一種綠卡色林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括：A)以1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合成綠卡色林消旋體；B)反應(yīng)體系冷卻至70～80℃，加入有機(jī)溶劑，攪拌均勻并冷卻至0～5℃；所述有機(jī)溶劑為四氯乙烯、氯苯、甲苯或環(huán)己烷；C)相反應(yīng)體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機(jī)相，得到水相；D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入環(huán)己烷或正庚烷萃取、濃縮有機(jī)相得到綠卡色林消旋體純品。本發(fā)明在無溶劑烷基化反應(yīng)后，加入了四氯乙烯、氯苯、甲苯或環(huán)己烷有機(jī)溶劑，解決了直接加入水急劇放熱而導(dǎo)致的安全問題，使得后處理工藝安全簡單，實現(xiàn)了無溶劑法合成綠卡色林的工業(yè)化應(yīng)用，同時能夠保證制備的綠卡色林的質(zhì)量。
【專利說明】
-種綠卡色林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種綠卡色林的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 綠卡色林（8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-IH-3-苯并氮雜卓）是作用于中樞神 經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲的藥物，于2005年由艾尼納制藥公司開發(fā)研制，其特異性祀點是5-HT2C， 對于控制食欲有很強(qiáng)的作用，而對于5-HT2A或者5-HT2B受體則沒有作用，運兩個受體分別 與屯、血管疾病和引起幻覺相關(guān)。
[0003] 綠卡色林是一種高選擇性的血清素激動劑，對血清素5-HT2C受體的選擇性分別 是5-HT2A受體和5-HT2B受體的15倍和100倍。5-HT2B受體激動是引發(fā)屯、臟瓣膜病和肺 動脈高壓的原因之一，綠卡色林對5-HT2C受體的高度選擇性，在治療劑量下可W避免屯、臟 瓣膜病的發(fā)生，也不會引起精神抑郁或焦慮。綠卡色林能改善代謝參數(shù)，降低體重，推薦劑 量為口服20mg ?(! 1，分兩次給藥，其吸收迅速，生物利用度好，半衰期約1比。綠卡色林尤其 適用于伴隨有其他綜合征的肥胖病人的治療，如2型糖尿病、高血壓和高膽固醇血癥等。常 見不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、頭痛、頭暈和惡屯、等。
[0004] 綠卡色林制備工藝中最為關(guān)鍵的工藝點在于傅克烷基化反應(yīng)制備消旋體步驟，但 目前現(xiàn)有的專利、科技文獻(xiàn)等報道的綠卡色林合成方法中多數(shù)仍是傳統(tǒng)的溶劑法進(jìn)行傅克 烷基化反應(yīng)，該方法工藝操作繁瑣，用到的溶劑特殊（如鄰二氯苯、硝基苯等惰性溶劑），且 不易在后處理工藝中去除干凈。 陽〇化]而無溶劑法進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)能夠縮短付克烷基化反應(yīng)時間，避免溶劑法中特 殊溶劑的使用，但是后處理中直接加入水會急劇放熱，有極大的安全隱患，所W該方法多數(shù) 僅停留在實驗室小量制備階段。有文獻(xiàn)報道公斤級別的固相法放大試驗，但后處理也很繁 瑣，產(chǎn)品質(zhì)量較差，不能滿足使用要求。
[0006] 鑒于對用于治療與5-HT2C受體相關(guān)的病癥的化合物的增長需求，因此，需要獲得 更有效的途徑W提高綠卡色林消旋體的制備工藝水平。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種綠卡色林的制備方法，采用無 溶劑法合成，且后處理工藝簡單，產(chǎn)品具有較高的收率和純度。
[0008] 本發(fā)明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括：
[0009] A) W 1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合 成綠卡色林消旋體；
[0010] B)反應(yīng)體系冷卻至70~80°C，加入有機(jī)溶劑，攬拌均勻并冷卻至0~5°C ;所述 有機(jī)溶劑為四氯乙締、氯苯、甲苯或環(huán)己燒；
[0011] C)向反應(yīng)體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機(jī)相，得到水相； 陽01引 D)向上述水相中加入化OH溶液，然后加入環(huán)己燒或正庚燒萃取、濃縮有機(jī)相得到 綠卡色林消旋體純品。
[0013] 優(yōu)選的，所述步驟A)具體為：1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽 和無水AlCls直接進(jìn)行反應(yīng)。
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟B)中，所述溶劑為四氯乙締。
[0015] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑與所述1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽 的質(zhì)量比為（1~10) :1。
[0016] 優(yōu)選的，所述鹽酸溶液濃度為0. 8~1. 2moL/L。
[0017] 優(yōu)選的，所述鹽酸溶液與所述l-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽 的質(zhì)量比為（2~5) :1。 陽0化]優(yōu)選的，所述化OH溶液的質(zhì)量濃度為20 %~40 %。
[0019] 優(yōu)選的，所述化OH溶液與所述1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸 鹽的質(zhì)量比為（3~15) :1。
[0020] 優(yōu)選的，所述萃取后還包括：
[0021] 依次用化OH溶液、水、飽和氯化鋼溶液洗涂有機(jī)相，干燥。 W22] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括:A) W 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合成綠卡色林消 旋體；B)反應(yīng)體系冷卻至70~80°C，加入有機(jī)溶劑，攬拌均勻并冷卻至0~5°C;所述有機(jī) 溶劑為四氯乙締、氯苯、甲苯或環(huán)己燒；C)相反應(yīng)體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機(jī)相， 得到水相；D)向上述水相中加入化OH溶液，然后加入環(huán)己燒或正庚燒萃取、濃縮有機(jī)相得 到綠卡色林消旋體純品。本發(fā)明在無溶劑烷基化反應(yīng)后，加入了四氯乙締、氯苯、甲苯或環(huán) 己燒有機(jī)溶劑，解決了直接加入水急劇放熱而導(dǎo)致的安全問題，使得后處理工藝安全簡單， 實現(xiàn)了無溶劑法合成綠卡色林的工業(yè)化應(yīng)用，同時能夠保證制備的綠卡色林的質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0023] 本發(fā)明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括：
[0024] A) W 1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合 成綠卡色林消旋體； 陽0巧]B)反應(yīng)體系冷卻至70~80°C，加入有機(jī)溶劑，攬拌均勻并冷卻至0~5°C ;所述 有機(jī)溶劑為四氯乙締、氯苯、甲苯或環(huán)己燒；
[0026] C)向反應(yīng)體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機(jī)化得到水相；
[0027] D)向上述水相中加入化OH溶液，然后加入環(huán)己燒或正庚燒萃取、濃縮有機(jī)相得到 綠卡色林消旋體純品。
[0028] 本發(fā)明在無溶劑烷基化反應(yīng)后，加入了四氯乙締、氯苯、甲苯或環(huán)己燒有機(jī)溶劑， 解決了直接加入水急劇放熱而導(dǎo)致的安全問題，使得后處理工藝安全簡單，實現(xiàn)了無溶劑 法合成綠卡色林的工業(yè)化應(yīng)用，同時制備的綠卡色林具有較高的收率和純度。
[0029] 本發(fā)明首先采用無溶劑法制備綠卡色林，具體的：
[0030] 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽和無水AlCls在無溶劑條件 下，直接進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)過程優(yōu)選為：體系升溫至60~70°C使體系完全烙融，再升溫至 100~120°C反應(yīng)8~1地。
[0031] 所述I-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽和無水Aicis的摩爾比 優(yōu)選為1 : (1~3)，在本發(fā)明的某些具體實施例中，所述比例為1:1. 5。
[0032] 所述固態(tài)反應(yīng)的反應(yīng)式如下：
[0033]
[0034] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至70~80°C，向反應(yīng)體系中加入四氯乙締、氯苯、甲 苯或環(huán)己燒有機(jī)溶劑。然后攬拌均勻并冷卻至0~5°C。
[0035] 本發(fā)明優(yōu)選的，上述有機(jī)溶劑選用四氯乙締。
[0036] 所述有機(jī)溶劑與所述1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質(zhì)量 比優(yōu)選為（1~10) :1，更優(yōu)選為（4~6) :1，在本發(fā)明的某些具體實施例中，所述比例為4: Io
[0037] 冷卻后，向體系中加入鹽酸溶液，然后分液去除有機(jī)相，得到水相。
[0038] 所述鹽酸溶液為鹽酸水溶液，其濃度優(yōu)選為0. 8~1. 2moL/l，更優(yōu)選為ImoL/L。
[0039] 所述鹽酸溶液與所述l-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質(zhì)量比 優(yōu)選為（2~W :1，更優(yōu)選為（3~W :1，在本發(fā)明的某些具體實施例中，所述比例為3. 6: 1，或 4 :1。
[0040] 本發(fā)明中，所述鹽酸溶液的加入方法優(yōu)選為滴加。 陽OW 得到水相后，向其中加入化OH溶液。
[0042] 所述化OH溶液為化OH水溶液，其質(zhì)量濃度優(yōu)選為20 %~40 %，更優(yōu)選為30 %。
[0043] 所述化OH溶液與所述1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質(zhì)量 比優(yōu)選為（3~15) :1，更優(yōu)選為巧~11) :1，在本發(fā)明的某些具體實施例中，所述比例為 7:1 或 10:1。
[0044] 然后向上述溶液中加入環(huán)己燒或正庚燒萃取、濃縮有機(jī)相得到綠卡色林消旋體純 品。
[0045] 本發(fā)明對所述環(huán)己燒或正庚燒的用量并無特殊要求，根據(jù)產(chǎn)物質(zhì)量選取即可。本 發(fā)明優(yōu)選的，所述環(huán)己燒或正庚燒與所述1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸 鹽的質(zhì)量比優(yōu)選為（7~12) :1，更優(yōu)選為8:1。
[0046] 本發(fā)明對萃取的次數(shù)并無限定，可W根據(jù)需要調(diào)節(jié)，如萃取兩次、=次。
[0047] 本發(fā)明對所述濃縮并無特殊限定，可W為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的濃縮方法，本發(fā) 明優(yōu)選為減壓蒸饋。
[0048] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述萃取后還包括：
[0049] 依次用化OH溶液、水、飽和氯化鋼溶液洗涂有機(jī)相，干燥。
[0050] 所述化OH溶液為化OH水溶液，其質(zhì)量濃度優(yōu)選為20 %~40 %，更優(yōu)選為30 %。
[0051] 本發(fā)明對所述洗涂用的化OH溶液、水、飽和氯化鋼溶液的用量并無特殊限定，可 W根據(jù)需求自由選擇。
[0052] 本發(fā)明對上述化合物來源均無特殊限定，可W為普通市售。
[0053] 為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的綠卡色林的制備方法進(jìn) 行詳細(xì)描述。 陽054] 實施例1
[00對將1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽lOOg，無水 AlCl3(1.5eq.)75. 2g依次加入巧00血）四口瓶中，開啟攬拌、加熱，將溫度升至120°C左右 反應(yīng)12h。取樣，TLC顯示反應(yīng)完全，停止加熱，自然冷卻，待Tg為70°C時加入氯苯（400mL)， 攬拌使體系混合均勻，加冰水浴，使反應(yīng)體系冷至0~5°C。滴加 IM HCl水溶液（360mL)， 反應(yīng)瓶內(nèi)溫度最高為80°C。分液，去除上層氯苯相。水相中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的化OH 水溶液（700g)，再加入環(huán)己燒（SOOmL)萃取，分液，留環(huán)己燒相，水相再用環(huán)己燒（200mL)萃 取一次。分液，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用30%化OH液（150g*2)洗涂兩次。分液，有機(jī)相用 軟化水（150血巧）、飽和化Cl液（200血*2)各洗涂兩次。分液，用適量無水硫酸鋼干燥。抽 濾，減壓旋蒸得到淺黃色油狀物，收率90%，化學(xué)純度91 %。
[0056] 實施例2
[0057] 將1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽lOOg，無水 AlCl3(1.5eq.)75. 2g依次加入巧00血）四口瓶中，開啟攬拌，加熱，將溫度升至120°C左右 反應(yīng)12h。取樣，TLC顯示反應(yīng)完全，停止加熱，自然冷卻，待Tg為70°C時加入四氯乙締 (400mL)，攬拌使體系混合均勻，加冰水浴，使反應(yīng)體系冷至0~5°C。滴加 IM肥1水溶液 (360mL)，反應(yīng)瓶內(nèi)溫度最高為40°C。分液，去除下層四氯乙締相。水相中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30%的化OH水溶液（700g)，再加入環(huán)己燒（SOOmL)萃取，分液，留環(huán)己燒相，水相再用環(huán)己 燒（200mL)萃取一次。分液，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用30%化OH液（150g*2)洗涂兩次。分 液，有機(jī)相用軟化水（150mL巧）、飽和化Cl液（200mL*2)各洗涂兩次。分液，用適量無水硫 酸鋼干燥。抽濾，減壓旋蒸得到淺黃色油狀物，收率98 %，化學(xué)純度95 %。 陽0郎]實施例3
[0059] Ul-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽（化學(xué)純度98 % ) 2. 0kg、 無水S氯化侶1. 46kg加入反應(yīng)蓋中，加熱升溫至60~70°C使體系完全烙融，體系呈深紫 黑色，開啟攬拌，再升溫至120 +5°C，反應(yīng)8小時后，HPLC監(jiān)測原料1-[ [2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽含量<1. 00%，關(guān)閉加熱，待其冷至70~80°C。 W60] 2、加入四氯乙締8kg，將反應(yīng)體系攬拌均勻，然后將反應(yīng)體系冷卻至0~5°C ;
[0061] 3、滴加 IM的肥1溶液8kg，體系溫度不超過50°C，分液，去除有機(jī)相；
[0062] 4、向溶液中加入30 %化OH溶液20kg，攬拌后，加入環(huán)己燒萃取，分液后去除水 相； 陽06引 5、用30 %化OH溶液洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0064] 6、用水洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0065] 7、用飽和氯化鋼洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0066] 8、蒸干有機(jī)相，得到產(chǎn)品綠卡色林純品淺黃色液體1. 38kg。收率97%，純度96%。 W67] 實施例4
[0068] 1、1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽（化學(xué)純度98%) 2. 0kg、 無水S氯化侶1. 46kg加入反應(yīng)蓋中，加熱升溫至60~70°C使體系完全烙融，體系呈深紫 黑色，開啟攬拌，再升溫至120±5°C，反應(yīng)10小時后，HPLC監(jiān)測原料1-[[2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽含量<1. OO%，關(guān)閉加熱，待其冷至70~80°C。 W例 2、加入四氯乙締8kg，將反應(yīng)體系攬拌均勻，然后將反應(yīng)體系冷卻至0~5°C ;
[0070] 3、滴加 IM的肥1溶液8kg，體系溫度不超過50°C，分液，去除有機(jī)相； 陽071] 4、向溶液中加入30%化OH溶液20kg，攬拌后，加入正庚燒萃取，分液后去除水 相； 陽07引 5、用30 %化OH溶液洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0073] 6、用水洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0074] 7、用飽和氯化鋼洗涂有機(jī)相，分液去除水相； 陽0巧]8、蒸干有機(jī)相，得到產(chǎn)品綠卡色林純品淺黃色液體1. 38kg。收率97%，純度97%。
[0076] 實施例5
[0077] 1、1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽（化學(xué)純度98%) 2. 0kg、 無水S氯化侶1. 46kg加入反應(yīng)蓋中，加熱升溫至60~70°C使體系完全烙融，體系呈深紫 黑色，開啟攬拌，再升溫至120±5°C，反應(yīng)10小時后，HPLC監(jiān)測原料1-[[2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽含量<1. 00%，關(guān)閉加熱，待其冷至70~80°C。
[0078] 2、加入環(huán)己燒8kg，將反應(yīng)體系攬拌均勻，然后將反應(yīng)體系冷卻至0~5°C ; 陽079] 3、滴加 IM的肥1溶液8kg，體系溫度不超過50°C，分液，去除有機(jī)相；
[0080] 4、向溶液中加入30%化OH溶液20kg，攬拌后，加入正庚燒萃取，分液后去除水 相；
[0081] 5、用30 %化OH溶液洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0082] 6、用水洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0083] 7、用飽和氯化鋼洗涂有機(jī)相，分液去除水相；
[0084] 8、蒸干有機(jī)相，得到產(chǎn)品綠卡色林純品黃色液體1. 3化g。收率92%，純度93%。 [00化]由上述實施例可知，本發(fā)明采用無溶劑法合成綠卡色林，且后處理工藝簡單，產(chǎn)品 具有較高的收率和純度。
[0086] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核屯、思想。應(yīng)當(dāng)指出，對 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W對本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，運些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種綠卡色林的制備方法，包括： A) 以1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合成綠 卡色林消旋體； B) 反應(yīng)體系冷卻至70~80°C，加入有機(jī)溶劑，攪拌均勻并冷卻至O~5°C ;所述有機(jī) 溶劑為四氯乙烯、氯苯、甲苯或環(huán)己烷； C) 向反應(yīng)體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機(jī)相，得到水相； D) 向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入環(huán)己烷或正庚烷萃取、濃縮有機(jī)相得到綠卡 色林消旋體純品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)具體為：1-[ [2-(4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽和無水六1(：13直接進(jìn)行反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述溶劑為四氯乙 稀。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑與所述1-[ [2- (4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質(zhì)量比為（1~10) :1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液濃度為0. 8~I. 2m〇L/ L06. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液與所述1-[ [2-(4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質(zhì)量比為（2~5) :1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述NaOH溶液的質(zhì)量濃度為20%~ 40%〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述NaOH溶液與所述1- [ [2- (4-氯 苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質(zhì)量比為（3~15) :1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述萃取后還包括： 依次用NaOH溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥。
【文檔編號】C07D223/16GK105924396SQ201510957700
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發(fā)明人】梁遠(yuǎn)鵬, 萬昆霖, 馮立春, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司