二取代雙環(huán)衍生物及其作為外排泵抑制劑在抗菌中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種二取代雙環(huán)衍生物及其作為外排泵抑制劑在抗菌中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明所涉及的二取代雙環(huán)衍生物對(duì)攜帶AcrB外排泵的多藥耐藥細(xì)菌具有較好的抑制作用，能夠有效的恢復(fù)或增強(qiáng)現(xiàn)有抗生素的抗菌效能。所述的二取代雙環(huán)衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式Ι所示，式中R1，R2，X，Y，Z，W如說(shuō)明書(shū)所定義，
【專利說(shuō)明】
二取代雙環(huán)衍生物及其作為外排泵抑制劑在抗菌中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一類二取代雙環(huán)衍生物及其制備方法，以及作為抗菌增效劑在抗菌中 的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于抗生素的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，已成為嚴(yán)重威脅人 類健康的重要因素之一。近些年來(lái)革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的多重耐藥性日益增加，多重耐 藥的革蘭陰性菌感染已成為造成臨床病人死亡的主要原因。臨床最常見(jiàn)多重耐藥革蘭陰性 菌包括大腸埃希菌、銅綠假單胞、產(chǎn)氣腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等，其中大腸埃希菌在ICU病房 的分離率高達(dá)34%，多重耐藥率高達(dá)44%，常引起人體各部位如呼吸道、消化道、泌尿生殖 道、血液、皮膚等的嚴(yán)重感染。
[0003] 外排栗是一類廣泛存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，在正常的生理?xiàng)l件下，它可以 將自身細(xì)胞內(nèi)的有害物質(zhì)栗出細(xì)胞外，達(dá)到一種自我保護(hù)的作用。外排栗的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致 細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物被排出胞外，使菌體內(nèi)的藥物濃度降低，以致不足以發(fā)揮抗菌藥物 的抗菌作用，從而導(dǎo)致細(xì)菌多藥耐藥的產(chǎn)生。一些外排栗選擇性的栗出一些特定的抗生素， 如四環(huán)素；然而一些外排栗能夠轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)各異的一系列不相關(guān)化合物，如抗生素(氟喹諾 酮、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氯霉素等）、金屬離子、染料等，從而產(chǎn)生多藥耐藥表型。研究表明， AcrAB-TolC是革蘭陰性菌中最重要的外排栗，其可以介導(dǎo)革蘭陰性菌的高水平耐藥。其中 Acr AB-Το 1C對(duì)介導(dǎo)革蘭陰性菌的多藥耐藥關(guān)系最為密切。在Acr AB-Το 1C中，AcrB外排蛋白 負(fù)責(zé)底物的識(shí)別及能量的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這使其在外排系統(tǒng)中發(fā)揮決定性作用，因此抑制AcrB外排 栗的過(guò)表達(dá)似乎是恢復(fù)或增強(qiáng)現(xiàn)有抗生素效能的有效方法。
[0004] 外排栗抑制劑可以降低細(xì)菌固有耐藥水平，逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥，擴(kuò)大抗菌譜，降低耐 藥突變菌株的發(fā)生率。外派栗抑制劑不僅可以抑制耐藥細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的外排作 用，恢復(fù)或提高抗生素效能，提高耐藥細(xì)菌感染和腫瘤的臨床治療效果，而且在改善某些藥 物的藥動(dòng)學(xué)特性(如提高口服藥物的吸收，改善肝、腎清除率)方面也有廣泛的用途。同時(shí)， 外排栗抑制劑對(duì)改善細(xì)菌的感染性和毒力也有一定的作用。目前，針對(duì)細(xì)菌AcrB外排栗而 進(jìn)行的外排栗抑制劑的研究是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)、焦點(diǎn)與難點(diǎn)，近些年來(lái)新型AcrB外 排栗抑制劑的發(fā)現(xiàn)鮮有報(bào)道。因此，尋找新的有效的AcrB外排栗抑制劑對(duì)克服多藥耐藥革 蘭陰性菌感染具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一類新穎的能夠有效抑制細(xì)菌外排栗的二取代雙 環(huán)(雜環(huán))衍生物，其對(duì)過(guò)表達(dá)AcrB的革蘭陰性菌做了體外抗菌活性研究及外排底物抑制研 究，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物顯示出較好的外排抑制活性。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種具有通式I結(jié)構(gòu)的二取代雙環(huán)(雜環(huán))化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008]
[0009] X 優(yōu)選 C、N;Y 優(yōu)選 CH、N;Z 選自 CH、N;W 優(yōu)選 0、NH;n = 0，l，2;
[0010] 選自酰胺基、-C0NHR3、氰基；
[0011 ] R3選自Ci-Cs烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基；
[0012]其中：
[0013] 所述的&-C8烷基優(yōu)選乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、正己 基；
[0014] 炔基優(yōu)選丙炔基；
[0015] 環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基；
[0016] 芳基優(yōu)選苯基、芐基；
[0017] 取代芳基優(yōu)選含有1-2個(gè)取代基苯基，取代基為甲基、甲氧基、氨基、硝基、三氟甲 基、鹵素；
[0018] R2選自氫、Ci-Cs烷基、c3-c8環(huán)烷基、c3-c8環(huán)雜烷基、酯基、0R4、NHR4、SR4、芳基、取代 芳基；
[0019] 其中：
[0020] 所述的&-C8烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、3-甲基 丙基、4-乙基戊基；
[0021] C3-C8環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基；
[0022] C3_C8雜環(huán)烷基優(yōu)選四氫吡咯-1 -基、嗎啉-1基、哌啶-1 -基、哌嗪-1 -基、4-乙?；?嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基；
[0023]酯基優(yōu)選甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基；
[0024] 芳基優(yōu)選苯基、芐基；
[0025] 取代芳基優(yōu)選含有1-2個(gè)取代基的苯基，取代基為甲基、氨基、羥基、硝基、甲氧基、 三氟甲基、氨基甲酰基、鹵素，且不限定其在苯環(huán)上取代的位置；
[0026] R4選自氫、直鏈或支鏈烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳 基；
[0027] 其中：
[0028] 所述的直鏈或支鏈烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 異戊基、正己基、異己基；
[0029]炔基優(yōu)選丙炔基；
[0030] 環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基；
[0031] 芳基優(yōu)選苯基、芐基；
[0032] 雜芳基優(yōu)選呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、1，2,3_三氮唑基、1，2,3,4- 四氮唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基；
[0033] 取代芳基或取代雜芳基優(yōu)選含有1-2個(gè)取代基的苯基或雜芳基，取代基為甲基、甲 氧基、羥基、氨基、羧基、硝基、氨基甲?；?、鹵素、或三氟甲基，且不限定其在芳環(huán)上取代的 位置。
[0034] 更優(yōu)選的是，所述化合物I是下列之一：
[0035]
[0036]
[0037]
[0038]
1234 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種通式I結(jié)構(gòu)的二取代雙環(huán)(雜環(huán))化合物的制備方 法，如下： 2 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為0，辦為酰胺基，R2選自氫烷基、C 3_C8 環(huán)烷基、C3_C8環(huán)雜烷基、酯基、芳基、取代芳基時(shí)，其制備方法為： 3
[0041]
4 如合成路線所示，具體地，苯甲醛與琥珀酸二甲酯在堿性條件下發(fā)生Stobbe縮合 反應(yīng)得到式2化合物;式2化合物在酸性條件下環(huán)合得到式3化合物;式3化合物的羥基經(jīng)乙 ?；Ｗo(hù)得到式4化合物;式4化合物經(jīng)酰氯化、氨化得到式6化合物;然后式6化合物與1，2-二溴乙烷在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到式7化合物;最后式6化合物與溴代試劑反應(yīng)得到 A系列化合物（當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為0，η = 0或1，h為酰胺基，1?2選自氫、 CrCs烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)雜烷基、酯基、芳基、取代芳基）；式7與相應(yīng)的H0R4、NH 2R4、 HSR4在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)得到B系列化合物（當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為0，n =2，R!為酰胺基，R2選自 0R4、NHR4、SR4)。
[0043] 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為0,11 = 0,?為-⑶NHR3，R2為異戊基或芐基 時(shí)，其制備方法為：
[0044]
[0045] 如合成路線所示，具體地，式3化合物在堿性條件下與鹵代物反應(yīng)分別得到式10， 13化合物;式10，13化合物在強(qiáng)堿作用下水解分別得到式11，14化合物;最后式11，14化合物 與NH 2R3縮合分別得到C系列化合物和D系列化合物。
[0046] 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為N，W為0，η = 0、1或2，心為酰胺基，R2選自取代的 &-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C 3-C8環(huán)雜烷基、取代芳基時(shí)，其制備方法為：
[0047]
[0048]如合成路線所示，具體地，式16化合物的羥基經(jīng)乙?；Ｗo(hù)、酰氯化、氨化得到式 18化合物，最后式18化合物在堿性條件下與溴代試劑反應(yīng)得到E系列化合物。
[0049]當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為N，Z為N，W為ΝΗ，η = 0、1或2，Ri為酰胺基或氰基，R2選自取 代的&-C8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c3-c8環(huán)雜烷基、取代芳基或雜芳基時(shí)，其制備方法為：
[0050]
[0051 ]如合成路線所示，具體地，式20化合物與草酸二乙酯經(jīng)縮合反應(yīng)得到式21化合物； 式21化合物經(jīng)酰胺化得到式22化合物;式22化合物在五氧化二磷的二甲苯溶液中選擇性脫 水得到式25化合物;然后式22，25化合物在S0C12回流條件下分別得到式23,26化合物;式 23,26化合物在堿性條件下與NH2(CH2)nR2反應(yīng)分別得到F系列化合物和G系列化合物。
[0052]更具體地，所述合成方法包括以下步驟：
[0053] (1)將金屬Na溶于無(wú)水乙醇等醇類物質(zhì)中（也可以直接用甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀代替），在回流狀態(tài)下，依次緩慢滴加琥珀酸二甲酯和苯甲醛，在80~120°C反應(yīng)2~8h，蒸 出乙醇，加入15 %NaOH水溶液回流反應(yīng)2~3h，冷至20~30 °C，乙酸乙酯萃取，留取水相，調(diào) pH= 1-2,析出固體，即式2化合物；
[0054] (2)將式2化合物溶于濃硫酸或磷酸中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，常溫反應(yīng)8~72h，倒入冰水中析 出，過(guò)濾，收集濾餅，干燥得式3化合物；
[0055] (3)將式3化合物溶于吡啶中，加入適量乙酸酐，常溫反應(yīng)1~6h，蒸出吡啶，加水調(diào) pH=3-4，經(jīng)萃取，干燥，蒸出溶劑得式4化合物；
[0056] (4)將上述得到的式4化合物溶解于四氫呋喃中，加入適量氯化亞砜，回流反應(yīng)3~ 6h，蒸出溶劑，在-10~0°C條件下，緩慢滴加到飽和濃氨水中，滴畢，室溫反應(yīng)3~8h，蒸出溶 劑，萃取，干燥，經(jīng)硅膠柱層析得到式6化合物；
[0057] (5)將式6化合物溶于有機(jī)溶劑中，依次加入碳酸鉀、1，2_二溴乙烷，于50~150°C 反應(yīng)4~15h，生成式7化合物；
[0058] (6)將式6化合物溶于DMF中，依次加入碳酸鉀、鹵代試劑，于50~100°C反應(yīng)3~ 24h，后處理經(jīng)柱層析得到化合物A;
[0059] (7)將式7化合物與相應(yīng)的H0R4、NH2R4或HSR4在堿性試劑碳酸鉀的DMF溶液中混合， 于60~100°C反應(yīng)6~24h，后處理經(jīng)柱層析得到化合物B;
[0060] (8)式3化合物與芐氯或溴代環(huán)戊烷在堿性試劑碳酸鉀的DMF溶液中，于50~120°C 反應(yīng)5~8h，蒸出溶劑，經(jīng)50 %氫氧化鉀水溶液水解分別得到式11，14化合物；
[0061 ] (9)將上述式11或14化合物溶解于四氫呋喃中，加入適量Ν，ΓΤ-二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)，于-5~5°C反應(yīng)1~6h，然后將順此與之混合，常溫下反應(yīng)2 ~8h，經(jīng)柱層析得到化合物C和D。
[0062] (10)將式16化合物溶于乙酸酐中，常溫反應(yīng)1~6h，向反應(yīng)液中緩慢滴加冰水，直 至有大量黃色固體析出，用布氏漏斗抽濾，干燥得式17化合物；
[0063] (11)將上述得到的式17化合物溶解于四氫呋喃中，加入適量氯化亞砜，回流反應(yīng)2 ~8h，蒸出溶劑，在-10~0°C條件下，緩慢滴加到飽和濃氨水中，滴畢，室溫反應(yīng)4~10h，蒸 出溶劑，萃取，干燥，經(jīng)硅膠柱層析得到式18化合物；
[0064] (12)將式18化合物溶于DMF中，依次加入碳酸鉀、鹵代試劑，于25~100°C反應(yīng)4~ 24h，經(jīng)柱層析得到化合物E;
[0065] (13)將式20化合物與草酸二甲酯混合回流反應(yīng)3~10h，減壓蒸出溶劑，經(jīng)乙醇重 結(jié)晶得到式21化合物；
[0066] (14)將式21化合物溶于適量氨水中，于50~120°C反應(yīng)1~8h，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜， 用醋酸調(diào)節(jié)pH=7產(chǎn)生大量沉淀，過(guò)濾，濾餅用水和乙醇洗滌，干燥，得式22化合物；
[0067] (15)將式22化合物和過(guò)量的P2〇5溶于適量甲苯中，于50~150°C反應(yīng)2~10h，減壓 蒸出溶劑，加入適量水，Na2C03水溶液調(diào)節(jié)pH至中性，氯仿萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓 旋干溶劑，經(jīng)乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得式25化合物；
[0068] (16)將式22,25化合物溶于S0C12中，加入兩滴DMF，回流反應(yīng)2~10h，減壓蒸出溶 劑，加入適量二氯甲烷依次用NaHC03水溶液和飽和食鹽水洗滌，，干燥，蒸干溶劑分別得式 23,26化合物；
[0069] (17)將式23,26化合物溶于四氫呋喃中，依次加入三乙胺、NH2R4,于25~100°C反應(yīng) 0.5~12h，經(jīng)柱層析分別得到化合物F和G。
[0070]上述步驟（1)中，堿性試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，優(yōu)選乙醇鈉;溶劑為甲醇、 乙醇、叔丁醇，優(yōu)選乙醇；苯甲醛、琥珀酸二甲酯和乙醇鈉的摩爾比為1:(1.0~2) :(1.5~ 5)，優(yōu)選 1:1.5:2.0;
[0071 ] 上述步驟(2)中，酸性溶劑為濃硫酸、磷酸，優(yōu)選濃硫酸;優(yōu)選25°C下反應(yīng)48h;
[0072] 上述步驟(3)中，溶劑為二氯甲烷、N，N_二甲基甲酰胺、吡啶、四氫呋喃，優(yōu)選吡啶； 式3化合物與乙酸酐的摩爾比為1:2.0~10.0，優(yōu)選1:4.0;優(yōu)選25 °C下反應(yīng)3h;
[0073] 上述步驟(4)中，溶劑為二氯甲烷、N，N_二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃，優(yōu)選 四氫呋喃;式4化合物與氯化亞砜的摩爾比為1:1.2~10.0，優(yōu)選1:2.0;優(yōu)選25°C下反應(yīng)5h;
[0074] 上述步驟(5)中，溶劑為二氯甲烷、N，N_二甲基甲酰胺、5%Na0H水溶液、乙腈、四氫 呋喃，優(yōu)選乙腈;堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺，優(yōu)選碳酸鉀;式6 化合物與1，2-二溴乙烷的摩爾比為1:1.5~10，優(yōu)選1:2.0;優(yōu)選80 °C反應(yīng)8h;
[0075] 上述步驟(6)中，溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙 酯、四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺;堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三 乙胺，優(yōu)選碳酸鉀;式6化合物與鹵代試劑的摩爾比為1:1.0~10.0,優(yōu)選1:1.2;優(yōu)選70°C反 應(yīng)8h;
[0076] 上述步驟(7)中，溶劑為二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四 氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺;堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺， 優(yōu)選碳酸鉀；式7化合物與取代試劑的摩爾比為1:1.0~10.0,優(yōu)選1: 2.0 ;優(yōu)選70 °C反應(yīng) 10h；
[0077] 上述步驟(8)中，堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸 鈉、三乙胺，優(yōu)選碳酸鈉;式3化合物與鹵代試劑的摩爾比為1: 2.0~10.0，優(yōu)選1: 2.0;優(yōu)選 70°C 反應(yīng) 6h;
[0078] 上述步驟(9)中，溶劑為二氯甲烷、N，N_二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃，優(yōu)選 四氫呋喃;相應(yīng)的取代萘甲酸與Mfch的摩爾比為1:1.0~4.0，優(yōu)選1:1.2;取代苯甲酸與DCC 的摩爾比為1:1.0~3.0,優(yōu)選1:1.4;取代苯甲酸與HOBt的摩爾比為1:1.0~3.0,優(yōu)選1: 1.4;優(yōu)選0°(：反應(yīng)411 ;
[0079] 上述步驟（10)中，式3化合物與乙酸酐的摩爾比為1:2.0~20.0，優(yōu)選1:10.0;優(yōu)選 25°C下反應(yīng)4h;
[0080] 上述步驟（11)中，溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃，優(yōu)選 四氫呋喃;式16化合物與氯化亞砜的摩爾比為1:1.2~10.0，優(yōu)選1:2.5;
[0081] 上述步驟（12)中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺;堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺，優(yōu)選碳酸鉀;式18 化合物與鹵代試劑的摩爾比為1:1. 〇~10. 〇，優(yōu)選1:1.2;優(yōu)選65 °C反應(yīng)6h;
[0082] 上述步驟（13)中，式20化合物與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.0~20.0，優(yōu)選1:5;優(yōu) 選 185°C 反應(yīng) 4.5h;
[0083] 上述步驟（14)中，優(yōu)選70°C反應(yīng)2h;
[0084] 上述步驟（15)中，溶劑為甲苯、N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋 喃，優(yōu)選甲苯;式22化合物與P2〇 5的摩爾比為1:1.0~5.0，優(yōu)選1:3;優(yōu)選110 °C反應(yīng)3h;
[0085] 上述步驟（16)中，優(yōu)選85°C反應(yīng)3h;
[0086] 上述步驟（17)中，溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋 喃，優(yōu)選四氫呋喃；堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺，優(yōu)選三乙胺； 式23，26化合物與NH 2R4和三乙胺的摩爾比為1:1.0~10.0:1.0~10，優(yōu)選1:1.1:1.5;優(yōu)選30 °C 反應(yīng) 0.5h。
[0087] 本發(fā)明的第三目的是提供一種通式I結(jié)構(gòu)的二取代雙環(huán)(雜環(huán))化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
[0088] 進(jìn)一步，通式I結(jié)構(gòu)的二取代雙環(huán)（雜環(huán))化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化 物或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備抑制攜帶AcrB外排栗的細(xì)菌感染的藥物中 的應(yīng)用。
[0089] 進(jìn)一步，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或含有它們中任何一 種的藥物組合物與其他抗菌產(chǎn)品（例如抗菌藥物，紅霉素、氯霉素、三苯金粦)相互配合使 用。
[0090] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種外排栗抑制劑，它的活性成分為上述通式I結(jié)構(gòu) 的二取代雙環(huán)(雜環(huán))化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0091] 本發(fā)明的第五個(gè)目的是提供所述的外排栗抑制劑在制備治療細(xì)菌感染的藥物中 的應(yīng)用。
[0092] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物，具有抗菌增效作用，與 現(xiàn)有抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)革蘭陰性耐藥菌抗菌增效作用明顯，可以用于制備治療細(xì)菌感染 的藥物，具體制備時(shí)，該藥物含有治療量的二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及其他常規(guī)的藥用輔料或載體。
【具體實(shí)施方式】
[0093] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 [0094] 實(shí)施例1.
[0095]亞芐基琥珀酸的的制備(式2化合物）
[0096] 將苯甲醛（15.0g, 141mmol)和琥珀酸二甲酯（25.8g, 17.6mmol)溶解到乙醇 (100mL)中，將上述混合液緩慢滴加到乙醇鈉（19 · 2g，282 · Ommo 1)的乙醇（150mL)溶液中，回 流4h。反應(yīng)完畢后，減壓蒸干，所得固體溶解到15 %的NaOH水溶液（100mL)中，加熱回流3h， 將反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60mL)萃取一次，留取水相。用濃HC1調(diào)節(jié)pH〈2,析出白色 固體，抽濾，濾餅用水洗兩次。濾餅烘干得白色固體21.75g，收率75 %。
[0097] 實(shí)施例2.
[0098] 4-羥基-2-萘甲酸的制備(式3化合物）
[0099]將亞芐基琥珀酸（20.68，100!11111〇1)在低溫下緩慢加入到攪拌的濃硫酸（147 8， 1500mmol)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后轉(zhuǎn)移到室溫反應(yīng)48h。將反應(yīng)液緩慢滴加到攪拌的冰水 (300mL)中，析出黃色固體。用布氏漏斗抽濾，冰水洗滌三次，得到棕黃色固體粗品。最后用 乙醇/水重結(jié)晶，得到黃色固體12.2g，收率65 %。
[0100] 實(shí)施例3.
[0101] 4-乙酰氧基-2-萘甲酸的制備(式4化合物）
[0102] 將4-羥基-2-萘甲酸（12.2g，65mmo 1)溶解到吡啶（80mL)中，常溫下緩慢滴加乙酸 酐（26.5g，260mmol)，常溫下反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后減壓蒸干，向所得殘余物中加水（120mL)， 用IN HC1調(diào)節(jié)pH= 3，用乙酸乙酯(3 X 80mL)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗 滌，無(wú)水Na2S〇4干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得棕黃色固體13.3g，收率89 %。
[0103] 實(shí)施例4.
[0104] 4-羥基-2-萘甲酰胺的制備(式6化合物）
[01 05] 將4-乙酰氧基-2-萘甲酸(5 · 0g，22 · Ommol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(60mL)中，室溫?cái)?拌下緩慢加入氯化亞砜(5.2g，44. lmmo 1)，加熱回流(約90°C)5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫并減 壓旋干。殘留物溶解于無(wú)水四氫呋喃(約15mL)中，冷卻至-8°C，低溫浴下將溶液攪拌下緩慢 逐滴滴加至飽和濃氨水(約60mL)中。轉(zhuǎn)移至室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液真空濃縮，向 所得殘余物中加水(60mL)中，用乙酸乙酯（3 X 30mL)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸出溶劑，剩余物硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷/甲 醇，30:1)得4-羥基-2-萘甲酰胺(3.1 g，16. Ommo 1)，收率75 %。
[0106] 實(shí)施例5.
[0107] 4-(2-溴乙氧基)-2_萘甲酰胺的制備(式7化合物）
[0108] 將4-羥基-2-萘甲酰胺(2.0g，10.7mmol)溶解于乙腈(60mL)中，常溫下依次加入碳 酸鉀（2.96g，21.4mmol)、1，2-二溴乙烷(8.0g，42.7mmol)，加熱至80°C反應(yīng)8h，將反應(yīng)液冷 卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，向溶液中加水(40mL)，用乙酸乙酯(3 X 30mL)萃取三次，合并有 機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水NaS〇4干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得淡黃色固體2.2g。收率 67%〇
[0109] 實(shí)施例6.
[0110] 4-(異戊氧基)-2-萘甲酰胺的制備(化合物A1)
[0111] 將4-羥基-2-萘甲酰胺（0.13g，0.70mmol)溶解于DMF( 10mL)中，加入無(wú)水K2⑶3 (0.30g，2. lOmmol)，將上述混合液在室溫?cái)嚢?min，加入氯代異丁燒(0.12g，0.84mmol)。將 反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70 °C攪拌8h。停止加熱，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水(30mL)，用乙酸 乙酯（3 X 20mL)提取三次，合并有機(jī)層。然后用飽和氯化鈉溶液（2 X 1 OmL)洗兩次，用無(wú)水 Na2S04干燥。過(guò)濾，減壓蒸干，得粗品。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，30:1)，得白色 固體0.09 8，收率66%。
[0112] 化合物A2~A14的制備方法同實(shí)施例6,原料用量的摩爾比與實(shí)施例6相同，各產(chǎn)物 的收率范圍為52%~88%。
[0113] 實(shí)施例7.
[0114] 4-(2-(丙基氨基）乙氧基)-2_萘甲酰胺的制備(化合物B1)
[0115] 將4-(2-溴乙氧基)-2-萘甲酰胺（0 · 20g，0 · 68mmo 1溶解于DMF(1 OmL)中，依次加入 無(wú)水K2C03(0 · 28g，2 · 04mmol)、正丙胺（0 · 08g，1 · 36mmol)，將反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70°C攪 拌l〇h。反應(yīng)完畢后向溶液中加水(40mL)，用乙酸乙酯（3 X 20mL)提取三次，合并有機(jī)層。然 后用飽和氯化鈉溶液(2 X lOmL)洗兩次，用無(wú)水Na2S〇4干燥。過(guò)濾，減壓蒸干，得粗品。硅膠柱 層析(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，15:1)，得白色固體0.14g，收率78%。
[0116] 化合物B2~B28的制備方法同實(shí)施例7,原料用量的摩爾比與實(shí)施例7相似，各產(chǎn)物 的收率范圍為37%~85%。
[0117] 實(shí)施例8.
[0118] 4_(芐氧基)-2_萘甲酸的制備(式11化合物）
[0119] 將4-羥基-2-萘甲酸（1.22g，6.5mmol)溶解于DMF( 10mL)中，緩慢加入加入無(wú)水 K2C03(2 · 7g，19 · 5mmol)。將上述混合液常溫?cái)嚢?0min，緩慢加入芐氯（1 · 65g，13 ·Ommol)，氮 氣保護(hù)下于70 °C攪拌6h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水(40mL)，用乙酸乙酯（3 X 20mL)提取三 次，合并有機(jī)層。蒸干溶劑，向剩余物加入50 %氫氧化鉀水溶液(25mL) 90 °C反應(yīng)5h，用濃HC1 調(diào)節(jié)p Η〈 2，緩慢析出棕色固體，用布氏漏斗抽濾，水洗兩次，濾餅用乙酸乙酯：石油醚=1: 5 重結(jié)晶，得淡黃色固體1.28g，產(chǎn)率71 %。
[0120] 實(shí)施例9.
[0121] 4_(芐氧基)-N_丙基-2-萘甲酰胺(化合物C1)
[0122] 將4-(芐氧基）-2-萘甲酸（0· 15g，0.54mmol)及H0Bt(0. lg，0.76mmol)加入THF (10mL)中，0°C攪拌，加入DCC(0.16g，0.76mmol)繼續(xù)攪拌6h，之后加入正丙胺（0.04g， 0.65 111111〇1)，移至室溫反應(yīng)411，反應(yīng)完畢后減壓蒸干溶劑，加入適量乙酸乙酯，過(guò)濾，留取濾 液，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。無(wú)水Na 2S04干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得粗 品。硅膠柱層析(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯，10:1)，得白色固體〇.14g，產(chǎn)率81%。
[0123] 化合物C2~C12的制備方法同實(shí)施例9,原料用量的摩爾比與實(shí)施例9相同，各產(chǎn)物 的收率范圍為63 %~86 %。
[0124] 實(shí)施例10.
[0125] 4_(異戊氧基)-2_萘甲酸的制備(式14化合物）
[0126] 將4-羥基-2-萘甲酸（1.5g，8.Ommo 1)溶解于DMF(lOmL)中，緩慢加入加入無(wú)水K2C〇3 (3.3g，24mmol)。將上述混合液常溫?cái)嚢?0min，緩慢加入溴代異戊燒(2.4g，16. Ommol)，于 70°C反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后向溶液中加水(40mL)，用乙酸乙酯（3 X 20mL)提取三次，合并有機(jī) 層。蒸干溶劑，向剩余物加入50 %氫氧化鉀水溶液(20mL) 90 °C反應(yīng)5h，用濃HC1調(diào)節(jié)pH〈2，緩 慢析出淡黃色固體，抽濾，濾餅水洗兩次，濾餅用乙酸乙酯:石油醚= 1:4重結(jié)晶，得淡黃色 固體1.61g，產(chǎn)率78%。
[0127] 實(shí)施例11.
[0128] 4_(異戊氧基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺的制備(化合物D1)
[0129] 將4-(芐氧基）-2-萘甲酸（0· 15g，0.54mmol)及H0Bt(0. lg，0.76mmol)加入THF (10mL)中，0°C攪拌，加入DCC(0.16g，0.76mmol)繼續(xù)攪拌6h，之后加入異丙胺（0.038g, 0.65mmol)，移至室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后減壓蒸干溶劑，加入適量乙酸乙酯，過(guò)濾，留取濾 液，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。無(wú)水Na 2S04干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得粗 品。硅膠柱層析(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯，15:1)，得白色固體0.12g，產(chǎn)率75%。
[0130]化合物D2~D13的制備方法同實(shí)施例11，原料用量的摩爾比與實(shí)施例11相同，各產(chǎn) 物的收率范圍為58 %~89 %。
[0131] 實(shí)施例12.
[0132] 4-乙酰氧基喹啉-2-羧酸的制備(式17化合物）
[0133] 將4-羥基-2-萘甲酸（1.89g，1 Ommo 1)溶解到乙酸酐(20mL)中，常溫下攪拌4h。低溫 下向反應(yīng)液中緩慢滴加冰水，直至有大量黃色固體析出，用布氏漏斗抽濾，干燥得黃色固體 1.79g，產(chǎn)率 82%。
[0134] 實(shí)施例13.
[0135] 4-羥基喹啉-2-甲酰胺的制備(式18化合物）
[0136] 將4-乙酰氧基喹啉-2-羧酸（1.5g，6.9mmol)溶解于無(wú)水四氫咲喃（20mL)中，室溫 攪拌下緩慢加入氯化亞砜(5.28，13.7!11111〇1)，加熱回流(約90°(：)41 1。將反應(yīng)液冷卻至室溫并 減壓旋干。殘留物溶解于無(wú)水四氫呋喃(約10mL)中，冷卻至-8°C，低溫浴下將溶液攪拌下緩 慢逐滴滴加至飽和濃氨水(約20mL)中。轉(zhuǎn)移至室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液真空濃縮， 向所得殘余物中加水(30mL)中，用乙酸乙酯（3 X 20mL)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸出溶劑，剩余物硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷/甲 醇，25:1)得4-羥基喹啉-2-甲酰胺0.96g，收率74 %。
[0137] 實(shí)施例14.
[0138] 4-丙氧基喹啉-2-甲酰胺的制備(化合物E1)
[0139] 將4-羥基喹啉-2-甲酰胺（0.18g，1.0mmol)溶解于DMF(lOmL)中，加入無(wú)水K2⑶3 (0 · 28g，3 · Ommol)，將上述混合液在室溫?cái)嚢鑜Omin，加入溴代正丙烷(0 · 14g, 1 · lmmol)。將 反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于65 °C攪拌6h。停止加熱，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水(30mL)，用乙酸 乙酯（3 X 20mL)提取三次，合并有機(jī)層。然后用飽和氯化鈉溶液（2 X 10mL)洗兩次，無(wú)水 Na2S04干燥，過(guò)濾，減壓蒸干，得粗品。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，25:1)，得白色 固體0.15g，收率63%。
[0140] 化合物E2~E6的制備方法同實(shí)施例14,原料用量的摩爾比與實(shí)施例14相同，各產(chǎn) 物的收率范圍為49 %~82 %。
[0141] 實(shí)施例15.
[0142] 4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酸乙酯的制備(式21化合物）
[0143] 將鄰氨基苯甲酰胺(5g，36.7mmol)溶于15mL草酸二乙酯中，將反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下于185°C攪拌4.5h，停止反應(yīng)，減壓蒸出多余的溶劑，殘余物經(jīng)乙醇純結(jié)晶得到白色固體 6.3g，產(chǎn)率 78%。
[0144] 實(shí)施例16.
[0145] 4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺的制備(式22化合物）
[0146] 將化合物4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酸乙酯(48，18.31111]1〇1)溶于濃氨水(2〇11^) 中，加熱至70°C反應(yīng)2h，停止加熱，將反應(yīng)液冷卻至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用冰醋酸調(diào)節(jié)pH = 7，析 出大量沉淀，過(guò)濾，濾餅用水和冷的乙醇洗滌，干燥得白色固體3.4g，產(chǎn)率98 %。
[0147] 實(shí)施例17.
[0148] 2-氰基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉的制備(式25化合物）
[0149] 將化合物4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺（1.898，10臟〇1)溶于甲苯（1〇!1^)中， 然后加入過(guò)量的五氧化二磷(4.23g，30mmol)，加熱至110°C反應(yīng)3h，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶 劑，加水20mL，碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至中性，用乙酸乙酯（3 X 20mL)提取三次，合并有機(jī)層。 然后用飽和氯化鈉溶液(2X10mL)洗兩次，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，活性炭脫色，減壓蒸干，得 粗品。經(jīng)乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得固體1.60g，產(chǎn)率84%。
[0150] 實(shí)施例18.
[0151] 4-氯-喹唑啉-2-甲酰胺的制備(式23化合物）
[0152] 將化合物4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺（1.898，1〇111111 〇1)溶于氯化亞砜 (20mL)中，回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完全后蒸干溶劑，加入20mL二氯甲烷，依次用碳酸氫鈉水溶液 (20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無(wú)水Na 2S〇4干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得白色固體1.82g，產(chǎn) 率 88 %。
[0153] 式26化合物的制備方法同實(shí)施例18,原料用量的摩爾比與實(shí)施例18相同，式26化 合物的收率為82 %。
[0154] 實(shí)施例19.
[0155] 4_(異丁基氨基)喹唑啉-2-甲酰胺的制備(化合物F1)
[0156] 將化合物4-氯-喹唑啉-2-甲酰胺(0.2lg，lmmo 1)溶于四氫呋喃（20mL)中，依次加 入三乙胺(0.15g，1.5mmol)、溴代異丁燒(0.14g，lmmol)，室溫反應(yīng)30min，減壓蒸出溶劑，娃 膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，15:1)，得固體1.95g，產(chǎn)率81%。
[0157] 化合物F2~F6、G1~G5的制備方法同實(shí)施例19,原料用量的摩爾比與實(shí)施例19相 同，各產(chǎn)物的收率范圍為52 %~92 %。
[0158] 結(jié)構(gòu)確證：
[0159]
[0173]
[0174] 實(shí)施例20.
[0175] 二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物的抗菌增效活性測(cè)定
[0176] 測(cè)定的化合物為A、B、C、D系列。
[0177] 采用連續(xù)微孔二倍稀釋法確定各個(gè)二取代雙環(huán)（雜環(huán))衍生物及紅霉素(ERY)、氯 霉素(CAM)和三苯金粦(TPP)的MIC，根據(jù)MIC的結(jié)果，確定紅霉素、氯霉素、三苯金粦及二取 代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物的聯(lián)合作用藥物濃度范圍；運(yùn)用棋盤微孔二倍稀釋法，根據(jù)二取代雙 環(huán)(雜環(huán))衍生物與抗菌藥物(紅霉素、氯霉素和三苯金粦)聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果，篩選出具有較 強(qiáng)抗菌增效作用的二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物，結(jié)果如表1所示：
[0178] 表1.目標(biāo)化合物聯(lián)合抗菌藥物的體外抗菌活性
[0179]
[0180]
[0181] 實(shí)施例21.
[0182] 二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物的外排抑制活性測(cè)定
[0183] 測(cè)定的化合物為A、B、C、D系列化合物。
[0184] 外排栗抑制劑必須能夠降低外排底物的外排水平，尼羅紅是過(guò)表達(dá)AcrB的大腸埃 希菌的外排底物，我們用抑制尼羅紅的外排來(lái)評(píng)價(jià)二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物作為外排栗抑 制劑降低外排水平的能力。尼羅紅在水溶性溶液中顯示極弱的熒光，但在非極性溶液中如 細(xì)胞膜中其熒光強(qiáng)度迅速增強(qiáng)，在含有和不含有二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物的細(xì)胞中預(yù)裝尼 羅紅，當(dāng)細(xì)胞被激活時(shí)，通過(guò)觀察熒光強(qiáng)度的變化來(lái)評(píng)價(jià)二取代雙環(huán)（雜環(huán))衍生物外排抑 制活性的尚低。
[0185] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在濃度為200μΜ時(shí)，43^5^12、89、810、03、04、03、06能夠完全抑制 尼羅紅的外排;濃度為500μΜ時(shí)，41^7^8、83、813、814328、05、(：11、02、011能夠完全抑制 尼羅紅的外排;濃度為500μΜ時(shí)，42^9^10^11315、(：12能夠部分抑制尼羅紅的外排。
[0186] 由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明的二取代雙環(huán)(雜環(huán))衍生物對(duì)攜帶AcrB的細(xì)菌具有良好 的抗菌增效活性及外排抑制活性。這在此類化合物中是第一次被發(fā)現(xiàn)。
[0187] 除實(shí)施例20和21測(cè)定的A、B、C和D，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和分析，本發(fā)明中的其他具有通 式I的化合物對(duì)攜帶AcrB的細(xì)菌也具有良好的抗菌增效活性及外排抑制活性，在此不再贅 述。
[0188]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，通式I如下所示：其中，X選自 C、N;Y選自 CH、N;Z選自 CH、N;W選自 0、NH;n = 0，l，2; Ri選自酰胺基、-CONHR3、氰基； R3選自C1-C8烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基； R2選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C 3-C8環(huán)雜烷基、酯基、OR4、NHR4、SR4、芳基、取代芳基； R4選自氫、C1-Ciq直鏈或支鏈烷基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基、取代的芳基、取代的雜芳 基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是:R2所代表的&-(：8烷基 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、3-甲基丙基、4-乙基戊基;R 2所代表 的C3-C8環(huán)烷基為環(huán)戊基、環(huán)己基;辦所代表的C3-C 8雜環(huán)烷基為四氫吡咯-1-基、嗎啉-1-基、 哌啶-1 -基、哌嗪-1 -基、4-乙酰基哌嗪-1 -基、4-苯基哌嗪-1 -基;R2所代表的酯基為甲酸甲 酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基；心所代表的取代芳基為苯基含有1-2個(gè)取代 基，取代基為甲基、氨基、羥基、硝基、甲氧基、三氟甲基、氨基甲?；?、鹵素，且不限定其在苯 環(huán)上取代的位置;R 3所代表的&-(：8烷基為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異 戊基、正己基;R 3所代表的炔基為丙炔基;R3所代表的環(huán)烷基為環(huán)戊基、環(huán)己基;R3所代表的 芳基為苯基、芐基;R 3所代表的取代芳基為苯基含有1-2個(gè)取代基，取代基為甲基、甲氧基、 氨基、硝基、三氟甲基、鹵素;R4所代表的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、正己基、異己基;R 4所代表的炔基為丙炔基;R4所代表的環(huán)烷 基為環(huán)戊基、環(huán)己基;1?4所代表的芳基為苯基;R4所代表的雜芳基為咲喃基、吡略基、吡陡基、 咪唑基、噻唑基、1，2，3_三氮唑基、1，2,3，4_四氮唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基;R4 所代表的取代芳基或取代雜芳基為苯基或雜芳基含有1-2個(gè)取代基，取代基為甲基、甲氧 基、羥基、氨基、羧基、硝基、氨基甲?；Ⅺu素、三氟甲基，且不限定其在芳環(huán)上取代的位置。3. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，選自具有下述所示結(jié) 構(gòu)的化合物：4.權(quán)利要求1或2所述化合物的制備方法，其特征是： (1) 當(dāng)式1結(jié)構(gòu)式中4為(：，￥為01，2為01，1為0，11 = 0或1，1?1為酰胺基，1?2選自氫、(：1-(：8烷 基、C 3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)雜烷基、酯基、芳基、取代芳基時(shí)，該式I化合物的制備方法包括以 下步驟： 苯甲醛與琥珀酸二甲酯在堿性條件下發(fā)生Stobbe縮合反應(yīng)得到式2化合物;式2化合物 在酸性條件下環(huán)合得到式3化合物;式3化合物的羥基經(jīng)乙酰化保護(hù)得到式4化合物;式4化 合物經(jīng)酰氯化、氨化得到式6化合物;然后式6化合物與1，2_二溴乙烷在堿性條件下發(fā)生取 代反應(yīng)得到式7化合物;最后式6化合物與溴代試劑反應(yīng)得到該式I化合物； (2) 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為0，n = 2，RA_KS，R：^g0R4、NHR4、SR4 時(shí)，該式I化合物的制備方法包括以下步驟： 所述式7與HOR4、NH2R4或HSR4在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)得到該式I化合物； (3) 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為OA = Oj1為-⑶NHR3 ,R2為異戊基或芐基 時(shí)，該式I化合物的制備方法包括以下步驟： 所述式3化合物在堿性條件下與鹵代物反應(yīng)分別得到式10化合物;式10化合物在強(qiáng)堿 作用下水解分別得到式11化合物;最后式11化合物與NH2R3縮合得到該式I化合物； (4) 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為CH，Z為CH，W為0，11 = 0，1?1為-〇)見(jiàn)^3，1?2為芐基時(shí)，該式1化 合物的制備方法包括以下步驟： 所述式3化合物在堿性條件下與鹵代物反應(yīng)分別得到式13化合物;式13化合物在強(qiáng)堿 作用下水解分別得到式14化合物;最后式14化合物與NH2R3縮合得到該式I化合物； (5) 當(dāng)式1結(jié)構(gòu)式中4為(：，￥為01，2為11為0，11 = 0、1或2，1?1為酰胺基，1?2選自取代的(：1-C8烷基、C 3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)雜烷基、取代芳基時(shí)，該式I化合物的制備方法包括以下步驟： 所述式16化合物的羥基經(jīng)乙?；Ｗo(hù)、酰氯化、氨化得到式18化合物，最后式18化合物 在堿性條件下與溴代試劑反應(yīng)得到該式I化合物； (6) 當(dāng)式I結(jié)構(gòu)式中，X為C，Y為N，Z為N，W為ΝΗ，η = 0、1或2，R1為酰胺基，R2選自取代的C1-C8烷基、C 3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)雜烷基、取代芳基或雜芳基時(shí)，該式I化合物的制備方法包括以 下步驟： 所述式20化合物與草酸二乙酯經(jīng)縮合反應(yīng)得到式21化合物;式21化合物經(jīng)酰胺化得到 式22化合物;然后式22化合物在SOCl2回流條件下得到式23化合物;式23化合物在堿性條件 下與NH 2 (CH2) nR2反應(yīng)得到該式I化合物； (7) 當(dāng)式1結(jié)構(gòu)式中4為(：，￥為12為11為順，11 = 0、1或2，1?1為酰胺基或氰基，1?2選自取 代的C1-C 8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)雜烷基、取代芳基或雜芳基時(shí)，該式I化合物的制備方 法包括以下步驟： 所述式22化合物在五氧化二磷的二甲苯溶液中選擇性脫水得到式25化合物;然后式25 化合物在SOCl2回流條件下得到式26化合物;式26化合物在堿性條件下與NH2(CH 2)nR2反應(yīng)分 別得到該式I化合物。5. 權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或含有 它們中任何一種的藥物組合物在制備治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。6. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是:所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑 化物或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備抑制攜帶AcrB外排栗的細(xì)菌感染的藥物 中的應(yīng)用。7. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是:所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑 化物或含有它們中任何一種的藥物組合物與其他抗菌產(chǎn)品相互配合使用。8. -種外排栗抑制劑，其特征是：它的活性成分為權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽。9. 權(quán)利要求8所述的外排栗抑制劑在制備治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/165GK106008373SQ201610408309
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】馬淑濤, 漢麗埃塔·文特爾, 王印虎, 郭麗威, 魯瑪納·莫拉
【申請(qǐng)人】山東大學(xué), 南澳大學(xué)