一種新的頭孢地嗪鈉化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的頭孢地嗪鈉化合物 及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢地嗪鈉（CefodizimeSodium)，化學(xué)名稱：（6R，7R) -7- [ (2-氨基-4-噻唑 基）_(甲氧亞氨基）乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽。分子式為C2(]HlsN6Na207S4，分 子量為628. 63。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所不。
[0003]
[0004] 頭孢地嗪鈉是德國赫司特公司發(fā)明的，世界上第一個(gè)具有免疫增強(qiáng)功能的第三代 頭孢菌素，英文商品名：Modivid，中文商品名：莫敵威。歐美專利在2002年到期，曾許可給 日本杏林制藥在日本上市，Recordati公司在意大利上市，Medac公司在德國上市。
[0005] 頭孢地嗪鈉為半合成第三代頭孢廣譜抗菌藥物，對革蘭陽性菌、陰性菌均有抗菌 活性，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對頭孢菌素酶和青霉素酶極穩(wěn)定。臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎 球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道 炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。兼具廣譜強(qiáng)力抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性雙重 作用的頭孢類抗生素，且毒副作用小，符合嬰幼兒抗感染的需要，尤其適合于免疫力低下及 肝腎功能不全者使用。
[0006] 注射用頭孢地嗪鈉是頭孢地嗪鈉的無菌粉未，無輔料，其性狀為白色至淡黃色粉 末或結(jié)晶性粉末，無臭或微有特異氣味。制劑規(guī)格：〇. 25g、0. 5g、l. 0g、l. 5g、2. 0g。靜脈滴 注注射液的調(diào)配：溶于滅菌注射用水中。頭孢地嗪鈉在水中極易溶解，在無水乙醇或乙醚中 幾乎不溶。但其水溶液很不穩(wěn)定，本品溶解后應(yīng)盡早使用，室溫下保存不超過6小時(shí)，2~ 8°C冰箱中不得超過24小時(shí)，這就給臨床使用帶來諸多不便。
[0007] 目前針對頭孢地嗪鈉的晶型已有了一定的研究，專利ZL201010200559. 0公開了 一種頭孢地嗪鈉組合物，其中公開了一種頭孢地嗪鈉的晶型，該方法制備得到的頭孢地嗪 鈉晶體的穩(wěn)定性得到一定改善，但還是不理想，會(huì)增加副反應(yīng)的發(fā)生。
[0008] 因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、使用更方便、更安全的注射用頭孢地嗪鈉產(chǎn) 品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于，針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的頭孢地嗪鈉化合物，該頭 孢地嗪鈉化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢地嗪鈉化合物，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 該種晶型的頭孢地嗪鈉化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，流動(dòng)性好，臨床使用更方便，從而保 證了用藥的安全性。
[0010] 為達(dá)到本發(fā)明所述之目的，本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0011] 首先，本發(fā)明提供一種新的頭孢地嗪鈉化合物，其具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[0012]
[0013] 所述新的頭m地嗪鋼化甘物，使用（Ju-Ka射線測重得到的X-射線粉禾衍射圖譜 中在2Θ為 11·74±0·1°、14·80±0·1°、17·22±0·1°、23·07±0·1°、25·95±0·1°、 27·17±0·Γ、3L63±(X1° 處顯示特征峰。
[0014] 上述新的頭孢地嗪鈉化合物，其差示掃描量熱圖譜在180°C~200°C有一個(gè)吸熱 峰。
[0015] 進(jìn)一步的，上述新的頭孢地嗪鈉化合物，其使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜中在2Θ為 16·13±0·1°、16·65±0·1°、17·68±0·1°、20·66±0·1°、 21. 11±0. 1 °、21.96±0. 1 °、23. 68±0. 1 °、24. 28±0. 1 °、24. 81±0. 1 °、 26·22±0·Γ、28·71±0·Γ、30·77±0·Γ、33·82±0·Γ處顯示特征峰。
[0016] 上述新的頭孢地嗪鈉化合物，其差示掃描量熱圖譜在194. 6±3°C處有吸熱峰。
[0017] 其次，本發(fā)明提供一種制備上述新的頭孢地嗪鈉化合物的方法，包括以下步驟：
[0018] 將頭孢地嗪鈉粗品加入一定配比的水與異丙醇的混合溶劑中，加熱至回流溶解， 再向溶液中加入乙醚進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得 到新的頭孢地嗪鈉化合物晶型。
[0019] 其中，所述頭孢地嗪鈉粗品與水和異丙醇的重量g:體積ml:體積ml之比為2 :9~ 11 :1~3 ;所述混合溶劑體系中水、異丙醇和乙醚的體積ml比為45~55 :5~15 :2~4 ; 所述降溫冷卻析晶，其溫度降為0~l〇°C;所述洗滌，其使用的溶劑為乙醚；所述真空干燥， 其干燥所使用的溫度50~60 °C。
[0020] 再其次，本發(fā)明還提供了一種注射用頭孢地嗪鈉，該注射用頭孢地嗪鈉是由上述 新的頭孢地嗪鈉化合物經(jīng)無菌分裝而成的粉針劑。
[0021] 最后，本發(fā)明提供一種上述注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，包括如下步驟：
[0022] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化 水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一冷 卻至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將上述新的 頭孢地嗪鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞的西林 瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，乳 頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入 箱，封箱即為成品。
[0023] 總之，本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，通過對結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴(yán)格控制，意外的獲得了與 現(xiàn)有技術(shù)均不同的新晶型的頭孢地嗪鈉化合物。通過本發(fā)明實(shí)施例1-3可以看出，本發(fā)明 所制備得到的新的頭孢地嗪鈉化合物流動(dòng)性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備 各種藥物制劑。通過本發(fā)明實(shí)施例4-6可以看出，由本發(fā)明所述的新的頭孢地嗪鈉化合物 制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后能穩(wěn)定24小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間， 從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。
【附圖說明】
[0024]圖1本發(fā)明實(shí)施例1所述頭孢地嗪鈉化合物的X-射線粉末衍射圖譜
[0025] 圖2本發(fā)明實(shí)施例1所述頭孢地嗪鈉化合物的DSC譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0027] 實(shí)施例1制備本發(fā)明所述的新的頭孢地嗪鈉化合物
[0028] 將頭孢地嗪鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水5000mL和異丙醇1000mL，攪拌、 加熱至回流溶解，再向溶液中加入300mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至5°C，攪拌析晶，過濾， 乙醚洗滌，55°C真空干燥，得到新的頭孢地嗪鈉化合物干品933g，收率93. 3%。
[0029] 新的頭孢地嗪鈉化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2Θ為（精度為±0. 1° ): 11.74°、14.80°、16.13°、16.65°、17.22°、17.68°、20.66 °、21.11°、21.96°、 23.07 °、23.68 °、24.28 °、24.81°、25.95 °、26.22 °、27.17°、28.71°、30.77 °、 31. 63°、33. 82°處有特征吸收峰，如圖1所示。
[0030] 新的頭孢地嗪鈉化合物DSC圖譜在194. 6°C附近有吸熱峰（精度為±3°C)，如圖 2所示。
[0031] 實(shí)施例2制備本發(fā)明所述的新的頭孢地嗪鈉化合物
[0032] 將頭孢地嗪鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水4500mL和異丙醇1500mL，攪拌、 加熱至回流溶解，再向溶液中加入200mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至10°C，攪拌析晶，過濾， 乙醚洗滌，50°C真空干燥，得到新的頭孢地嗪鈉化合物干品925g，收率92. 5%。
[0033] 實(shí)施例3制備本發(fā)明所述的新的頭孢地嗪鈉化合物
[0034] 將頭孢地嗪鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水5500mL和異丙醇500mL，攪拌、 加熱至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至0°C，攪拌析晶，過濾， 乙醚洗滌，60°C真空干燥，得到新的頭孢地嗪鈉化合物干品907g，收率90. 7%。
[0035] 實(shí)施例4制備本發(fā)明所述的注射用頭孢地嗪鈉，規(guī)格：0.5g
[0036]處方：
[0037]
[0038] 制備方法：
[0039] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、 輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320Γ高溫5分鐘以上滅 菌、冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純 化水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精洗一純蒸汽滅菌一抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥一 冷卻至40°C以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例1 中制備的頭孢地嗪鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞 的西林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶 上，乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝 盒入箱，封箱即為成品。
[0040] 實(shí)施例5制備本發(fā)明所述的注射用頭孢地嗪鈉，規(guī)格：1.0g
[0041]處方：
[0042]
[0043]制備方法：
[0044] 在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡一超聲波洗滌一純化水沖淋 -超濾水沖淋一注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、 輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅 菌、冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純 化水粗洗一純化水和超聲波精洗一注射用水精