一種泰拉霉素a的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種泰拉霉素A的合成方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法包括以下步驟：(1)將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺于20?80℃條件下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物上的芐氧羰基的脫除情況加或不加脫保護(hù)試劑于20?80℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分離得到泰拉霉素A粗品；(3)泰拉霉素A粗品經(jīng)純化后得到泰拉霉素A精品。本發(fā)明可將開環(huán)氧和脫保護(hù)一步完成，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)效率，降低了成本。
【專利說明】
一種泰拉霉素 A的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種泰拉霉素 A的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰拉霉素(Tulathromye)是一種動物專用的大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，泰拉霉素 主要用于放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌引起的豬、牛的呼吸系統(tǒng)疾病，具有用量 少、一次給藥、低殘留和動物專用等眾多優(yōu)點(diǎn)。目前，國內(nèi)外泰拉霉素 A的方法主要如下：二 氫高紅霉索（去甲基阿奇霉素)為原料，經(jīng)CbzCl保護(hù)、Swem氧化、環(huán)氧化、脫保護(hù)、胺化反應(yīng) 等步驟(EP1253153A1)制得，工藝路線如下：
發(fā)明人在實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)： 環(huán)氧化物(化合物2)的合成反應(yīng)過程中有二甲硫醚生成，二甲硫醚的存在會導(dǎo)致催化 劑鈀碳中毒，進(jìn)而使得氫化脫保護(hù)反應(yīng)速度十分緩慢，且催化劑鈀碳的用量較大（用量達(dá)到 原料重量的50%左右），反應(yīng)時(shí)間過長(脫保護(hù)時(shí)間為4天左右)不利于反應(yīng)合成，貴金屬作為 催化劑，成本較高，高壓反應(yīng)不安全因素較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了解決上述問題，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種泰拉霉素 A的合成方法，其反應(yīng)方程 式如下：
[0004] 在該方法中利用包括醇以及其他特定試劑作為反應(yīng)溶劑先直接胺化開環(huán)，如果胺 化的過程中只脫掉了部分保護(hù)基(芐氧羰基），則在胺化反應(yīng)完全之后加特殊的脫保護(hù)試劑 可將保護(hù)基全部脫掉，避免了原有工藝中使用大量貴金屬催化劑，規(guī)避了高壓反應(yīng)，降低了 成本，降低了安全風(fēng)險(xiǎn)，也縮短了反應(yīng)時(shí)間。
[0005] 本發(fā)明提供了一種泰拉霉素 A的合成方法，該方法包括以下步驟： (1)將化合物2(環(huán)氧化合物）溶于溶劑1中，和正丙胺于20-80°C條件下（胺化開環(huán)）反 應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間24-48小時(shí)。該過程根據(jù)采用的溶劑1不同可以部分或全部脫除保護(hù)基，同時(shí)該 步驟不僅僅是為了脫除保護(hù)基，更重要的是打開三元環(huán)，若用到的溶劑1不能完全脫除保護(hù) 基，則只需保證三元環(huán)完全打開即可視為反應(yīng)完成。
[0006] 在步驟（1)中，正丙胺與化合物2的摩爾比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至 少為2 mol/L，該反應(yīng)中使正丙胺過量是為了增強(qiáng)正丙胺的競爭力，減少開環(huán)之后的產(chǎn)物與 三元環(huán)發(fā)生反應(yīng)得到偶聯(lián)雜質(zhì)。其中，溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二 醇、丙二醇、叔丁醇及苯乙醇等醇類和丙酮、二甲亞砜、異丙醚、甲基異丁基酮等。用上述溶 劑或者含有上述溶劑的混合溶劑都能使反應(yīng)順利進(jìn)行，但反應(yīng)速度有差異。這步反應(yīng)以環(huán) 氧化物開環(huán)反應(yīng)完全為準(zhǔn)，因?yàn)樵谶@步反應(yīng)過程中，因?yàn)槿軇┑牟煌?，有或沒有部分開環(huán)后 產(chǎn)物未脫掉保護(hù)基。
[0007] 其中，在步驟（1)中，加壓可以加快反應(yīng)的進(jìn)行；另外添加路易斯酸作為催化劑也 可以加快反應(yīng)的進(jìn)行，路易斯酸選自鹽酸、甲酸、乙酸、溴化鎂、碘化鉀、高氯酸鋰、高氯酸 鎂、四氟硼酸鋰和吡啶鹽酸鹽等。
[0008] (2)步驟（1)反應(yīng)完成后，經(jīng)過檢測，如HPLC檢測，根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物(開環(huán)產(chǎn)物）上保 護(hù)基芐氧羰基(Cbz保護(hù)基)的脫除情況加或不加脫保護(hù)試劑于20-80°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)1-24h，反應(yīng)完成后，分離得到泰拉霉素 A(化合物1)粗品。
[0009] 具體的，加脫保護(hù)試劑的目的是因?yàn)樵诓襟E(1)中，因?yàn)樗萌軇?的不同，有或沒 有部分開環(huán)后的產(chǎn)物未脫掉保護(hù)基，若有沒有脫掉保護(hù)基的反應(yīng)產(chǎn)物，加入脫保護(hù)試劑之 后，保護(hù)基全部脫掉，得到泰拉霉素 A。該步反應(yīng)以中間體(開環(huán)未脫保護(hù))全部轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品 為準(zhǔn)。如果保護(hù)基完全脫除，則直接分離得到泰拉霉素 A粗品。當(dāng)然，即使完全脫除保護(hù)基， 也可以如未完全脫除保護(hù)基一樣，在該溫度下繼續(xù)反應(yīng)l_24h，效果一樣。
[0010] 更具體地，如果反應(yīng)產(chǎn)物未完全脫除保護(hù)基芐氧羰基(溶劑1中的絕大多數(shù)溶劑是 這種情況），則加脫保護(hù)試劑于20-80°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)l_24h，反應(yīng)完成后，去除（如濃縮） 溶劑1和過量的脫保護(hù)試劑等得到泰拉霉素 A粗品，脫保護(hù)試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1。其中，脫保護(hù)試劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羥胺、肼等及前 述物質(zhì)的水溶液和醇溶液。如果反應(yīng)產(chǎn)物完全脫除保護(hù)基芐氧羰基，則去除溶劑1等得到泰 拉霉素 A粗品。 (3)泰拉霉素 A粗品經(jīng)純化后得到泰拉霉素 A精品。
[0011] 在步驟(3)中，加溶劑2將步驟(2)得到的泰拉霉素 A粗品溶解，緩慢加酸和溶劑2的 混合溶液，攪拌成鹽，過濾，烘干得泰拉霉素 A的酸式鹽;將烘干后的酸式鹽加入到溶劑3中， 然后加堿游離后，重結(jié)晶得到泰拉霉素 A精品。
[0012] 其中，在步驟⑶中，溶劑2選自石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚 烷、乙醇、丙酮和丁酮等。
[0013] 其中，在步驟(3)中，酸與化合物2的摩爾比為2:1 -3:1。
[0014]其中，在步驟(3)中，酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸等。 [0015] 其中，在步驟⑶中，成鹽溫度為0-50°C，成鹽時(shí)間為卜4小時(shí)。
[0016]其中，在步驟(3)中，堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等。
[0017]其中，在步驟⑶中，溶劑3選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔 丁基醚、乙醚和石油醚等。
[0018] 其中，在步驟(3)中，結(jié)晶所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、 叔丁醇、烷烴(C6-C10 )和環(huán)己烷等及其混合溶劑。
[0019] 具體地，本發(fā)明提供的泰拉霉素 A的合成方法，包括以下步驟： (1)將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺一起加入到反應(yīng)器中，正丙胺與化合物2的摩爾 比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至少為2!11〇1/1，攪拌升溫至20-80°(：，反應(yīng)時(shí)間為 24-48小時(shí)，溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯乙 醇、丙酮、二甲亞砜、異丙醚和甲基異丁基酮等及其混合溶劑。
[0020] (2)步驟(1)反應(yīng)完全后，經(jīng)HPLC檢測，如果(開環(huán))反應(yīng)產(chǎn)物未完全脫除芐氧羰基， 則加脫保護(hù)試劑到反應(yīng)器中，脫保護(hù)試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1，攪拌升溫至20-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，反應(yīng)完成后，濃縮去除溶劑1以及過量的脫保護(hù)試劑等得到泰 拉霉素 A粗品。其中，脫保護(hù)試劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羥胺、 肼等及前述物質(zhì)的水溶液和醇溶液。
[0021] 步驟（1)反應(yīng)完全后，如果(開環(huán))反應(yīng)產(chǎn)物完全脫除芐氧羰基，則去除溶劑1等得 到泰拉霉素 A粗品，其去除過程具體可以為:將步驟（1)的產(chǎn)物溶于水中，加有機(jī)溶劑萃取， 取有機(jī)相，有機(jī)相濃縮得到泰拉霉素 A粗品。
[0022] (3)將步驟(2)得到的泰拉霉素 A粗品加溶劑2攪拌溶解，滴加酸和溶劑2的混合溶 液，酸與化合物2的摩爾比為2:1-3:1，于0-50°C條件下攪拌成鹽1-4小時(shí)，過濾，烘干得泰 拉霉素 A的酸式鹽。其中，溶劑2選自石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、 乙醇、丙酮和丁酮等，酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸等。
[0023] (4)將步驟(3)得到的酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿游離后，加溶劑4重結(jié)晶即 得泰拉霉素 A精品。其中，溶劑3選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基 醚、乙醚和石油醚等，堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等。溶劑4選自甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、烷烴(C6-C10)和環(huán)己烷等及其混合溶劑。
[0024] 更具體地，步驟(4)包括:將步驟(3)得到的酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿溶液 游離后，分層，水相用有機(jī)溶劑萃取，取有機(jī)相干燥和濃縮，在濃縮液中加溶劑4重結(jié)晶即得 泰拉霉素 A精品。
[0025] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是利用包括醇以及其他特定溶劑作為反應(yīng)溶劑進(jìn)行胺化反應(yīng)。于此 同時(shí)，胺化過程也脫掉了部分或者全部保護(hù)基。若保護(hù)基未完全脫掉，在胺化反應(yīng)完全之后 加脫保護(hù)試劑即可將保護(hù)基全部脫掉，現(xiàn)有技術(shù)中不能完全脫除保護(hù)基，避免了原有工藝 中使用大量貴金屬催化劑，大大降低了成本，同時(shí)也縮短了反應(yīng)時(shí)間（胺化加上脫保護(hù)兩步 反應(yīng)總共只要48_72h)，提高了反應(yīng)效率。本發(fā)明避免了加氫反應(yīng)，操作上更簡單更安全，也 節(jié)省了能源，更為安全和環(huán)保。
[0026]
【具體實(shí)施方式】
[0027]為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對本發(fā)明實(shí)施方式作進(jìn)一步 地詳細(xì)描述。
[0028] 實(shí)施例1 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和80 g異丙醇以及20 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟 動攪拌，溶解完全后20 °C反應(yīng)，于20 °C反應(yīng)48 h。向反應(yīng)瓶中加入60 g甲胺醇溶液，于40 °C反應(yīng)24 h，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出所有溶劑和過量的脫保護(hù)試劑后向 殘余物中加入100 g甲基叔丁基醚，攪拌溶解完全，滴加6.1 g三氟乙酸和60 g甲基叔丁基 醚的混合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的三氟乙酸鹽。向三氟乙酸鹽中加140 mL的二 氯甲烷，攪拌下加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀8.93g，水140 mL)，攪拌30 min后分層，水相加入 140 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮。向該濃縮液中加 入丙酮/水溶液32 g(丙酮:水=3:1，質(zhì)量比），加熱溶解完全后，冰水浴冷卻，攪拌2 h后過濾 產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素14.5g，收率:69.61%，含量98%以上。
[0029] 實(shí)施例2 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和80 g正丁醇以及30 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟 動攪拌，溶解完全后油浴鍋升溫至內(nèi)溫40 °C，于40 °C反應(yīng)24 h。向反應(yīng)瓶中加入60 g甲胺 水溶液，于40 °C反應(yīng)24 h，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出所有溶劑和過量的脫 保護(hù)試劑后向殘余物中加入100 g乙醇，攪拌溶解完全，滴加6.1 g磷酸和60 g甲基叔丁基 醚的混合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的磷酸鹽。向磷酸鹽中加140 mL的二氯甲烷， 攪拌下加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀8.93g，水140 mL),攪拌30 min后分層，水相加入140 mL 二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮。向該濃縮液中加入二氯 甲烷/正庚烷溶液30 g(二氯甲烷:正庚烷=1:4,質(zhì)量比），加熱溶解完全后，冰水浴冷卻，攪 拌2 h后過濾產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素15.0g，收率:72.01%，含量98%以上。
[0030] 實(shí)施例3 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和100 g甲醇以及30 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟動 攪拌，溶解完全后油浴鍋升溫至內(nèi)溫30 °C，于30 °C反應(yīng)24 h。向反應(yīng)瓶中加入40 g甲基乙 基胺溶液，于30 °C反應(yīng)12 h，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出所有溶劑和過量的 脫保護(hù)試劑后向殘余物中加入100 g甲基叔丁基醚，攪拌溶解完全，滴加6.1 g三氟乙酸和 60 g甲基叔丁基醚的混合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的三氟乙酸鹽。向三氟乙酸鹽 中加140 mL的二氯甲燒，攪拌下加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀8.93g，水140 mL),攪拌30 min 后分層，水相加入140 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃 縮。向該濃縮液中加入石油醚/乙酸乙酯32 g(石油醚：乙酸乙酯=3:1，質(zhì)量比），加熱溶解完 全后，冰水浴冷卻，攪拌2 h后過濾產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素14.5g，收率:69.61%， 含量98%以上。
[0031] 實(shí)施例4 把20 g環(huán)氧化物(化合物2)和60 g乙二醇以及20 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，啟 動攪拌，溶解完全后40 °C反應(yīng)，于40 °C反應(yīng)24 h，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后（原料反 應(yīng)完全，且都轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物泰拉霉素 A)，向反應(yīng)瓶中加入100g純凈水，攪拌0.5h，加 100ml*2二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，加飽和食鹽水50ml洗滌，分層，有機(jī)層減壓蒸出所 有溶劑后向殘余物中加入100 g石油醚，攪拌溶解完全，滴加6.1 g磷酸和60 g石油醚的混 合物，攪拌4 h，過濾，烘干得泰拉霉素的磷酸鹽。向磷酸鹽中加140 mL的二氯甲烷，攪拌下 加入碳酸鈉水溶液(例如碳酸鈉8. lg溶解于水140 mL)，攪拌30 min后分層，水相加入140 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮。向該濃縮液中加入正 庚烷/二氯甲烷溶液32 g(正庚烷:二氯甲烷=5:1，質(zhì)量比），加熱溶解完全后，冰水浴冷卻， 攪拌2 h后過濾產(chǎn)品，濾餅充分洗滌后得泰拉霉素14.5g，收率:69.61%，含量98%以上。
[0032] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則 之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，其反應(yīng)方程式為：包括以下步驟： (1) 將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺于20-80°C條件下反應(yīng)； (2) 步驟（1)反應(yīng)完成后，根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物上芐氧羰基的脫除情況加或不加脫保護(hù)試劑于 20-80°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分離得到泰拉霉素A粗品； (3) 泰拉霉素A粗品經(jīng)純化后得到泰拉霉素A精品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，步驟(2)包括： 步驟（1)反應(yīng)完成后，如果反應(yīng)產(chǎn)物未完全脫除芐氧羰基，則加脫保護(hù)試劑于20-80°C 條件下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，去除溶劑和過量的脫保護(hù)試劑得到泰拉霉素A粗品，所述脫保護(hù) 試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1，所述脫保護(hù)試劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙 胺、甲基乙基胺、羥胺、肼及其水溶液和醇溶液； 步驟（1)反應(yīng)完成后，如果反應(yīng)產(chǎn)物完全脫除芐氧羰基，則去除溶劑得到泰拉霉素A粗 品。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，在步驟（1)中，正丙胺 與化合物2的摩爾比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至少為2mol/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，在步驟（1)中，溶劑1 選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯乙醇、丙酮、二甲亞砜、 異丙醚和甲基異丁基酮及其混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，步驟(3)包括： 加溶劑2將泰拉霉素A粗品溶解，再加酸和溶劑2的混合溶液，攪拌成鹽，過濾，烘干得泰 拉霉素A的酸式鹽;將所述酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿游離后，重結(jié)晶得到泰拉霉素A 精品。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述溶劑2選自石油醚、 乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醇、丙酮和丁酮。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述酸與化合物2的摩爾 比為2:1 -3:1，成鹽溫度為0-50 °C，所述酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三 氯乙酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述溶劑3選自二氯甲 烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚;所述堿選自碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將化合物2溶于溶劑1中，和正丙胺一起加入到反應(yīng)器中，正丙胺與化合物2的摩爾 比為2:1-10:1，正丙胺在溶劑1中的濃度至少為2!11 〇1/1，攪拌升溫至20-80°(：，反應(yīng)時(shí)間為 24-48小時(shí)，所述溶劑1選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯 乙醇、丙酮、二甲亞砜、異丙醚和甲基異丁基酮及其混合物； (2) 步驟（1)反應(yīng)完全后，如果反應(yīng)產(chǎn)物未完全脫除芐氧羰基，則加脫保護(hù)試劑到反應(yīng) 器中，所述脫保護(hù)試劑與化合物2的摩爾比為3:1-10:1，攪拌升溫至20-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，反應(yīng)完成后，去除溶劑以及過量的脫保護(hù)試劑得到泰拉霉素A粗品，所述脫保護(hù)試 劑選自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羥胺、肼及其水溶液和醇溶液； 如果反應(yīng)產(chǎn)物完全脫除芐氧羰基，則去除溶劑得到泰拉霉素A粗品； (3) 將步驟(2)得到的泰拉霉素A粗品加溶劑2攪拌溶解，滴加酸和溶劑2的混合溶液，所 述酸與化合物2的摩爾比為2:1-3:1，于0-50°C條件下攪拌成鹽1-4小時(shí)，過濾，烘干得泰拉 霉素A的酸式鹽，所述溶劑2選自石油醚、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙 醇、丙酮和丁酮，所述酸選自磷酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸； (4) 將步驟(3)得到的酸式鹽加入到溶劑3中，然后加堿游離后，采用溶劑4重結(jié)晶得到 泰拉霉素A精品，所述溶劑3選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、 乙醚和石油醚，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，所述溶劑4選自甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、碳原子數(shù)為6-10的烷烴和環(huán)己烷及其混合溶劑。
【文檔編號】C07H1/00GK106046077SQ201610632512
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年8月4日
【發(fā)明人】彭要武, 田文敬, 丁思航, 岳榮耀
【申請人】湖北美天生物科技股份有限公司