陽極電流40mA。
[0039] 掃描說明：掃描類型-gonio，測量范圍2-40° 20，步長0.01° 20，步進時間:0.5s。
[0040] 在Si板(零背景支架)上按原樣測量樣品。入射波束光學(xué)裝置:可編程的發(fā)散狹縫 (福照長度1 Omm)，1 Omm掩模，1 /4°防散射固定狹縫，0.02弧度（rad)索勒狹縫（So 11 er slit) O
[0041 ]衍射波束光學(xué)裝置:X' Celerator檢測器，掃描模式，有效長度2.122°，0.02弧度索 勒狹縫，防散射狹縫5. Omm，Ni濾波器。
[0042] HPLC(高效液相色譜法）
[0043] 柱：Zorbax Eclipse XDB C18 RRHD，100x3.0mm(I.D.)xl.Sum(Agilent),運行時 間：11.5min.，注射體積：1，移動相:MFA:10mMK2HP04pH = 7,0;MFB:ACN;MFA:90-40-40-90；t:0-7-9-9,5；F：0,5ml/min；35 °C
[0044] Hi-NMR
[0045] 對于Ih NMR譜來說，使用化址er NMR光譜儀AVANCE 500MHz和作為溶劑的DMSO。由 API和共形成物(COf ormer)的相應(yīng)信號的積分確定鹽的化學(xué)計量。
[0046] DSC
[0047] 使用化rkin Elmer Pyris I差示掃描量熱計記錄DSC曲線。對于測量來說，將大約 2-6mg樣品置于侶盤中，進行精確地稱量并且用穿孔蓋氣密封閉。在測量前，刺穿蓋，產(chǎn)生大 約1.5mm的針孔。然后在約lOOmL/min的氮氣流下使用通常lOK/min的加熱速率加熱樣品。 [004引實施例
[0049] 實施例1:
[0050] 由替諾福韋二化巧醋堿制備替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽
[0051] 在60°C下將替諾福韋二化巧醋堿(2.78g)溶解于100mL容器化asyMax)中的異丙醇 (90ml)中。此后，將1當(dāng)量憐酸(0.33ml 85%)逐滴添加到所述容器中。90min后，W冷卻速率 0.化/min將懸浮液冷卻到(TC。將替諾福韋二化巧醋憐酸鹽過濾，用異丙醇(2x30ml)洗涂兩 次并且通過室溫過夜（16小時)干燥。結(jié)晶的分離產(chǎn)率是80%化PLC: 99.56% )。
[0052] 可在附錄(圖4)中發(fā)現(xiàn)色譜結(jié)果。通過掃描電子顯微鏡獲得粒度分布。多數(shù)粒子小 于100皿(圖5)。
[0化3]實施例2:
[0054] 由替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽制備替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽
[0055] 在60°C下將替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽(50g)溶解于IL容器中的異丙醇(450ml) 中。向所述溶液中接種產(chǎn)品（3g)。在30min期間將憐酸(通過50ml異丙醇稀釋的85%水性憐 酸6ml)逐滴添加到所述容器中。此后，W冷卻速率0.3333K/min將懸浮液冷卻到20°C。將替 諾福韋二化巧醋憐酸鹽過濾，通過異丙醇洗涂兩次并且干燥(40°C/100毫己/16小時）。結(jié)晶 的分離產(chǎn)率是90%化PLC:99.76,圖6)。存在的富馬酸<0.10%化PLC)。通過掃描電子顯微 鏡獲得粒度分布。多數(shù)粒子小于IOOMi(圖7)。
[0化6] 實施例3:
[0057] 藥物產(chǎn)品的制備
[0058] 篩分替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽（300g)、乳糖一水合物（206g)、微晶纖維素 (Avicel pH 101;50g)、交聯(lián)簇甲纖維素鋼(30g)、聚乙締基化咯燒酬K-25(20g)和硬脂酸儀 (IOg)。將混合物加載到高剪切制粒器中。在短時間間隔內(nèi)在滲合物上噴純化水（150ml)并 且將所述混合物揉磋成顆粒。將濕顆粒在爐中在60°C下干燥。將干燥顆粒磨碎并篩分。在旋 轉(zhuǎn)壓片機中將最終混合物壓制成片劑。
【附圖說明】
[0059] 圖1:替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的DSC
[0060] 圖2:替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的IH NMR
[0061 ]圖3:替諾福韋二化巧醋鹽的表觀溶解度和溶解速率
[0062] 圖4:由替諾福韋二化巧醋堿制備的替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的典型HPLC色 譜圖
[0063] 圖5:由替諾福韋二化巧醋制備的替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的沈M圖
[0064] 圖6:由替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽制備的替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的典型 冊LC色譜圖
[0065] 圖7:由替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽制備的替諾福韋二化巧醋憐酸二氨鹽的SEM 圖。
【主權(quán)項】
1. 替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽，其顯示通過CuKa發(fā)射測量的XRPD中的以下特征性反 射：5,6±0,2。；7,7±0,2。；12,4±0,2。；13,6±0,2。；16,4±0,2。；22,4±0,2。和25,4±0， 2。29。2. -種權(quán)利要求1中所定義的替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽的制備方法，其中在溫度 55-60°C下將替諾福韋二吡呋酯溶解于選自C1-C4烷基醇或甲苯的有機溶劑中并且將磷酸 逐滴添加到所述溶液中，以冷卻速率0. lK/min將所得反應(yīng)混合物冷卻到0-45°C并分離結(jié)晶 的替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在60°C下將替諾福韋二吡呋酯溶解于 異丙醇中并且將1當(dāng)量的磷酸(85% )逐滴添加所述溶液中，以冷卻速率0. lK/min將所得反 應(yīng)混合物冷卻到〇°C并分離結(jié)晶的替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽。4. 一種權(quán)利要求1中所定義的替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽的制備方法，其中在溫度 55-60°C下將替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽溶解于選自C1-C4烷基醇或甲苯的有機溶劑中，向 所述溶液中接種產(chǎn)品，并且將磷酸逐滴添加到所述溶液中，以冷卻速率〇. 3333K/min將所得 反應(yīng)混合物冷卻到20-45 °C并分離結(jié)晶的替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在60°C下將替諾福韋二吡呋酯富馬酸 鹽溶解于異丙醇中，向所述溶液中接種所述產(chǎn)品(起始材料的量的5-10% )，將1.1-5當(dāng)量的 磷酸(85%)逐滴添加所述溶液中，以冷卻速率0.3333K/min將所得反應(yīng)混合物冷卻到20°C 并分離結(jié)晶的替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽。6. -種藥物組合物，其含有替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，進一步包含一種或多種活性藥物成 分。8. 根據(jù)權(quán)利要求6-7所述的藥物組合物，其特征在于，進一步包含一種或多種非活性藥 物賦形劑。9. 一種藥物組合物，其含有替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽、任選地一或多種活性藥物 成分以及選自乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸 鎂的賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽和其制備方法，所述替諾福韋二吡呋酯磷酸二氫鹽顯示通過CuKα發(fā)射測量的XRPD中的以下特征性反射：5,6±0,2°、7,7±0,2°、12,4±0,2°、13,6±0,2°、16,4±0,2°、22,4±0,2°和25,4±0,2°2θ。
【IPC分類】C07F9/6561, A61K31/675
【公開號】CN105612167
【申請?zhí)枴緾N201480055828
【發(fā)明人】J·霍蘭, L·里德萬, M·薩帕德洛, O·達馬, J·貝拉尼克, V·克拉爾
【申請人】贊蒂瓦有限合伙公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2014年9月22日
【公告號】EP2860184A1, WO2015051875A1