專利名稱：新型锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種高級脂肪酸衍生物。具體地說是一種新型锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病包括心臟病、高血壓、高血脂癥等，目前已成為危害人們健康的主要疾病。在心臟病的防治過程中，放射性藥物在心臟病的早期診斷方面具有重要作用，由于在心肌內(nèi)，脂肪酸通過氧化分解的代謝形式釋放能量，當心肌局部缺血時，心肌對脂肪酸的代謝和清除呈下降趨勢，利用放射性元素標記的心肌代謝顯像劑可用來對心肌缺血定位，測量反映心肌代謝功能的變化，檢測心肌細胞存活的情況等，從而為臨床診斷心血管疾病提供可靠的依據(jù)?；谡娮影l(fā)射X射線層析照相技術(shù)PET/單光子發(fā)射計算機化斷層顯像技術(shù)SPECT的放射性藥物被認為是實現(xiàn)早期診斷的最佳途徑，由于锝-99m具有半衰期合適、能量適中等優(yōu)良的核性質(zhì)，并且制備簡單、無揮發(fā)性， 同時，锝-99m核心種類很多、標記過程簡單、利于進行藥物設計，因此锝_99m 是放射性藥物研究的優(yōu)選核素。80年代已應用于臨床診斷的99mTc-MIBI (
權(quán)利要求
1.4中如式(I )所示的锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物，其特征在于所述不飽和環(huán)狀基團為芳香基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)式為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物，其特征在于所述化合物為15-環(huán)戊二烯基三羰基锝-15-羰基十五?；?5-噻吩-2-乙酸
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物作為心肌顯像劑的應用。
6.一種制備權(quán)利要求1至4中任意一項所述的锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，包括以下步驟(1)將氯化亞砜、三氯氧磷或五氯化磷與長鏈脂肪烴二酸(II’)反應得到如式(II)所示的長鏈脂肪烴二酰氯，所述長鏈脂肪烴二酸為十三碳直鏈脂肪烴二酸、十四碳直鏈脂肪烴二酸或十五碳直鏈脂肪烴二酸；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其特征在于所述步驟(4)為，把Na99mTcO4淋洗液加入聚四氟高壓罐中，用N2吹干；分別加入步驟(3)中得到的產(chǎn)物前體、Cr(CO)6, CrCl3和甲醇后，密封聚四氟高壓罐；油浴磁力攪拌；反應結(jié)束后，在冰浴下迅速冷卻，然后在水浴下用N2吹干；剩下的產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，過濾， 用N2吹干二氯甲烷溶劑；殘留物用甲醇溶解，并加入NaOH后在水浴下反應；冷卻后，再加入 HCl中和，用二氯甲烷萃??；用HPLC進行純化、分析鑒定得到產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其特征在于(1)在冰浴條件下，將新蒸氯化亞砜、三氯氧磷或五氯化磷緩慢滴加到長鏈脂肪烴二酸 (II’ )中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌5-lOmin，然后升溫至80-95°C，回流6-12小時，生成長鏈脂肪烴二酰氯(II)；反應結(jié)束后，蒸除多余的SOCl2，產(chǎn)物不作進一步純化直接下一步反應， 所述氯化亞砜與長鏈脂肪烴二酸(II’)為摩爾比為10 1-20 1，所述三氯氧磷或五氯化磷與長鏈脂肪烴二酸(II’)為摩爾比1. 5 1-3 1 ；(2)向步驟(1)中的產(chǎn)物長鏈脂肪烴二酰氯(II)中加入無水二氯甲烷溶解，得到長鏈脂肪烴二酰氯(II)的二氯甲烷溶液；在冰浴條件下，將含二茂鐵的二氯甲烷溶液緩慢滴入上述長鏈脂肪烴二酰氯(II)的二氯甲烷溶液中；在N2保護下，將無水AlCl3緩慢加入混合液中，20-30 min加完，在冰浴下繼續(xù)攪拌1_池，升至室溫攪拌10-20min，生成中間體 (III)；反應結(jié)束后，無需進一步純化，直接進行下一步；所述步驟(2)中，所述長鏈脂肪烴二酰氯(II)與所述二茂鐵的摩爾比為1 1，使用無水 AlCl3作催化劑，所述二茂鐵與所述無水AlCl3的摩爾比為1 1至1 1. 2 ；(3)把步驟(2)中的產(chǎn)物置于冰水浴中，加入2-位不飽和環(huán)狀基團乙酸甲酯，在隊保護下，將無水AlCl3緩慢加入混合液中，10-20 min加完，在冰浴下攪拌l_2h，升至室溫攪拌 10-20min ；反應結(jié)束后，緩慢加入鹽酸，用二氯甲烷萃取，無水MgSO4干燥，過濾，旋蒸；用體積比為10:1至2:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑過硅膠柱，得到產(chǎn)物前體(IV)；所述步驟(3)中，所述中間體(III)與所述2-位不飽和環(huán)狀基團乙酸甲酯的摩爾比為1 1-1 1. 5，使用無水AlCl3或無水SnCl2作催化劑，所述無水AlCl3或無水SnCl2與所述 2-位不飽和環(huán)狀基團乙酸甲酯的摩爾比為1:1. 5至1:3 ；(4)把放射性活度為740MBq或370 MBq的Na9i3mTcO4淋洗液加入一個5mL聚四氟高壓罐中，在70-100°C下用N2吹干；分別加入所述產(chǎn)物前體(IV)、Cr(C0)6、CrCl3*甲醇后，密封聚四氟高壓罐；在150-180°C油浴下，磁力攪拌50-60min ；反應結(jié)束后，在冰浴下迅速冷卻 5-lOmin，然后在50_70°C水浴下用N2吹干；剩下的產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，過濾，用N2吹干二氯甲烷溶劑；殘留物用甲醇溶解，并加入NaOH后在70-80°C水浴下反應10-15 min ；冷卻后， 再加入0. lmol/L的HCl中和，用二氯甲烷萃取；用HPLC進行純化得到產(chǎn)物；所述產(chǎn)物前體(IV)、六羰基鉻、三氯化鉻與甲醇的摩爾比為3.00-5.34 ymol 4. 82-9. 64 μπιο :1· 60-3. 21 μ mol :6· 18—9. 89mmol。(1)在冰浴條件下，將15mL新蒸SOCl2緩慢滴加到1Immol十七二酸中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌lOmin，然后升溫至80-90°C，回流6-12個小時，生成產(chǎn)物十七二酰氯；反應結(jié)束后， 蒸除多余的SOCl2，產(chǎn)物不作純化直接下一步反應；(2)向步驟(1)得到的產(chǎn)物十七二酰氯中加入15mL無水二氯甲烷溶解，得到十七二酰氯的二氯甲烷溶液；在冰浴條件下，將15mL含Ilmmol 二茂鐵的二氯甲烷溶液緩慢滴入上述十七二酰氯的二氯甲烷溶液中；在隊保護下，將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中，
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7或8所述的制備锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其特征在于
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其特征在于包括以下步驟(1)在冰浴條件下，將15mL新蒸SOCl2緩慢滴加到Ilmmol十五二酸中，滴加完畢后， 繼續(xù)攪拌lOmin，然后升溫至90°C，回流12小時，生成產(chǎn)物十五二酰氯；反應結(jié)束后，蒸除多余的SOCl2，產(chǎn)物不作進一步純化直接下一步反應；(2)向步驟(1)中的產(chǎn)物十五二酰氯中加入15mL無水二氯甲烷溶解，得到十五二酰氯的二氯甲烷溶液；在冰浴條件下，將15mL含Ilmmol 二茂鐵的二氯甲烷溶液緩慢滴入上述十五二酰氯的二氯甲烷溶液中；在隊保護下，將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中， 30min加完，在冰浴下繼續(xù)攪拌lh，升至室溫攪拌lOmin，生成15- 二茂鐵-15-羰基十五酰氯；反應結(jié)束后，無需進一步純化，直接進行下一步；(3)把步驟(2)中的產(chǎn)物置于冰水浴中，加入Ilmmol2-噻吩乙酸甲酯，在N2保護下， 將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中，IOmin加完，在冰浴下攪拌lh，升至室溫攪拌 IOmin ；反應結(jié)束后，緩慢加入30mL lmol/L的鹽酸，用二氯甲烷萃取，無水MgSO4干燥，過濾，旋蒸；用體積比為10:1至2:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑過硅膠柱，得到產(chǎn)物前體，產(chǎn)物前體為15- 二茂鐵-15-羰基十五?；?5-噻吩-2-乙酸甲酯；(4)把0.2 mL Na99mTcO4淋洗液加入一個5mL聚四氟高壓罐中，所述Na99mTcO4淋洗液的放射性活度為740 MBq,在70°C下用N2吹干；分別加入5. 34 μ mol所述產(chǎn)物前體、9. 64 ymolCr(C0)6、3. 21 μ mol CrCl3和300 μ L甲醇后，密封聚四氟高壓罐；在160°C油浴下， 磁力攪拌60min ；反應結(jié)束后，在冰浴下迅速冷卻lOmin，然后在50°C水浴下用隊吹干；剩下的產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，過濾，用N2吹干二氯甲烷溶劑；殘留物用200 μ L甲醇溶解，并加 Λ 50 μ L 0. 3 mol/L的NaOH后在70°C水浴下反應IOmin ；冷卻后，再加入0. lmol/L的HCl 中和，用二氯甲烷萃?。挥肏PLC進行純化得到產(chǎn)物15-環(huán)戊二烯基三羰基锝-15-羰基十五?；?5-噻吩-2-乙酸
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備锝_99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其特征在于包括以下步驟30min加完，在冰浴下繼續(xù)攪拌Ih，升至室溫攪拌lOmin，生成17-ニ茂鐵-17-羰基十七 酰氯；反應結(jié)束后，無需進ー步純化，直接進行下一歩；(3)把步驟(2)得到的產(chǎn)物置于冰水浴中，加入llmmol2-呋喃乙酸甲酷，在N2保護下， 將11. 2mmol無水SnCl2緩慢加入混合液中，IOmin加完，在冰浴下攪拌lh，升至室溫攪拌 IOmin ；反應結(jié)束后，緩慢加入30mL lmol/L的鹽酸，用ニ氯甲烷萃取，無水MgSO4干燥，過 濾，旋蒸；用體積比為10:1至2:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑過硅膠柱，得到產(chǎn)物前 體，產(chǎn)物前體是17- ニ茂鐵-17-羰基十七?；?5-呋喃-2-乙酸甲酷；(4)把0.2 IiiLNa99mTcO4淋洗液加入ー個5mL聚四氟高壓罐中，所述Na99mTcO4淋洗液 的放射性活度為740 MBq，在70-100°C下用N2吹干；分別加入5. 34 Umol所述產(chǎn)物前體、 9. 64umolCr (CO)6,3. 21 ymol CrCl3和300 P L 甲醇后，密封聚四氟高壓罐；在 150_160°C 油浴下，磁力攪拌60min ；反應結(jié)束后在冰浴下迅速冷卻5-lOmin，然后在50°C水浴下用N2 吹干；剩下的產(chǎn)物用ニ氯甲烷萃取，過濾，用隊吹干ニ氯甲烷溶劑；殘留物用200 y L甲 醇溶解，并加入50 ii L 0. 3mol/L NaOH后在70-80°C水浴下反應IOmin ；冷卻后，再加入 0.1 mol/L HCl中和，用ニ氯甲烷萃??；用HPLC進行純化得到產(chǎn)物17-環(huán)戊ニ烯基三羰基 得-17-羰基十七酰基-5-呋喃-2-乙酸，
12.根據(jù)權(quán)利要求9任意一項所述的制備锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其 特征在于包括以下步驟(1)在冰浴條件下，將15mL新蒸SOCl2緩慢滴加到1Immol十七ニ酸中，滴加完畢后，繼 續(xù)攪拌lOmin，然后升溫至80-95°C，回流6-12個小吋，生成產(chǎn)物十七ニ酰氯；反應結(jié)束后， 蒸除多余的SOCl2，產(chǎn)物不作純化直接下一步反應；(2)向步驟(1)得到的產(chǎn)物十七ニ酰氯中加入15mL無水ニ氯甲烷溶解，得到十七ニ酰 氯的ニ氯甲烷溶液；在冰浴條件下，將15mL含Ilmmol ニ茂鐵的ニ氯甲烷溶液緩慢滴入上 述十七ニ酰氯的ニ氯甲烷溶液中；在隊保護下，將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中， 30 min加完，在冰浴下繼續(xù)攪拌lh，升至室溫攪拌IOmin ；反應結(jié)束后，無需進ー步純化， 直接進行下一歩；(3)把步驟(2)得到的產(chǎn)物置于冰水浴中，加入llmmol2-(N-甲基)吡咯乙酸甲酷，在 N2保護下，將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中，10 min加完，在冰浴下攪拌lh，升至 室溫攪拌IOmin ；反應結(jié)束后，緩慢加入30mL lmol/L的鹽酸，用ニ氯甲烷萃取，無水MgSO4 干燥，過濾，旋蒸；用體積比為10:1至2:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑過硅膠柱，得到 產(chǎn)物前體，產(chǎn)物前體為17-ニ茂鐵-17-羰基十七酰基-5-(N-甲基)吡咯乙酸甲酯；(4)把0.2 IiiLNa99mTcO4淋洗液加入ー個5mL聚四氟高壓罐中，所述Na99mTcO4淋洗 液的放射性活度為740 MBq,在70-100で下用N2吹干；分別加入5. 34 y mol所述產(chǎn)物 前體、9. 64iimolCr(C0)6、3. 21iimol CrCl3和300 PL甲醇后，密封聚四氟高壓罐；在 150-160°C油浴下，磁力攪拌60min ；反應結(jié)束后，在冰浴下迅速冷卻5-lOmin，然后在 50°C水浴下用隊吹干；剩下的產(chǎn)物用ニ氯甲烷萃取，過濾，用隊吹干ニ氯甲烷溶劑；殘 留物用200 PL甲醇溶解，并加入50 ii L 0.3 mol/L的NaOH后在70_80°C水浴下反應IOmin ；冷卻后，再加入150 μ L 0.1 mol/L HCl中和，用二氯甲烷萃取；用HPLC進行純化得到產(chǎn)物17-環(huán)戊二烯基三羰基锝-17-羰基十七酰基-5-(N-甲基)吡咯-2-乙酸
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物的方法，其特征在于 包括以下步驟(1)在冰浴條件下，將15mL新蒸SOCl2緩慢滴加到1Immol十五二酸中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌lOmin，然后升溫至80-95°C，回流6-12個小時，生成產(chǎn)物十五二酰氯；反應結(jié)束后， 蒸除多余的SOCl2，產(chǎn)物不作進一步純化直接下一步反應；(2)向步驟(1)得到的產(chǎn)物十五二酰氯中加入15mL無水二氯甲烷溶解，得到十五二酰氯的二氯甲烷溶液；在冰浴條件下，將15mL含Ilmmol 二茂鐵的二氯甲烷溶液緩慢滴入上述十五二酰氯的二氯甲烷溶液中；在隊保護下，將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中， 30 min加完，在冰浴下繼續(xù)攪拌lh，升至室溫攪拌lOmin，生成15- 二茂鐵-15-羰基十五酰氯；反應結(jié)束后，無需進一步純化，直接進行下一步；(3)把步驟(2)得到的產(chǎn)物置于冰水浴中，加入Ilmmol苯乙酸甲酯，在N2保護下， 將11. 2mmol無水AlCl3緩慢加入混合液中，IOmin加完，在冰浴下攪拌lh，升至室溫攪拌 IOmin ；反應結(jié)束后，緩慢加入30mL lmol/L的鹽酸，用二氯甲烷萃取，無水MgSO4干燥，過濾，旋蒸；用體積比為10:1至2:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑過硅膠柱，得到產(chǎn)物前體，產(chǎn)物前體為15-二茂鐵-15-羰基十五?；?4-苯乙酸甲酯；(4)把0.2 IiiLNa99mTcO4淋洗液加入一個5mL聚四氟高壓罐中，所述Na99mTcO4淋洗液的放射性活度為740 MBq，在70-100°C下用N2吹干；分別加入5. 34 μ mo 1所述產(chǎn)物前體、 9. 64ymolCr (CO)6,3. 21 μ mo 1 CrCl3 和 300 μ L 甲醇后，密封聚四氟高壓罐；在 150-160°C 油浴下，磁力攪拌60min ；反應結(jié)束后，在冰浴下迅速冷卻5-lOmin，然后在50°C水浴下用隊吹干；剩下的產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，過濾，用隊吹干二氯甲烷溶劑；殘留物用200 μ L甲醇溶解，并加入50 μ L 0. 3 mol/L NaOH后在70_80°C水浴下反應IOmin ；冷卻后，再加入0. 1 mol/L的HCl中和，用二氯甲烷萃?。挥肏PLC進行純化得到產(chǎn)物15-環(huán)戊二烯基三羰基
全文摘要
一種新型锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物，三羰基锝與高級脂肪酸環(huán)戊二烯相配位，所述與環(huán)戊二烯相連的脂肪酸中包括羰基和不飽和環(huán)狀基團，可作為心肌顯像劑使用，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物應用于心肌顯像劑時，肝本底高或者血本底高的缺點，從而提供了一種肝本底和血本底都較低，能夠作為心肌顯像劑應用于臨床的新型锝-99m標記的高級脂肪酸衍生物。
文檔編號A61K103/10GK102311459SQ20111014925
公開日2012年1月11日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者于海靜, 張華北, 曾華輝 申請人:北京師范大學