2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲 基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁烯-1-醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2-丁烯-1-醛（IV)，簡稱C14醛， 是合成維生素A以及相關(guān)化合物的重要中間體，目前已有一系列文獻報道了它的合成，其 中EP1764359報道了以β-紫羅蘭酮為原料經(jīng)過darsens反應(yīng)最終得到產(chǎn)品為主要合成路 線。該路線首先是β_紫羅蘭酮與氯乙酸甲酯在甲醇鈉等強堿作用下經(jīng)過darzens縮合反 應(yīng)生成環(huán)氧化合物，之后經(jīng)過水解脫羧等過程生成產(chǎn)品C14醛，該路線使用的原料β-紫羅 蘭酮合成較為困難，成本較高，氯乙酸甲酯也是一種昂貴的化學試劑，此外，所使用的強堿 為甲醇鈉，與一般的無機堿氫氧化鈉等相比成本也較高，且甲醇鈉的堿性對反應(yīng)原料和產(chǎn) 物破壞較為嚴重，導(dǎo)致收率偏低。
[0003]
[0004] 文獻HelveticaChimicaActa;vol. 63. 1665報道了以β-紫羅蘭酮為原料合成 C14醛的另一種合成方法，該方法是以三甲基氯化硫代替氯乙酸甲酯，在無機堿氫氧化鉀或 氫氧化鈉的作用下，合成環(huán)氧化合物，并最后開環(huán)得到產(chǎn)品。與上述方法相比，該方法原子 利用率較高，且使用的氫氧化鈉堿性適中，條件較為溫和，但仍然使用了價格昂貴的β_紫 羅蘭酮。
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種2-甲基-4- (2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁烯-1-醛 的制備方法，該制備方法使用一系列廉價原料來合成2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己 烯-1-基）-2- 丁烯-1-醛，避免了β-紫羅蘭酮的使用。
[0007] 一種2-甲基-4- (2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2-丁烯-1-醛的制備方法， 包括以下步驟：
[0008] (1)在無機堿作用下，2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙醛和丙醛在有機溶劑中 進行羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到縮合中間體；
[0009] (2)步驟（1)得到的縮合中間體在酸的作用下進行脫水反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后 處理得到所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁烯-1-醛。
[0010] 本發(fā)明以2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙醛和丙醛為原料經(jīng)過兩步反應(yīng)得到 C14醛，所用的原料同β-紫羅蘭酮相比，來源廣泛，價格便宜，有效地降低了產(chǎn)物的成本。
[0011] 步驟（1)中的羥醛縮合反應(yīng)的原料為兩種醛，在堿試劑的作用下進行羥醛縮合反 應(yīng)有很多不同的選擇，從而導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生，如下式所示：
[0012]
[0013] 原料I和II之間進行縮合得到產(chǎn)物III和VI，兩分子I或兩分子II的自身縮合 分別得到產(chǎn)物V和VII。其中產(chǎn)物III為原料I的羰基和原料II的活潑亞甲基參與反應(yīng) 得到的，也是本發(fā)明的目標產(chǎn)物，產(chǎn)物VI為原料I的亞甲基和原料II的羰基參與反應(yīng)得到 的，由于原料I分子結(jié)構(gòu)中的亞甲基空間位阻較大，因此它所引起的反應(yīng)較少，副產(chǎn)物VI的 生成也較少。產(chǎn)物V和VII兩種原料自身縮合得到的，由于位阻原因，生成副產(chǎn)物V的量較 少，而副產(chǎn)物VII的量較大，因此有必要對反應(yīng)條件進行適當優(yōu)化和調(diào)整。
[0014] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述的無機堿為氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種。
[0015] 為了提高反應(yīng)的選擇性，需要對堿的濃度及其加料方式和反應(yīng)的溫度進行控制， 最終確定為向反應(yīng)體系中逐滴滴加10~30%的液堿，反應(yīng)溫度控制在10~40°C條件下最 有利于生成目標產(chǎn)物III。堿濃度過低或溫度過低則反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率較低，堿濃度過高或溫度 偏高則會導(dǎo)致其他副產(chǎn)物的增多。
[0016] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述的2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙醛和丙醛的摩 爾比為1:1. 2~1:1. 5。由于在反應(yīng)過程中原料II比較容易發(fā)生自身縮合反應(yīng)生成相應(yīng)的 副產(chǎn)物，因此需要加入過量的II才能使反應(yīng)更加有效地進行，最終確定過量1. 2~1. 5倍 于原料I的量為最佳配比，不足則反應(yīng)不完全，過量太多則會引起其他幾種副產(chǎn)物的生成。
[0017] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述的有機溶劑為二氯甲烷，甲苯和N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)中的至少一種。其中以N，N-二甲基甲酰胺為最佳。
[0018] 步驟（1)中，所述的后處理為：將反應(yīng)液分層得到的油層，油層直接進入步驟（2) 進行脫水反應(yīng)。
[0019] 步驟（2)中，所述的酸為稀硫酸，其濃度為10 %~20%，加入稀硫酸的作用首先是 中和加入過量的堿溶液，其次是在酸性條件下進行脫水反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物。
[0020] 作為優(yōu)選，步驟（2)中，所述的脫水反應(yīng)的溫度為40~65°C?；衔颕II在酸性 條件下脫水可得到IV和VIII兩種不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，它們的區(qū)別在于雙鍵位置的不同，而產(chǎn) 物IV為目標產(chǎn)物。在室溫及低溫下，III脫水得到的是VIII和IV的混合物，而在一定高 的溫度下，化合物VIII可以轉(zhuǎn)化為IV，反應(yīng)在40~65°C條件下持續(xù)2~3h后可得到高含 量的產(chǎn)品IV。
[0021]
[0022] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0023] (1)采用更加廉價的原料代替β-紫羅蘭酮用來制備C14醛，降低了生產(chǎn)成本；
[0024] (2)通過控制合適的反應(yīng)條件，降低了羥醛縮合反應(yīng)和脫水反應(yīng)的副反應(yīng)，提高了 主產(chǎn)物的收率；
[0025] (3)中間產(chǎn)物的后處理方式簡單，僅僅需要簡單的分層即可進行后續(xù)脫水步驟，易 于工業(yè)化。
【具體實施方式】
[0026] 本發(fā)明的具體細節(jié)在下面實施例中得到詳細描述。但實施例不應(yīng)解釋為限定本發(fā) 明的保護范圍。
[0027] 實施例1~8
[0028] 在50ml燒瓶中加入16. 6g原料I和一定量的原料II，再加入25mlDMF溶解，在一 定溫度的水浴中保溫攪拌，向反應(yīng)體系中按一定方式加入液堿（即10~30%的無機堿的水 溶液），通過色譜跟蹤反應(yīng)，待充分反應(yīng)后分層，分去水層，將油層置于旋蒸儀中減壓蒸餾除 去溶劑和少量剩余的原料Π，最終得到一定量的混合物，該混合物為III，V，VI和VII的混 合物，其反應(yīng)所得比率列于表1 :
[0029] 表1實施例1~8的反應(yīng)條件和反應(yīng)結(jié)果
[0030]
[0031]
[0032] 實施例9~26
[0033] 在50ml燒瓶中加入16. 6g原料I和一定量的原料II，再加入25ml溶劑溶解，在一 定溫度的水浴中保溫攪拌，向反應(yīng)體系中逐滴加入一定濃度的液堿（即10~30%的無機 堿的水溶液），通過色譜跟蹤反應(yīng)，待充分反應(yīng)后分層，分去水層，將油層置于旋蒸儀中減壓 蒸餾除去溶劑和少量剩余的原料II，最終得到高含量的產(chǎn)物III。其中原料II的量根據(jù)原 料I按一定比例添加，溶劑的使用，液堿的種類、濃度和溫度以及最終的收率按一定的組合 列于表2 :
[0034] 表2實施例9~26的反應(yīng)條件和反應(yīng)結(jié)果
[0035]
[0036] 實施例27~36
[0037] 根據(jù)以上最優(yōu)條件（實施例24)下得到的產(chǎn)品分去水層后，不進行旋蒸，直接用于 后續(xù)反應(yīng)，將反應(yīng)后得到的油層用一定濃度的稀硫酸進行中和，用pH試紙跟蹤，至體系呈 中性，再向體系中加入過量的稀硫酸至pH為1~3,在加熱條件下持續(xù)反應(yīng)，通過色譜跟蹤 實驗，待反應(yīng)充分后靜置分層，分去少量水，油層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，至油層呈中性 或接近中性。最后再進行簡單蒸餾即可得到高含量的產(chǎn)品IV。其中所使用的稀硫酸的濃度 和脫水反應(yīng)的溫度以及最終的收率按一定組合列于表3。
[0038] 表3實施例27~36的反應(yīng)條件和反應(yīng)結(jié)果
[0039]
[0040] 由表3可知，中間產(chǎn)物III經(jīng)過簡單的分層，直接進入脫水反應(yīng)，能夠以較高的收 率獲得產(chǎn)物IV，兩步總收率在70%左右。
【主權(quán)項】
1. 一種2-甲基-4- (2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁烯-1-醛的制備方法，其 特征在于，包括以下步驟： (1) 在無機堿作用下，2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙醛和丙醛在有機溶劑中進行 羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到縮合中間體； (2) 步驟（1)得到的縮合中間體在酸的作用下進行脫水反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理 得到所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁烯-1-醛。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的無機堿為氫氧化鈉和氫氧化鉀中的 至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2-丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的無機堿以水溶液的方式滴加，質(zhì)量百 分比濃度為10~30%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的羥醛縮合反應(yīng)的溫度為10~40°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2-丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙 醛和丙醛的摩爾比為1:1. 2~1:1. 5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2-丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的有機溶劑為二氯甲烷，甲苯和 N，N-二甲基甲酰胺中的至少一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的后處理為：取反應(yīng)液分層得到的油層 直接進入步驟（2)進行脫水反應(yīng)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的酸為稀硫酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2- 丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，所述的稀硫酸的質(zhì)量百分比濃度為10%~20%。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-(2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-2-丁 烯-1-醛的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的脫水反應(yīng)的溫度為40~65°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛的制備方法，包括以下步驟：(1)在無機堿作用下，2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙醛和丙醛在有機溶劑中進行羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到縮合中間體；(2)步驟(1)得到的縮合中間體在酸的作用下進行脫水反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛。本發(fā)明以2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基乙醛和丙醛代替β-紫羅蘭酮為起始原料進行反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，簡化了操作步驟。
【IPC分類】C07C45/66, C07C47/225
【公開號】CN105439838
【申請?zhí)枴緾N201410483240
【發(fā)明人】田金金, 張劍平, 徐靈利, 王剛, 鄭兆祥, 楊舵
【申請人】上虞新和成生物化工有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2014年9月19日