專利名稱：頭孢地嗪鈉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物及其制備方法，尤其涉及一種穩(wěn)定的頭孢地嗪鈉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢地嗪鈉屬于第三代注射用頭孢菌素類抗生素，由德國赫斯特公司和日本大鵬公司開發(fā)，1990年5月以商品名“Neucef ”在日本上市。1994年德國赫斯特-魯塞爾公司注射用頭孢地嗪鈉(莫敵)在我國獲得注冊。頭孢地嗪為世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，具有廣泛的抗菌譜，臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、 腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等，但頭孢地嗪對凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌有不同的敏感性，對假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產(chǎn)單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體等不敏感。目前市場上的頭孢地嗪鈉的制劑主要是注射用頭孢地嗪鈉無菌粉針，該制劑存在著穩(wěn)定性差，對光和熱很不穩(wěn)定，長時間放置有關(guān)物質(zhì)增加，且溶解后出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，導(dǎo)致其在使用上遇到很多困難。為解決其抗菌譜對凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產(chǎn)單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體不敏感的不足之處，中國專利文件CN101810621. A將頭孢地嗪鈉與舒巴坦混合得到組合物，但該組合物只是簡單地將頭孢地嗪鈉與舒巴坦混合，很難得到含量均勻的組合物制劑。為解決其穩(wěn)定性問題，中國專利文件200910016147. 9，公開了一種頭孢地嗪的脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法，但其制備過程比較復(fù)雜，而且脂質(zhì)體的制備收率很低，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。目前市場上現(xiàn)有的注射用頭孢地嗪鈉主要是頭孢地嗪鈉溶析結(jié)晶無菌粉的粉針制劑，在制劑生產(chǎn)過程中同時存在難以分裝問題，此外目前的頭孢地嗪鈉制劑的穩(wěn)定性較差，長期放置有關(guān)物質(zhì)增加很多，不能滿足有效期時間內(nèi)的質(zhì)量要求。急需提供穩(wěn)定性良好適于臨床使用的頭孢地嗪鈉藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有頭孢地嗪鈉存在的不足，解決現(xiàn)有技術(shù)制備注射用頭孢地嗪鈉抗菌譜不足，以及目前的注射用頭孢地嗪鈉制劑的穩(wěn)定性較差，長期放置有關(guān)物質(zhì)增加，導(dǎo)致不能滿足有效期時間內(nèi)的質(zhì)量要求等問題，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的頭孢地嗪鈉與克拉維酸鉀混合的組合物制劑及其制備方法，擴大了頭孢地嗪鈉的抗菌譜，提高了頭孢地嗪鈉的穩(wěn)定性，為注射用頭孢地嗪鈉的使用提供了更加可靠的技術(shù)支持。本發(fā)明主要有兩個目的，一是解決頭孢地嗪抗菌不足之處，一是解決制劑穩(wěn)定性問題；采用與克拉維酸鉀組合解決抗菌不足；采用環(huán)糊精包合解決穩(wěn)定性，綜合上述兩點
3要求，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下該藥物組合物僅含有頭孢地嗪鈉、克拉維酸鉀和羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -⑶)； 所述的制劑為注射制劑，其中本發(fā)明中的注射制劑包括注射液或凍干粉針劑；不管采用何種劑型，本發(fā)明所述藥物組合物中有效組分的量均為下述范圍具體選用的組合物配比按重量份計為頭孢地嗪鈉1 2克拉維酸鉀2 6羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 4β-環(huán)糊精(β-⑶)分子空穴的一端開口處有葡萄糖分子上C2、C3連接的羥基， 另一端開口是C6連接的羥基，所以，筒狀結(jié)構(gòu)的兩端是親水的，而其空穴有葡萄糖基氧橋和-CH-基團，故空穴內(nèi)是疏水的。一些大小合適的藥物分子常借助范德華力，將其包結(jié)在疏水區(qū)內(nèi)形成包結(jié)物。羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-⑶)是β-環(huán)糊精(β-⑶)在堿性水溶液中與2-氯乙醇縮合而得多種類型的CD。羥丙基-β -環(huán)糊精具安全劑量大、與血液相溶性好、不改變藥效、增加藥物的水溶性、穩(wěn)定性等特點，被認為是比較有前途的藥物載體材料。本發(fā)明的藥物組合物中采用羥丙基_環(huán)糊精包覆活性成分頭孢地嗪鈉組合物，使得頭孢地嗪鈉組合物可以被其疏水區(qū)所包裹，最終制備得到處方工藝簡化的穩(wěn)定的頭孢地嗪鈉藥物制劑。如上所述的頭孢地嗪鈉注射制劑包括注射液和凍干粉針劑，因此，本發(fā)明頭孢地嗪鈉組合物在制備過程中必須使用注射用水，注射用水的用量沒有特別限制，根據(jù)產(chǎn)品規(guī)格確定相應(yīng)的注射用水使用量。如果是凍干粉針劑，則上述組合物的組成是指該制劑為凍干粉針劑的組成含量，此時，由于工藝等因素，最終制劑中存在藥學(xué)允許含量的水也是可以理解的，則制劑中可能含有最終制劑總重量0 6wt%的水；如果該制劑為注射液，則頭孢地嗪鈉與注射用水的重量比在1 5 50的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選1 5 20，更優(yōu)選 1 5-15，進一步優(yōu)選1 5 10。如果最終制劑為凍干粉針劑，在制備過程中使用的注射用水也在上述范圍內(nèi)變化，只需最終制劑中注射用水含量達到上述的標(biāo)準即可。本發(fā)明所采用的頭孢地嗪鈉為市場上直接購得或采用現(xiàn)有技術(shù)直接獲得的產(chǎn)品， 采用的是無菌頭孢地嗪鈉，其具有與現(xiàn)有技術(shù)中所述的頭孢地嗪鈉相同的特性；所采用的克拉維酸鉀為市售的無菌克拉維酸鉀，之所以選用無菌克拉維酸鉀，主要是由于克拉維酸鉀可與多數(shù)的內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物、使其具有強力而廣譜的抑制 β “內(nèi)酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用，為有效的β -內(nèi)酰胺酶抑制藥，本發(fā)明將克拉維酸鉀與頭孢地嗪互配，通過調(diào)整上述兩種物質(zhì)的配比，可以增強頭孢地嗪對某些因產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶而對之耐藥的革蘭陰性桿菌的抗菌活性，較之現(xiàn)有技術(shù)采用的舒巴坦與頭孢地嗪鈉的組合相比，具有更廣的抗菌譜， 且成本較低。在上述公開的藥物組合物的組分配比基礎(chǔ)上，本發(fā)明的發(fā)明人進一步的優(yōu)化頭孢地嗪鈉藥物組合物的重量份配比如下頭孢地嗪鈉1 1.5克拉維酸鉀2 4
羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 3
進一步優(yōu)選地，本發(fā)明頭孢地嗪鈉藥物組合物含有如下重量配比的組分頭孢地嗪鈉1 1. 2克拉維酸鉀2 3羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 2最優(yōu)選地，本發(fā)明頭孢地嗪鈉藥物組合物含有如下重量配比的組分頭孢地嗪鈉1 1. 2克拉維酸鉀2 2. 4羥丙基-β-環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 1· 8當(dāng)采用上述的配比后，所獲得的頭孢地嗪鈉藥物組合物可以獲得更為優(yōu)異的效^ ο本發(fā)明的另一目的是提供一種頭孢地嗪鈉藥物組合物的制備方法，該方法直接將無菌β _頭孢地嗪鈉溶解于注射用水中，加入無菌克拉維酸鉀，攪拌使其全部溶解，得頭孢地嗪鈉與克拉維酸鉀混合物的水溶液，向該水溶液中加入羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD) 進行包合，經(jīng)分裝，即得本發(fā)明的頭孢地嗪鈉注射液組合物，如果需要，將注射液冷凍干燥即得注射用頭孢地嗪鈉凍干粉針劑組合物。具體的制備方法如下1)室溫下向反應(yīng)釜中加入組方量的無菌頭孢地嗪鈉溶解于注射用水中；之后加入組方量的克拉維酸鉀，攪拌使其全部溶解，得頭孢地嗪鈉和克拉維酸鉀的水溶液；2)向上述的反應(yīng)釜中加入組方量的羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-⑶)，室溫攪拌包合0. 5 2. 0小時；加注射用水稀釋至注射用頭孢地嗪鈉制劑所需的含量，再用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得注射用頭孢地嗪鈉凍干粉針。優(yōu)選的，所述步驟2)室溫攪拌包合0. 5 2. 0小時，最優(yōu)選的選擇1. 0 1. 5小時；采用上述的包含時間后，可以最大化的獲得穩(wěn)定的頭孢地嗪鈉與克拉維酸鉀混合的組合物制劑。采用上述方法制備的頭孢地嗪鈉與克拉維酸鉀混合的組合物制劑，擴大了頭孢地嗪鈉的抗菌譜，提高了頭孢地嗪鈉的穩(wěn)定性，為注射用頭孢地嗪鈉的使用提供了更加可靠的技術(shù)支持，所采用的制備方法簡單，降低了藥物的毒副作用，更加適合廣泛的推廣應(yīng)用。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，所述僅為本發(fā)明的若干個具體實施形式，并不是對本發(fā)明的限制，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，還可以作出許多變形與改進。 所有未超出權(quán)利要求所述的變形或改進均應(yīng)視為本發(fā)明的范圍。實施例1 組合物的配比為
頭孢地嗪鈉12 Og
克拉維酸鉀2 4 Og
羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-CD )18 Og
注射用水1500ml
制備工藝室溫下向反應(yīng)釜中加入無菌頭孢地嗪鈉溶解于注射用水中；加入無菌克拉維酸鉀，攪拌使其全部溶解，得頭孢地嗪鈉和克拉維酸鉀混合物的水溶液；向反應(yīng)釜中加入羥丙基_ β _環(huán)糊精(HP- β -⑶)，攪拌包合1. 0小時；加注射用水稀釋至注射用頭孢地嗪鈉制劑所需的含量，再用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得注射用頭孢地嗪鈉/克拉維酸鉀凍干粉針。實施例2
權(quán)利要求
1.一種頭孢地嗪鈉組合物，其特征在于該組合物配比按重量份計為 頭孢地嗪鈉1 2份克拉維酸鉀2 6份羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 4份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物配比按重量份計為 頭孢地嗪鈉1 1. 5份克拉維酸鉀2 4份羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于該組合物配比按重量份計為 頭孢地嗪鈉1 1. 2份克拉維酸鉀2 3份羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 2份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物配比按重量份計為 頭孢地嗪鈉1 1. 2份克拉維酸鉀2 2. 4份羥丙基_ β _環(huán)糊精(HP- β -CD) 1 1· 8份。
5.一種如權(quán)利要求所述頭孢地嗪鈉組合物的制備方法，其特征在于其步驟如下1)室溫下向反應(yīng)釜中加入組方量的無菌頭孢地嗪鈉溶解于注射用水中；之后加入組方量的克拉維酸鉀，攪拌使其全部溶解，得頭孢地嗪鈉和克拉維酸鉀的水溶液；2)向上述的反應(yīng)釜中加入組方量的羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-⑶)，室溫攪拌包合 0. 5 2. O小時；加注射用水稀釋至注射用頭孢地嗪鈉制劑所需的含量，再用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，得頭孢地嗪鈉組合物注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟2)中的頭孢地嗪鈉組合物注射液經(jīng)冷凍干燥即得注射用頭孢地嗪鈉凍干粉針。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步驟2)中室溫攪拌包合0.5 2. 0小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述步驟2)中室溫攪拌包合1.0 1. 5 小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及屬于藥物合成及其制劑領(lǐng)域，涉及一種抗菌藥物的制備方法，尤其涉及一種穩(wěn)定的頭孢地嗪鈉組合物制劑及其制劑方法。本發(fā)明直接將無菌頭孢地嗪鈉溶解于水中，加入無菌克拉維酸鉀，使其全部溶解，得頭孢地嗪鈉/克拉維酸鉀的水溶液，向該水溶液中加入羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)進行包合，經(jīng)分裝，冷凍干燥即得注射用頭孢地嗪鈉/克拉維酸鉀。該發(fā)明所提供的制備方法簡單，頭孢地嗪鈉/克拉維酸鉀鹽經(jīng)羥丙基-β-環(huán)糊精包合后，增加無菌頭孢地嗪鈉藥物的穩(wěn)定性，降低了其毒副作用，提高了藥物利用度，并且制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/424GK102258521SQ20111014945
公開日2011年11月30日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者王玲, 趙新祥, 郭冬梅, 陳建明, 陳晶 申請人:山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司, 廣東邦民制藥廠有限公司