右有一個放熱峰，187 °C左右有一個吸熱峰，說明無定型產(chǎn)品在高溫加熱到135°C開始發(fā)生相轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成晶體，然后在187°C左右開始熔化。測試樣品的形貌分析掃描電鏡圖如附圖7所示，最終無定型產(chǎn)品是長棒狀。
[0039]實施例2
[0040]將4g泰地羅新原料加入到60g異丙醚中，恒定在50°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，滴加水1mL后繼續(xù)攪拌lh，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.5%。將濕樣放置在80°C真空干燥箱常壓干燥3h，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品3.68g，樣品的XRD圖譜和附圖4相同，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
[0041 ] 實施例3
[0042]將2g泰地羅新原料加入到60g異丙醚中，40°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，滴加水20mL后繼續(xù)攪拌lh，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.3%。將濕樣放置在60°C真空干燥箱真空干燥3h，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品1.69g，樣品的XRD圖譜和附圖4相同，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
[0043]實施例4
[0044]將3g泰地羅新原料加入到50g異丙醚中，55°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，滴加水SmL后繼續(xù)攪拌2h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為11.9%。將濕樣放置在100°C真空干燥箱常壓干燥lh，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品2.76g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
[0045]實施例5
[0046]將5g泰地羅新原料加入到50g異丙醚中，70°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，將母液恒定在45°C，滴加水6mL后繼續(xù)攪拌2h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.9%。將濕樣放置在40°C真空干燥箱真空干燥6h，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品3.74g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
[0047]實施例6
[0048]將1.Sg泰地羅新原料加入到54g異丙醚中，40°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，將母液恒定在40°C，滴加水3mL后繼續(xù)攪拌4h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.5%。將濕樣放置在85°C真空干燥箱常壓干燥1.5h，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品1.5g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
[0049]實施例7
[0050]將3.5g泰地羅新原料加入到SOg異丙醚中，40°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，將母液恒定在40°C，滴加水7mL后繼續(xù)攪拌3h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.0%。將濕樣放置在55°C真空干燥箱真空干燥1.5h，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品3.lg，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
[0051 ] 實施例8
[0052] 將2.4g泰地羅新原料加入到65g異丙醚中，45°C攪拌溶解，過濾得到澄清溶液，將母液恒定在450C，滴加水1mL后繼續(xù)攪拌2.5h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.7%。將濕樣放置在45°C真空干燥箱真空干燥4h，得到泰地羅新無定型固體產(chǎn)品2.0g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒有明顯的峰型，熱重分析沒有失重。
【主權(quán)項】
1.一種制備泰地羅新無定型的方法，其特征是步驟如下: (1)配置泰地羅新溶液及反溶劑； (2)將反溶劑加入到泰地羅新溶液中使泰地羅新重結(jié)晶； (3)收集步驟(2)中得到的泰地羅新漿料，過濾得到濕樣； (4)將濕樣進(jìn)行完全干燥得到泰地羅新無定型。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的步驟I)中泰地羅新溶液為泰地羅新溶解在異丙醚中的溶液，泰地羅新與異丙醚的質(zhì)量比為1:10?30，溶液溶解溫度為40 °C?70°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的步驟I)中反溶劑是指水，加入的水與異丙醚質(zhì)量比在1:3?15。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是需要將步驟4)中濕樣進(jìn)行完全干燥方法是:將濕樣放置在40°C?10tC溫度、真空或者常壓條件下干燥;濕樣干燥前是泰地羅新異丙醚溶劑化合物，干燥后轉(zhuǎn)變成無定型。5.根據(jù)權(quán)利要求1所制備的泰地羅新無定型，其X-射線粉末衍射圖譜沒有可辨認(rèn)的衍射峰，其差熱失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之間有吸熱峰，在186°C?210°C之間有放熱峰。
【文檔編號】C07H1/06GK106046086SQ201610396694
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月2日
【發(fā)明人】龔俊波, 吳送姑, 何林華, 向毅, 侯寶紅, 陳小林, 曹建東
【申請人】天津大學(xué), 上海同仁藥業(yè)股份有限公司