一類西格列汀-硝酸酯雜合體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類西格列汀-硝酸酯雜合體及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種常見的代謝綜合癥，全世界大約有3.87億糖尿病患者，且具有日漸 增高的趨勢，與癌癥、心腦血管疾病被稱為世界性三大疾病。糖尿病分為胰島素依賴型（I 型，IDDM)、非胰島素依賴型（II型，NIDDM)和其它類型，其中90%以上為II型糖尿病。糖尿病 的主要表現(xiàn)為高血糖，并繼發(fā)心腦血管疾病、糖尿病腎病、神經(jīng)病變、失明等多種并發(fā)癥;糖 尿病病因復(fù)雜，已明確的病理改變是胰島素分泌絕對或相對不足、胰島素抵抗等引起糖、月旨 肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂、異常高血凝狀態(tài)等，血糖血脂異常誘發(fā)血管(大血管及微血管)病變， 進而繼發(fā)多系統(tǒng)多臟器并發(fā)癥。
[0003] 糖尿病由于高血糖誘發(fā)氧化應(yīng)激，過多活性氧的產(chǎn)生進而誘發(fā)一系列損傷性生理 生化反應(yīng)，如脂質(zhì)過氧化、血管內(nèi)皮損傷等。大量實驗及臨床資料表明，高糖激發(fā)氧化應(yīng)激 導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶eNOS受損，細胞信使分子N0合成減少，N0是一種血管擴張因子和血 管內(nèi)皮保護因子，不僅可以調(diào)節(jié)血管緊張度，降低血壓，還具有抗凝血、清除血栓、清除自由 基、抗氧化的作用。內(nèi)皮N0合成減少，導(dǎo)致N0功能缺損，是糖尿病血管病變的重要病理因素， 而糖尿病血管病變是糖尿病并發(fā)癥的共同病理基礎(chǔ)。
[0004] 抗糖尿病藥物的研究一直是藥物研究領(lǐng)域的重點領(lǐng)域。臨床上對于糖尿病的藥物 治療，除胰島素外，包括⑴促胰島素分泌劑，如磺酰脲類和格列奈類；⑵胰島素增敏劑，如 雙胍類和格列酮類；（3)α-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖米等；（4)胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)擬似物，如阿必魯肽；（5)DPP-4抑制劑，如格列汀類藥物；（6)SGLT抑制劑，如格列凈 類藥物。
[0005] 現(xiàn)有的降血糖藥物主要是通過不同的作用機制控制血糖水平，而對于病理過程復(fù) 雜的糖尿病及其并發(fā)癥，降血糖的同時阻斷氧化應(yīng)激、保護血管內(nèi)皮損傷等多重作用的藥 物治療，較單一降血糖對于延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生具有更明確的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一類西格列汀-硝酸酯雜合體及其制備方法和應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0008] 本發(fā)明公開的一類西格列汀-硝酸酯雜合體，化學(xué)名為7-[(3R)-3-(c0-硝酰氧基 烷酰氨基)-1-氧-4- (2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氫-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮 [4，3-a]吡嗪，簡稱ω -硝酰氧基烷?；鞲窳型。é?-NA-SG)。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0010] 其中，n = l，2,3,4,5。
[0011] 所述西格列汀-硝酸酯雜合體中含有NO供體結(jié)構(gòu)。
[0012] 本發(fā)明還公開了一類西格列汀-硝酸酯雜合體的制備方法，采用活化酯化法，在西 格列汀中間鏈的伯胺氮上，引入包含N0供體功能的ω -硝酰氧基脂肪?；Y(jié)構(gòu)，制得西格列 汀-硝酸酯雜合體。
[0013] 上述方法，具體包括以下步驟：
[0014] 1)以ω -溴代脂肪酸和硝酸銀為反應(yīng)原料，用乙腈溶解，在65~80°C下，避光攪拌 反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入過量的飽和NaCl溶液，然后抽濾，得濾液；
[0015] 2)用乙酸乙酯萃取濾液，干燥、濃縮，制得ω-硝酰氧基脂肪酸；
[0016] 3)將ω-硝酰氧基脂肪酸溶解于Ν，Ν_二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入1-(3-二甲氨 基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，室溫下攪拌反應(yīng)，得到活化酯；
[0017] 4)向西格列汀與4-二甲氨基吡啶（DMAP)的混合物中加入活化酯，室溫下攪拌反 應(yīng)，然后將反應(yīng)物依次用質(zhì)量分數(shù)為5 %的NaHC03溶液和飽和食鹽水洗滌，經(jīng)干燥、濃縮，再 通過柱層析分離，制得西格列汀-硝酸酯雜合體。
[0018] 步驟1)中ω -溴代脂肪酸與硝酸銀的摩爾比為1: (2~2.5);步驟3)中ω -硝酰氧基 脂肪酸與1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1: (0.8~1.1);步驟4) 中西格列汀、4-二甲氨基吡啶及活化酯的摩爾比為1: (0.1~0.3): (1~2)。
[0019] 步驟1)所述避光攪拌反應(yīng)時間為8~15h;步驟3)、步驟4)所述室溫下攪拌反應(yīng)時 間為10~15h。
[0020] 步驟4)中柱層析分離所用的展開劑為氯仿和甲醇按25:1體積比配制而成。
[0021] 本發(fā)明還公開了上述西格列汀-硝酸酯雜合體在制備治療糖尿病的藥物和/或保 健品中的應(yīng)用。
[0022]所述的藥物和/或保健品為能夠提高血清中N0含量的藥物和/或保健品。
[0023] 本發(fā)明還公開了上述西格列汀-硝酸酯雜合體在制備治療糖尿病并發(fā)癥的藥物 和/或保健品中的應(yīng)用。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：
[0025] 本發(fā)明公開了一類西格列汀-硝酸酯雜合體及其應(yīng)用，是對降血糖藥物西格列汀 (Sitagl iptin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行衍化，在其結(jié)構(gòu)中引入N0供體結(jié)構(gòu)，得到的化合物（ω -NA-SG)，其結(jié)構(gòu)與西格列汀具有較大差異，但仍然具有降血糖活性，并且在降血糖的同時釋放 Ν0,從而改善糖尿病狀態(tài)下Ν0功能缺損而誘發(fā)的血管等病變。該化合物ω-ΝΑ-SG對鏈脲所菌 素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型具有顯著持續(xù)的降糖效果，能夠快速降低血糖，并且通過釋 放N0，提高血清中N0含量水平，改善糖尿病狀態(tài)下N0功能缺損，保護血管內(nèi)皮功能，從而延 緩相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，有望成為一類新型的多功能治療糖尿病及其并發(fā)癥藥物。
[0026]本發(fā)明還公開了上述西格列汀-硝酸酯雜合體的制備方法，將西格列汀與ω-硝酰 氧基脂肪酸的活化酯通過活化酯化法，在西格列汀中間鏈的伯胺氮上引入包含一氧化氮供 體功能的ω -硝酰氧基脂肪?；Y(jié)構(gòu)。制備方法操作簡單、對設(shè)備要求低，環(huán)境友好。
【附圖說明】
[0027]圖1為各組小鼠血糖濃度-時間曲線；
[0028]圖2為各組小鼠血清中Ν0濃度。
【具體實施方式】
[0029]下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而 不是限定。
[0030]本發(fā)明公開一類新的化合物ω-硝酰氧基戊酰西格列汀（I)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：
[0032] η = 1，2,3,4,5
[0033] (I) ω-ΝΑ-SG
[0034] 1、由化合物實例5-NA_SG(結(jié)構(gòu)式（I)中η = 4)來詳細說明用于治療糖尿病及其并 發(fā)癥化合物的制備和活性評價。
[0035] 具體步驟如下：
[0036] 1)將2.0(^(11.05謹〇1)5-溴戊酸3.758(22.10111111〇1)硝酸銀置于1001111燒瓶中，加 入50ml乙腈，75°C加熱條件下避光攪拌12小時；
[0037] 2)然后加入過量的飽和NaCl溶液繼續(xù)攪拌1小時，抽濾，乙酸乙酯萃取濾液，無水 Na2S〇4干燥，濃縮，得1.75g黃色油狀物，直接投入下一步反應(yīng)。
[0038] 3)將上一步所得的1 ·75g(10·73mmol)黃色油狀物溶解于50ml干燥的DMF中，加入 1.92g(10.02mmol)EDCI、反應(yīng)完畢后，再加入到裝有3.40g(8.35mmol)西格列汀和0.10g (0.84mmo 1)DMAP的燒瓶內(nèi)，室溫下攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)完畢后用質(zhì)量分數(shù)為5 %的NaHC03 溶液洗滌2次，飽和NaCl溶液洗滌2次，無水Na2S04干燥，濃縮。通過柱層析(展開劑:氯仿和甲 醇=25:1)分離得3 · 42g白色固體，產(chǎn)率74 · 19 %。
[0039] 其理化性質(zhì)為：白