化合物克唑替尼的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種克唑替尼的新合成方法，采用原子經(jīng)濟(jì)型反應(yīng)，減少環(huán)境污染。采用手性脯氨醇誘導(dǎo)的手性還原得到高光學(xué)純度的原料，通過SN2取代反應(yīng)構(gòu)建手性中心，克服Mitsunobu 反應(yīng)帶來的后處理和純化困難。采用丙二腈與溴代吡啶衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建丙二腈基衍生物，經(jīng)過N,N?二甲胺鹽酸鹽的胺解得到N,N?二甲酰胺類衍生物，該衍生物中，N,N?二甲胺作為易離去基團(tuán)與肼發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)從而構(gòu)建吡唑環(huán)，從而得到所期望的最終產(chǎn)品克唑替尼。該方法中雖然使用連續(xù)步驟，但每一步反應(yīng)較高，光學(xué)純度高，總收率也較高。另外該合成方法中使用的原料廉價易得，催化劑使用量少，總成本易于控制。操作過程簡便，易于控制，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
化合物克性替尼的合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種小分子藥物克挫替尼的合成工藝， 用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。
【背景技術(shù)】
[0002] 晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer ,NS化C)的治療已進(jìn)入個體化 祀向治療的新時代，祀向性分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的治療已經(jīng)成為目前研究的熱點。繼表皮生 長因子受體巧GFR)突變之后，棘皮動物微管相關(guān)蛋白4化ML4)與間變淋己瘤激酶(ALK)融合 基因、c-Met、Ros肉瘤致癌因子(ROSl)等都成為了對晚期NS化C治療具有指導(dǎo)意義的新祀 點。其中，EML4-ALK融合基因是由第2號染色體短臂插入引起，使兩個EML4-ALK分子的激酶 區(qū)相互結(jié)合，通過自身憐酸化活化下游通路，從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。C-Met是一種原癌 基因，其編碼的蛋白產(chǎn)物在細(xì)胞增殖、分化和遷移中發(fā)揮重要作用，并與多種腫瘤的發(fā)生和 轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
[0003] 克挫替尼レ:rizotinib，英文商品名Xa化o;ri，賽可瑞)是全球第一個小分子ALK、c- Met和ROS多祀點蛋白激酶抑制劑，臨床證實克挫替尼對ALK激酶活性異常的腫瘤患者有顯 著臨床療效。2011年8月26日經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)快速通道批準(zhǔn)，克挫替尼用于 EML4-ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物上市;2013年11月獲得美國抑A常規(guī)批準(zhǔn)， 用于表達(dá)EML4-ALK融合基因的晚期NS化C患者的治療。運(yùn)是肺癌治療領(lǐng)域，繼EGFR酪氨酸激 酶括抗劑化GFR-TKIs)之后又一個新的里程碑。
[0004] 最初合成克挫替尼的路線如scheme 1所示，首先采用Mitsunobu反應(yīng)來構(gòu)建化晚- 3位酸鍵，再經(jīng)過貴金屬鈕催化的Miyaura棚酸化和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)等9步反應(yīng)最后得到克 挫替尼消旋品，最后經(jīng)過手性拆分得到光學(xué)純度的克挫替尼。
[0005] Scheme 1文獻(xiàn)報道克挫替尼的合成路線
[0006]
[0007]已報道的克挫替尼的合成方法較多，但都集中在通過Mitsunobu反應(yīng)來構(gòu)建化晚- 3位酸鍵，并通過Suzuki偶聯(lián)來實現(xiàn)兩個片段的對接，如scheme 2。使用Mitsunobu反應(yīng)來構(gòu) 建化晚-3位酸鍵造成有機(jī)副產(chǎn)物較多，一般采用柱層析分離，工業(yè)生產(chǎn)存在困難;使用貴金 屬鈕催化的Miyaura棚酸化反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)造成貴金屬的使用量大，成本增加，環(huán)境 污染較為嚴(yán)重;而且手性拆分存在分離收率低，并產(chǎn)生對映異構(gòu)體的浪費(fèi)。因此，W往報道 的合成路線并不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引 Scheme 2文獻(xiàn)報道克挫替尼的合成路線
[0009]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題而提供了一條適 合于工業(yè)化的制備克挫替尼的合成工藝，該路線反應(yīng)收率高，光學(xué)純度高，有機(jī)副產(chǎn)物少， 貴金屬的使用量大大降低，符合綠色環(huán)保的新理念。
[0011] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案：
[0012] -種化合物克挫替尼的合成工藝，包括W下步驟：
[0013] (a)使式（I)化合物通過手型氨基醇誘導(dǎo)的還原反應(yīng)得到光學(xué)純度的式（II)化合 物，式(II)化合物通甲燒橫酷氯保護(hù)生成式(III)的化合物，式(III)化合物與2-硝基-3-徑 基化晚通過雙分子親核取代反應(yīng)SN2得到式（IV)化合物;其中式（IV)化合物的手型通過瓦 爾登翻轉(zhuǎn)得到與目標(biāo)化合物式(X)相同構(gòu)型產(chǎn)物；
[0014] (b)式（IV)化合物通過雷尼儀氨化還原反應(yīng)得到苯胺衍生物式(V)化合物;式(V) 化合物通過低溫(-15~-I(TC)漠化反應(yīng)得到3-漠代化晚衍生物式(VI)化合物，式(VI)化合 物在鈕催化劑的作用下與丙二臘反應(yīng)生成式(VII)化合物；
[0015] (C)式(VII)化合物通過N，N-二甲胺鹽酸鹽存在的條件下胺解得到酷胺式(VIII) 化合物，式(VIII)化合物與4-贓晚阱式(IX)關(guān)環(huán)即可生成目標(biāo)產(chǎn)物式(X)化合物克挫替尼。
[0016] 本發(fā)明的合成路線為：
[0017]
[0018] 進(jìn)一步的，在步驟(a)中，式（II)化合物的光學(xué)純度依賴于手型氨基醇的光學(xué)純 度，并于還原反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑相關(guān)，若使用醇類溶劑時所得產(chǎn)物為消旋化合物。上述 反應(yīng)中使用的手性氨基醇為手性脯氨醇衍生物，并采用天然心脯氨酸衍生得到，手性脯氨 醇的衍生物的使用量是基于式（I)化合物摩爾量的0.1~1.0當(dāng)量。上述反應(yīng)中優(yōu)選的還原 試劑是NaBH4或LiBH4或邸此或NaCNB出或化冊(OAc) 3，其中還原劑的使用量是基于式(I)化合 物摩爾量的0.1~3.0當(dāng)量。上述反應(yīng)中優(yōu)先選用的溶劑是THF，此處也可W使用能達(dá)到相同 還原作用的溶劑，例如：2-甲基四氨巧喃、乙二醇二甲酸等，但不能使用醇類溶劑，例如：甲 醇、乙醇、異丙醇、叔下醇等，否則會生成消旋化合物。
[0019] 在步驟(a)中，式(II)化合物生成式(III)的化合物反應(yīng)中可W通過甲燒橫酷氯保 護(hù)后與2-硝基-3-徑基化晚發(fā)生取代反應(yīng)，此處也可是使用能達(dá)到類似效果的其他保護(hù)試 劑，例如:對甲苯橫酷氯，對硝基苯橫酷氯等，其中此處保護(hù)劑的使用量是基于式（II)化合 物摩爾量的1.0~1.5當(dāng)量。上述保護(hù)反應(yīng)使用的縛酸劑是二異丙基乙胺(DIPEA)，此處也可 W使用能達(dá)到類似效果的其他堿，諸如乙胺，=異丙胺，碳酸飽、碳酸鐘，碳酸鋼、乙酸 鐘、氨氧化鋼、氨氧化裡、氨氧化鐘等，其中堿的使用量是基于式(II)化合物摩爾量的1.0~ 3.0當(dāng)量。
[0020] 進(jìn)一步的，對于2-硝基-3-徑基化晚與式（III)化合物發(fā)生的S化取代反應(yīng)，此處使 用的堿是碳酸鐘，也可W使用能達(dá)到類似效果的其他堿，諸如乙胺，=異丙胺，碳酸飽、 碳酸氨鐘，碳酸鋼、乙酸鐘等，其中堿的使用量是基于式（III)化合物摩爾量的1.0~3.0當(dāng) 量。
[0021] 上述反應(yīng)中優(yōu)先選用的溶劑是乙酸異丙醋，此處也可是使用能達(dá)到相同還原作用 的溶劑，例如：四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸乙醋、乙酸下醋、DMF、異丙醇、叔下醇等溶 劑，其中溶劑的使用量是基于式(III)化合物的重量的3~20倍體積。
[0022] 更進(jìn)一步的，在步驟(b)中，2-硝基化晚衍生物式（IV)可W使用雷尼儀作為催化 劑，氨氣氛圍下還原硝基為胺基，催化劑雷尼儀可W實現(xiàn)循環(huán)使用5個批次，但催化活性并 無明顯降低。該步反應(yīng)所使用的溶劑是甲醇，此處也可W使用能達(dá)到相同還原作用的溶劑， 例如：乙醇、異丙醇、正丙醇、叔下醇、正下醇等。
[0023] 注意在此步反應(yīng)中，可W使用鋒粉與飽和氯化錠的體系還原，或者鐵粉與鹽酸體 系還原，但后處理困難，廢渣較多。
[0024] 注意該反應(yīng)不能使用鈕碳作為催化劑，否則會產(chǎn)生大量脫氯副產(chǎn)物。
[0025] 進(jìn)一步的，在合成式(VI)化合物的漠化反應(yīng)中，此處使用的漠化試劑是NBS，也可 是使用其他能達(dá)到相同效果的漠化試劑，例如:二漠海因、液漠、DBBA、DBI和TBAB (苯基S甲 基漠化錠)等，其中漠化試劑的使用量是基于式(V)化合物摩爾量的1.0~3.0當(dāng)量。
[0026] 在此反應(yīng)中，優(yōu)先使用的溶劑是乙臘，此處也可W使用能達(dá)到相同效果的溶劑，例 如:二氯甲燒、氯仿、二氧六環(huán)、甲基叔下基酸W及甲基環(huán)戊基酸等。
[0027] 在此步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度太低時，低于-30度反應(yīng)很緩慢;溫度高于0~5度時，漠化 反應(yīng)選擇性會降低，會產(chǎn)生6位取代或者5,6位二取代副產(chǎn)物。此處最佳反應(yīng)溫度為-15~- 10度。
[0028] 進(jìn)一步的，在步驟(b)中，式(VI)化合物在鈕催化劑的作用下，堿存在的條件下與 丙二臘發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式(VII)化合物。
[0029] 優(yōu)先地，上述反應(yīng)中使用的鈕催化劑為Pd(dppf)C12,此處也可W使用能達(dá)到相同 催化作用的類似催化劑，例如：四苯基麟)鈕，=苯基麟氯化鈕，醋酸鈕，=氣乙酸鈕，= 苯基麟醋酸鈕，雙(=環(huán)己基麟)鈕，雙(=叔下基麟)鈕，雙(二亞芐基丙酬)鈕等，其中鈕催 化劑的使用量是基于式(VI)化合物重量的0.1 %~20%。
[0030] 更優(yōu)先的，上述偶聯(lián)反應(yīng)中所使用的堿為叔下醇鐘，同樣的，此處也可W使用能達(dá) 到類似效果的其他堿，諸如:叔下醇鋼，碳酸飽，碳酸鐘，碳酸鋼，氨氧化領(lǐng)，氨氧化鋼，氨氧 化鐘、=乙胺、二異丙基乙胺等，其中堿的使用量是基于式（II)化合物摩爾量的1.0~3.0當(dāng) 量。
[0031] 更進(jìn)一步的，在步驟(C)中，丙二臘衍生物式(VII)化合物在堿性條件下胺解反應(yīng) 生成酷胺衍生物式(VIII)化合物。
[0032] 在此反應(yīng)中，選用N，N-二甲胺鹽酸鹽為胺解試劑，在醇類溶劑中胺解丙二臘并發(fā) 生胺基交換反應(yīng)合成式(VIII)化合物，此處優(yōu)先選用乙醇為反應(yīng)溶劑。此處也可W使用能 達(dá)到相同交換作用的溶劑，例如：甲醇、正丙醇、異丙醇、叔下醇、正下醇W及正戊醇等。
[0033] 更進(jìn)一步的，在步驟山）中，式(VIII)化合物與式（IX)化合物在堿性條件下關(guān)環(huán)即 可生成式(X)化合物克挫替尼。
[0034] 上述反應(yīng)中優(yōu)先選用的溶劑是二甲苯，此處也可W使用能達(dá)到類似作用的溶劑， 例如：甲苯、硝基苯、氯苯、DMF、DMAW及DMSO等。
[0035] 上述反應(yīng)中優(yōu)先選用的堿是=乙胺，也可W使用能達(dá)到類似效果的其他堿，諸如： DIPEA，=異丙胺，碳酸飽、碳酸鐘，碳酸鋼、乙酸鐘、叔下醇鋼、叔下醇鐘、氨氧化鋼、氨氧化 鐘、氨氧化裡等，其中此處堿的使用量是基于式(VIII)化合物摩爾量的1.0~3.0當(dāng)量。
[0036] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點：本發(fā)明所提供的克挫替尼的新合成方 法，采用原子經(jīng)濟(jì)型反應(yīng)，減少環(huán)境污染。采用手性脯氨醇誘導(dǎo)的手性還原得到高光學(xué)純度 的原料，通過SN2取代反應(yīng)構(gòu)建手性中屯、，克服Mitsunobu反應(yīng)帶來的后處理和純化困難。采 用丙二臘與漠代化晚衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建丙二臘基衍生物，經(jīng)過N，N-二甲胺鹽酸鹽的胺 解得到N，N-二甲酯胺類衍生物，該衍生物中，N，N-二甲胺作為易離去基團(tuán)與阱發(fā)生關(guān)環(huán)反 應(yīng)從而構(gòu)建化挫環(huán)，從而得到所期望的最終產(chǎn)品克挫替尼。該方法中雖然使用連續(xù)步驟，但 每一步反應(yīng)較高，光學(xué)純度高，總收率也較高。另外該合成方法中使用的原料廉價易得，催 化劑使用量少，總成本易于控制。操作過程簡便，易于控制，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0037]下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。W下的實施例是說明本發(fā)明 的，而不是W任何方式限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[003引實施例1
[0039] (1)式(II)化合物的制備
[0040]
[0041 ]向反應(yīng)瓶中加入式（I)化合物(20.7g，0.1mol),四氨巧喃（200mL)和(S)-二苯基脯 氨醇（2.53g，0 . Olmol )，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至TC，分批加入 化肌4(4.5肖，0.12111〇1)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜?；?：顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒 入半飽和氯化錠水溶液中，攬拌反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用IN HCl， 5 %Na肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃酸至干，定量收率，殘留淺黃色油狀 物直接用于下一步反應(yīng)。
[0042 ]柱層析純化后式(II)化合物為無色油狀物，99.5 % ee。
[0043] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.26(dd，J = 8.0,5.6Hz，lH)，7.03(dd，J=15.6,8.0Hz， lH)，4.71(q，J = 6.細(xì)z，lH)，4.10(brs，lH)，1.63(d，J = 6.細(xì)z，3H)。
[0044] (2)式(I II)化合物的制備 [0045；
[0046] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒(200血），DI陽A(15.5g， 0.12mol)，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至(TC，滴加甲燒橫酷氯（11.5g， 0.1mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水 溶液中，攬拌反應(yīng)lOmin，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食鹽水洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得式 (III)化合物為白色固體，26.7g，兩步收率:93%。
[0047] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.29(dd，J = 8.0,5.6Hz，lH)，7.01(dd，J=15.6,8.0Hz， lH)，4.70(q J = 6.8Hz，lH)，3.07(s，3H)，1.85(d J = 6.細(xì)z，3H)。
[0048] (3)式（IV)化合物的制備
[0049]
[0050] 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-?基化晚式 (乂11)(14邑，0.1111〇1)，1(2〇)3(24邑，0.174111〇1)和乙酸異丙醋（2001111^。升溫回流反應(yīng)化?；?：顯 示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸異丙醋（20mL)洗涂。濾液依次用 IN HCl，5 %化HC03和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體， 26.2g，收率:91%，m.p. :96~98°C。
[0051] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.05(dd，J = 7.5，1.6Hz，lH)，7.37(dd，J = 8.8,7.5Hz, lH)，7.31(dd，J = 8.8,4.8Hz，lH)，7.22(dd，J = 8.4，1.6Hz，lH)，7.03(dd，J = 8.4,4.Wz， lH)，6.10(q J = 6.細(xì)z，lH)，1.81(dJ = 6.細(xì)z，3H)。
[0052] (4)式(V)化合物的制備
[0053:
[0054] 向高壓蓋中加入式（IV)化合物（25g，0.076mol)，雷尼儀（1.5g，6wt%)，乙醇 (125mL)。用氮?dú)庵脫Q蓋內(nèi)空氣S次，再用氨氣置換蓋內(nèi)氮?dú)釹次，并將氨氣壓力控制在 1.5MPa，升溫至50°C，反應(yīng)4h至不吸氨。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾 回收催化劑，濾餅用乙醇（IOmL)洗涂。濾液減壓濃縮至干，得淺黃色固體，22.5g，收率： 99%，m.p. :107~110°C.1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.64(d J = 4.6Hz，lH)，7.29(dd J = 8.8, 4.6Hz，lH)，7.05(m，lH)，6.73(d，J = 7.9Hz，lH)，6.50(dd，J = 7.9,5.4Hz，lH)，6.04(q，J = 6.6Hz，lH)，1.85(d，J = 6.細(xì)z，3H)。
[0055] (5)式(VI)化合物的制備
[0化<
[0057]向反應(yīng)瓶加入式(V)化合物(20g，0.066mol)，乙臘(200mL)并將溶液冷卻至-15°c。 將NBS(12.3g，0.069mo 1)溶解于乙臘(85mL)，將所得溶液緩慢滴加如式(V)化合物的溶液 中，維持反應(yīng)液溫度低于-l〇°C。滴加完畢，繼續(xù)保溫30min?；疌顯示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng) 液過濾，濾餅用冷的乙臘（IOmL)洗涂。向濾液中加入二氯甲燒(200mL)并將溫度升至室溫， 然后加入硫代硫酸鋼KOH水溶液洗涂，分相，下層有機(jī)相經(jīng)水洗，5 %化肥化溶液和飽和食鹽 水洗涂，無水硫酸鋼，減壓濃縮至干，得淺黃色固體。將固體用甲醇重結(jié)晶可得灰白色固體 產(chǎn)品，21g，收率:84%，m.p. :101 ~104°C。
[005引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.66(d，J=1.4Hz，lH)，7.36(dd，J=1.4Hz，lH)，7.10(dd， J = 7.5,5.0Hz，lH)，7.03(dd，J = 7.8，l.細(xì)z，lH)，6.01(q，J = 5.細(xì)z，lH)，4.84(brs，2H)， 1.85(d J = 6.細(xì)z，3H)。
[0059] (6)式(VII)化合物的制備
[0060] Vi
[0061 ] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘（3.5g，0.053mol)、叔下醇鋼（12.7g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，攬拌反應(yīng)Ih。室溫下，向反應(yīng)液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mo 1)和Pd (dppf) Cl2 (20mg)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。將 反應(yīng)液冷卻至0°C，緩慢滴加 INHCl (130mL)，繼續(xù)攬拌Ih，過濾，濾餅用冷的二甲苯(IOmL)洗 涂。減壓除去2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45°C干燥至恒重得產(chǎn)品，17.9g， 收率:92.6%。
[0062] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.71(d，J=1.4Hz，lH)，7.31(dd，J = 7.5,5.0Hz，lH)，7.12 (d，J=1.4Hz，lH)，7.04(t，J = 7.Wz，lH)，5.55(q，J = 5.Wz，lH)，4.78(s，lH)，3.61(s， 2H)，1.80(d，J = 5.9Hz，3H)。
[0063] (7)式(VIII)化合物的制備
[0064]
[0065] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入式(VII)化合物（17g，0.047mol)、
[0066] N，N-二甲胺鹽酸鹽（19邑，0.235111〇1)和95%乙醇（17〇1111^。升溫回流反應(yīng)1她。化(：顯 示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至(TC,大量白色固體析出，繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用冷的 乙醇（IOmU洗涂。真空45°C干燥過夜至恒重得白色固體產(chǎn)品，20.4g，收率:94.9%。
[0067] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.44-7.37(m，lH)，7.37-7.28(m，lH)，7.06(q J = 7.細(xì)Z, lH),7.03-6.97(m,lH),5.57-5.49(m,lH),4.71-4.62(m,lH),3.65-3.55(m,2H),3.12-2.97 (m，12H)，1.86-1.74(m，3H)。
[0068] (8)式（X)化合物的制備
[0069；
[0070] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入式(VIII)化合物（15g，0.033mol)、式（IX)化合 物(3.8邑，0.033111〇1)和二甲苯（150血），升溫回流反應(yīng)1611?；?：顯示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液 冷卻至室溫，減壓濃縮去除大部分溶劑至1倍體積的溶劑剩余。向殘液中加入乙臘（150mL)， 然后再次減壓濃縮至干，將殘渣用乙臘(75mL)重結(jié)晶，過濾得白色固體。真空45°C干燥過夜 至恒重的最終產(chǎn)品克挫替尼，11.9g，收率:80.5%Dm.p.:191~192°C。
[0071] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S:7.75(d，J=1.8Hz，lH)，7.55(s，lH)，7.49(s，lH)，7.28 (dd，J = 9.0,4.9Hz，lH)，7.04(m，lH)，6.85(d，J=1.7Hz，lH)，6.06(q，lH)，4.77(br s，2H), 4.18(m,lH),3.23(m,2H),2.75(m,2H),2.15(m,2H),1.89(m,2H),1.85(d J = 6.7Hz,3H), 1.65(br s，lH)。
[0072] 實施例2
[0073] (I)式(II)化合物的制備
[0074]
[00對向反應(yīng)瓶中加入式（I)化合物(20.7g，0.1 mo 1)，甲醇(200mL)和(S)-二苯基脯氨醇 (25.3g，0.1mol)，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至0~5°C，分批加入化肌4 (9g，0.24mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入半飽和 氯化錠水溶液中，攬拌反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用IN肥1，5%化肥化 和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃酸至干，殘液經(jīng)柱層析純化得無色油狀物，手 型HPLC顯示為消旋產(chǎn)品。
[0076] 實施例3
[0077] (1)式(II)化合物的制備
[0078
[0079] 向反應(yīng)瓶中加入式（I)化合物（20.7g，0.1 mo 1)，2-MeTHF (200mL)和（S)-二苯基脯 氨醇（12.65g，0.05mol)，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至(TC，分批加入 KBH4( 13.6g，0.36mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒 入半飽和氯化錠水溶液中，攬拌反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用IN HCl， 5 %化肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃酸至干，殘液經(jīng)柱層析純化得無色 油狀物，手型HPLC顯示為99.5 % ee。
[0080] 實施例4
[0081] (1)式(II)化合物的制備
[0082]
[0083] 向反應(yīng)瓶中加入式（I)化合物（20.7g，0.1mol)，乙二醇二甲酸DME(200mL)和（S)- 二苯基脯氨醇（2.53g，0.01mol)，室溫攬拌10min至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至4°C，分 批加入化CNB出(7.54g，0.12mo 1)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將 反應(yīng)液倒入半飽和氯化錠水溶液中，攬拌反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用 IN HCl，5 % Na肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃酸至干，殘液經(jīng)柱層析純化 得無色油狀物，手型HPLC顯示為99.3 % ee。
[0084] 實施例5
[0085] (1)式(II)化合物的制備
[0086；
[0087] 向反應(yīng)瓶中加入式（I)化合物（20.7g，0.1mol)，乙二醇二甲酸DME(200mL)和（S)- 二苯基脯氨醇（2.53g，0.01mol)，室溫攬拌10min至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至5°C，分 批加入化BH(0Ac)3(76.3g，0.36mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完 畢，將反應(yīng)液過濾，濾液倒入半飽和氯化錠水溶液中，攬拌反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取，合 并有機(jī)相，依次用IN HCl，5 %化肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃酸至干， 殘液經(jīng)柱層析純化得無色油狀物，手型HPLC顯示為99.3 % ee。
[0088] 實施例6
[0089] 式(III)化合物的制備
[0凸
[0091J 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲婉（200mL)，DIPEA(31g， 0.24mol )，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至(TC，滴加對甲苯橫酷氯 (22.2g，0.12mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(XIV)化合物為白色固體，37g，兩步收率:94%。
[0092] 實施例7
[0093] 式(III)化合物的制備
[0094]
[0095] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒(200血），DI陽A(15.5g， 0.12mol )，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至：TC，滴加對硝基苯橫酷氯 (22.2g，0.1mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(XIV)化合物為白色固體，37g，兩步收率:94%。
[0096] 實施例8
[0097] 式（III)化合物的制備
[0098；
[0099] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒(200mL)，TEA(36.4g， 0.36mol)，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至5°C，滴加甲基橫酷氯（11.5g， 0.1mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水 溶液中，攬拌反應(yīng)lOmin，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食鹽水洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得式 (III)化合物為白色固體，26.7g，兩步收率:93%。
[0100] 實施例9
[0101] 式（TTT)化合物的制備
[0102]
[0103] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒（200mL)，S正丙胺 (17.2g，0.12mol)，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至2°C，滴加甲基橫酷氯 (11.5g，O. Imol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(III)化合物為白色固體，26.7g，兩步收率:93%。
[0104] 實施例10
[0105]式(I II)化合物的制備 [010d
[0107]將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒（200mL)，碳酸飽 (39.1 g，0.12mol)，室溫攬拌1 Omin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至(TC，滴加甲基橫酷氯 (17.3g，0.15mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(III)化合物為白色固體，27.3g，兩步收率:95%。
[010引實施例11
[0109] 式(III)化合物的制備
[0110]
[0111] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒（200mL)，碳酸鐘 (16.6旨，0.12111〇1)，室溫攬拌1〇111111至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至5°(：，滴加甲基橫酷氯 (11.5g，0.1mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(III)化合物為白色固體，27g，兩步收率:95%。
[0112] 實施例12
[0113] 式(III)化合物的制備
[0114]
[0115] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒（200mL)，碳酸鋼 (12.7g，0.12mol)，室溫攬拌IOmin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至：TC，滴加甲基橫酷氯 (11.5g，0.1mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(III)化合物為白色固體，26. Ig,兩步收率:92%。
[0116] 實施例13
[0117] 式(III)化合物的制備
[011 引
[0119] 將上步所得式（II)化合物加入到反應(yīng)瓶中，加入二氯甲燒（200mL)，乙酸鐘 (11.7g，0.12mol)，室溫攬拌1 Omin至固體完全溶解，用冰水浴冷卻至5°C，滴加甲基橫酷氯 (11.5g，0.1mol)。加料完畢，升至室溫攬拌過夜。TLC顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入IM KHS化水溶液中，攬拌反應(yīng)10min，用乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，依次用5%化肥化和飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得±黃色固體。用乙酸乙醋/正己燒重結(jié)晶可得 式(III)化合物為白色固體，25.5g，兩步收率:89%。
[0120] 實施例14
[0121] 式(IV)化合物的制備
[0122]
[0123] 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-徑基化晚式 (XII)(14g，0.1mol),K2C〇3(36.3g，0.26mol)和乙酸乙醋（SOOmL)。升溫回流反應(yīng)4hnTLC顯示 原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙醋（20mL)洗涂。濾液依次用IN 肥1，5 %化肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體，25.3g，收 率：87.8%，111.口.：96~98。(：。
[0124] 實施例15
[0125] 式(IV)化合物的制備
[0126]
向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-徑基化晚式 (乂11)(14邑，0.1111〇1)，化2〇)3(46.1邑，0.44111〇1)和乙酸下醋（4001111^。升溫回流反應(yīng)地?；?：顯 示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸下醋（20mL)洗涂。濾液依次用IN 肥1，5 %化HC03和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體，24.2g，收 率：87.8%，111.口.：96~98。(：。
[012引實施例16
[0129]式(IV)化合物的制備
[0130]
[0131] 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-?基化晚式 (乂11)(14邑，0.1111〇1)，01?64(33.7邑，0.26111〇1)和2-]\161'邸(3001111^。升溫回流反應(yīng)地?；?：顯示 原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用2-MeTHF(20mL)洗涂。濾液依次用IN 肥1，5 %化肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體，26.5g，收 率：92.1%，111.口.：96~98。(：。
[0132] 實施例17
[0133] 式（TV)化合物的制備
[0134]
[0135] 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25邑，0.087111〇1)，加入2-硝基-3-楚基化晚式 (乂11)(14旨，0.1111〇1)^64(17.6旨，0.174111〇1)和1'冊(2001111^。升溫回流反應(yīng)地。化(：顯示原料 反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙醋（SOmL)洗涂。濾液依次用IN HCl， 5 %化肥化和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體，24.9g，收率： 86.5%，m.p. :96~98°C。
[0136] 實施例18
[0137] 式(IV)化合物的制備
[013 引
[0139] 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-巧基化晚式 (XII)(14g，0.1mol),K2C〇3(24g，0.174mol)和DMF(ISOmL)。升溫至 100度，反應(yīng)4heTLC顯示原 料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用DMF (1 OmL)洗涂。濾液倒入冰水(300mL )，有 大量黃色沉淀析出，室溫繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用清水(20mL)洗涂，50度真空干燥2地得黃 色固體產(chǎn)品，26g，收率:90%，m.p. :95~97°C。
[0140] 實施例19
[0141] 式(IV)化合物的制備
[0142]
[0143] 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-?基化晚式 (乂11)(14旨，0.1111〇1)，01?64(22.4旨，0.174111〇1)和異丙醇（2001111^。升溫回流反應(yīng)地。化(：顯示 原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用異丙醇（20mL)洗涂。濾液減壓濃縮至大 部分溶劑蒸出，殘液用乙酸乙醋（IOOmL)稀釋，依次用IN HCl ,5%化H(X)3和飽和食鹽水洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體，26.2g，收率:91 %，m. P. : 96~98°C。
[0144] 實施例20
[0145] 式（IV)化合物的制備
[0146：
[0147J 向反應(yīng)瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-楚基化晚式 (乂11)(14邑，0.111101)，1(2(：03(18.5邑，0.17411101)和叔下醇（2001111^。升溫回流反應(yīng)地?；?：顯示 原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙醋（IOOmL)洗涂。濾液依次用IN 肥1，5 %化HC03和飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干，得黃色固體，24.2g，收 率：87.8%，111.口.：96~98。(：。
[014引實施例21
[0149] 式(VII)化合物的制備
[0150]
[0151] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘（3.5g，0.053mol)、叔下醇鐘（14.6g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，攬拌反應(yīng)Ih。室溫下，向反應(yīng)液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mol)和Pd(P化3)2C12(4g)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。將 反應(yīng)液冷卻至(TC，緩慢滴加 IN HCl(130mL)，繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用冷的二甲苯（IOmU 洗涂。減壓除去2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45°C干燥至恒重得產(chǎn)品， 17.9g，收率:92.6%。
[0152] 實施例22
[0153] 式(VII)化合物的制備
[0154]
[01巧]在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘（3.5g，0.053mol)、Cs2C〇3(42.3g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，攬拌反應(yīng)Ih。室溫下，向反應(yīng)液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mo 1)和Pd (P化3) 4 (1 g)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng) 液冷卻至(TC，緩慢滴加 IN HCl (130mL)，繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用冷的二甲苯（IOmU洗涂。 減壓除去2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45 °C干燥至恒重得產(chǎn)品，18.2g，收 率:94.3%。
[0156] 實施例23
[0157] 式(VII)化合物的制備
[015 引
[0159] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘（3.5g，0.053mol)、Na2C〇3( 13 . Sg， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，攬拌反應(yīng)Ih。室溫下，向反應(yīng)液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053111〇1巧陽(1((19時)(：12(2旨）。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。化(：顯示原料反應(yīng)完畢。將反 應(yīng)液冷卻至(TC，緩慢滴加 IN HCl (130mL)，繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用冷的二甲苯（IOmL)洗 涂。減壓除去2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45°C干燥至恒重得產(chǎn)品，15.3g， 收率:78.9%。
[0160] 實施例24
[0161] 古（VTT)化合物的制備
[0162]
123
[0166 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘(3.5g，0.053mol)、K2C03( 18g，0.13mol) 和二甲苯(70mL)，攬拌反應(yīng)Ih。室溫下，向反應(yīng)液中加入式(VI)化合物(20g，0.053molWPPd (化時)C12(IOOmg)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至 0°C，緩慢滴加 IN肥1 (130mU，繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用冷的二甲苯（IOmU洗涂。減壓除去 2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45°C干燥至恒重得產(chǎn)品，16. Ig,收率:83%。 2 實施例25 3 式(VII)化合物的制備
[0167] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘（3.5g，0.053mol)、DIPEA(16.8g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，攬拌反應(yīng)Ih。室溫下，向反應(yīng)液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mol)和Pd(dppf)C12(500mg)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。 將反應(yīng)液冷卻至0 °C，緩慢滴加 IN HCl (130mL)，繼續(xù)攬拌Ih，過濾，濾餅用冷的二甲苯 (IOmL)洗涂。減壓除去2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45°C干燥至恒重得產(chǎn) 品，16.3g，收率:84%。
[016引實施例26
[01691 古(^VTT)化會物的曲I么
[0170
[0171] 在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入丙二臘(3.5g，0.053mol)、TEA(13.2g，0.13mol) 和二甲苯(70mL)，攬拌反應(yīng)比。室溫下，向反應(yīng)液中加入式(VI)化合物(20g，0.053molWPPd (化時)C12 (200mg)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫回流反應(yīng)化。TLC顯示原料反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至 0°C，緩慢滴加 IN肥1 (130mU，繼續(xù)攬拌化，過濾，濾餅用冷的二甲苯（IOmU洗涂。減壓除去 2/3溶劑，冷卻攬拌過夜析出氮黃色固體，真空45°C干燥至恒重得產(chǎn)品，15. Ig,收率:78%。
【主權(quán)項】
1. 一種化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于包括以下步驟： (a) 使式（I)化合物通過手型氨基醇誘導(dǎo)的還原反應(yīng)得到光學(xué)純度的式(II)化合物，式 (II)化合物通過甲烷磺酰氯保護(hù)生成式（I II)的化合物，式（III)化合物與2-硝基-3-羥基 吡啶通過雙分子親核取代反應(yīng)SN2得到式（IV)化合物，式（IV)化合物的手型通過瓦爾登翻 轉(zhuǎn)得到與目標(biāo)化合物式(X)相同構(gòu)型產(chǎn)物； (b) 式（IV)化合物通過雷尼鎳氫化還原反應(yīng)得到苯胺衍生物式(V)化合物;式(V)化合 物在-15~-10°C下通過溴化反應(yīng)得到3-溴代吡啶衍生物式(VI)化合物，式(VI)化合物在鈀 催化劑的作用下和堿存在的條件下與丙二腈反應(yīng)生成式(VII)化合物； (c) 式(VII)化合物通過N，N-二甲胺鹽酸鹽存在的條件下胺解得到酰胺式(VIII)化合 物，式(VIII)化合物與4-哌啶肼式(IX)化合物關(guān)環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物式(X)化合物克唑替尼。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(a) 中手型氨基醇誘導(dǎo)的還原反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃THF或2-甲基四氫呋喃或乙二醇二甲醚， 還原試劑為NaBH4或KBH4或NaCNBH 3或NaBH(OAc)3，其中還原劑的使用量是基于式（I)化合 物摩爾量的0.1-3.0當(dāng)量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟 (a)中手型氨基醇為手型脯氨醇衍生物，采用天然L-脯氨酸衍生得到，手性脯氨醇的使用 量為式(I)化合物摩爾量的〇. 1-1 .〇當(dāng)量。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(a)中 式(II)化合物生成式(III)的化合物反應(yīng)中通過甲苯磺酰氯或?qū)ο趸交酋Ｂ纫纂x去基團(tuán) 保護(hù)，其中保護(hù)劑的使用量為式(Π )化合物摩爾量的1.0-1.5當(dāng)量。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(a)中 式（II)化合物生成式（III)的化合物反應(yīng)中易離去基團(tuán)保護(hù)中縛酸劑為二異丙基乙胺 DIPEA或三乙胺或三正丙胺或碳酸銫或碳酸鉀或碳酸鈉或乙酸鉀，其中此處堿的使用量為 式(Π )化合物摩爾量的1.0-3.0當(dāng)量。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(a)中 2-硝基-3-羥基吡啶與式（III)化合物發(fā)生的SN 2取代反應(yīng)中使用的堿為碳酸鉀或三乙胺， 二異丙乙胺或碳酸銫或碳酸鈉，其中此處堿的使用量為式(III)化合物摩爾量的1.0-5.0當(dāng) 量。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(a)中 2-硝基-3-羥基吡啶與式（III)化合物發(fā)生的SN 2取代反應(yīng)中使用的溶劑為乙酸異丙酯或四 氫呋喃或2-甲基四氫呋喃或乙酸乙酯或乙酸丁酯或DMF或異丙醇或叔丁醇，其中此處溶劑 的使用量為式（III)化合物的3-20倍體積。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(b)中 鈀催化劑三苯基膦氯化鈀、四（三苯基膦)鈀，Pd(dppf)C12,其中鈀催化劑的使用重量為式 (VI)化合物重量的0.1% -20%。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:所述步驟(b)中 堿為叔丁醇鉀或叔丁醇鈉或碳酸銫或碳酸鉀或碳酸鈉或三乙胺或二異丙基乙胺，其中此處 堿的使用量為式(III)化合物摩爾量的1.0-3.0當(dāng)量。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物克唑替尼的合成工藝，其特征在于:合成路線為
【文檔編號】C07D401/14GK105924431SQ201610375575
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】皮紅軍, 馬軍, 劉興偉
【申請人】甘肅皓駿醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司