3°C(或40°C)下攪拌反應(yīng)混合物持續(xù) 表1所示的時(shí)間。當(dāng)加熱至120°C時(shí)，水被蒸餾出且反應(yīng)混合物變成棕色。在120°C持續(xù)指 定時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物冷卻至23°C。然后加入lmL2NHC1水溶液并將混合物轉(zhuǎn)移至分 液漏斗中并充分搖晃。分離甲苯相并用若干份10mL的水洗滌直至獲得中性水相。通過硫 酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并在40°C、lOmbar下濃縮。
[0173] 在使用2-乙?；?3, 5,6-三甲基氫醌作為起始材料的情況下，形成的產(chǎn)物被鑒定 為6-羥基-2, 5, 7,8-四甲基-2- ((3E，7E) -4,8,12-三甲基十三碳-3, 7,11-三烯-1-基） 苯并二氫啦喃-4-酮：
[0174]
[0175] 4MMR(CDC13,300MHz)δ1. 30(s，3H) ;1· 51(s，6H) ;1· 52(s，3H) ;1· 54-1. 58(m， 1H) ; 1.61 (d，J= 0. 9Hz，3H) ; 1.67-1. 78 (m，lH) ; 1.67-2. 10 (m，10H) ;2· 08 (s，3H) ;2· 16 (s， 3H) ;2.48(s，3H) ;2.51(d，J= 15.8Hz，lH) ;2.68(d，J= 15.8Hz，lH)，4.45(sbr，lH); 4. 99-5. 05 (m，3H)ppm。
[0176] 13CNMR(CDC13,75. 5MHz)δ12. 1 ；12. 8 ；13. 3 ；15. 9 ；16. 0 ；17. 7 ；22. 2 ；23. 7 ； 25. 1 ；26. 6 ；26. 8 ；39. 4 ；39. 7 (2C) ；49. 5 ；79. 4 ；116. 7 ；120. 4 ；123. 5 ；124. 0 ；124. 1 ； 124. 4 ；131. 3 ；132. 0 ；135. 1 ；135. 7 ；145. 8 ；152. 8 ；195. 2ppm〇
[0177] 對(duì)映體比率的測(cè)定：HPLC，Chiralcel? 〇D-H，250X4. 6mm，lOmLEt0H，990mL正己 烷，1.OmL/分；在220nm下檢測(cè)。
[0178] 在使用2-乙?；?3, 5,6-三甲基氫醌4-0-乙酸酯作為起始材料的情況下，相應(yīng) 地鑒定對(duì)應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物。
[0179]
[0180] 表1:不同的添加劑
[0181] 1 6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2-((3E，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3,7，ll-三 烯-1-基）苯并二氫吡喃-4-酮（或其相應(yīng)的乙酸酯衍生物）相對(duì)于2-乙?；?3, 5,6-三 甲基氫醌（或其相應(yīng)的乙酸酯衍生物）的產(chǎn)率
[0182] 2分子篩3水分離器4用40°C代替23°C
[0183] 5起始材料：2-乙酰基-3, 5,6-三甲基氫醌4-0-乙酸酯
[0184] 6起始材料：2-乙?；?3, 5,6-三甲基氫醌
[0185] 7因?yàn)闆]有發(fā)生反應(yīng)（產(chǎn)率：0%)，所以不可能進(jìn)行測(cè)量
[0186] 將苯并二氫吡喃酮轉(zhuǎn)化為苯并二氫吡喃
[0187] 如Baldenius等人，EP0 989 126A1所詳述，通過用鋅粉和鹽酸水溶液處理來將 6-羥基-2, 5, 7,8-四甲基-2- ((3E，7E) -4,8,12-三甲基十三碳-3, 7,11-三烯-1-基）苯 并二氫吡喃-4-酮轉(zhuǎn)化為α-生育三烯酚：
[0188] 在氬氣氣氛下，將6-羥基-2, 5, 7,8-四甲基-2-((3Ε，7Ε) -4,8,12-三甲基十三 碳-3, 7,11-三烯-1-基）苯并二氫吡喃-4-酮（5.Ommol)溶解在25mL甲苯中，并加入25% 的HC1水溶液（41. 7mL，340mmol)。在4小時(shí)內(nèi)，向這種機(jī)械攪拌的雙相混合物中加入少部 分（約0. 5g)鋅粉（65mmol)。在40°C下持續(xù)攪拌16小時(shí)并在65°C下持續(xù)攪拌1小時(shí)。反 應(yīng)完成之后（TLC控制），將混合物冷卻至室溫并通過Dicalite板過濾。用100mL正庚烷洗 滌濾渣，并用50mL水洗滌合并的濾液。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并在40°C、lOmbar下濃 縮，然后在23°C、0. 003mbar下干燥2小時(shí)。通過柱色譜法（Si02，正己烷/EtOAc= 9 : 1) 純化2. 22g黃棕色油。蒸發(fā)（40°C/20mbar)和干燥（0. 021mbar/23°C)后，獲得了黃棕色 油形式的〇-生育三烯酚（1.2918，純度為93.9重量％，產(chǎn)率為57%)。
[0189] 獲得的化合物顯示出與天然（R，Ε，Ε)-α-生育三烯酚的真實(shí)樣品相同的保留時(shí) 間，且通過測(cè)量蟲NMR(⑶Cl3, 300MHz)得到的值與關(guān)于α-生育三烯酚的值相同，如例如 Ρ.Schudel等人，Helv.Chim.Acta1963,46, 2517-2526 所報(bào)告。
[0190] 對(duì)映體比率的測(cè)定：HPLC，Chira丨cel.?0D-H，250X4. 6mm，(λ5 %在正己烷中的 EtOH，1.OmL/ 分；在 220nm下檢測(cè)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.制造式（I)的化合物的方法所述方法包括以下步驟：在至少一種式（II-C)的手性化合物和 至少一種具有至少一個(gè)酚基團(tuán)或硫酚基團(tuán)的有機(jī)催化劑的存在下，使式（II-A)的化合物與式（II-B)的化合物反應(yīng)， 其中，R1、R3和R 4彼此獨(dú)立地為氫或甲基； R2和R2'代表氫或酚保護(hù)基團(tuán)； R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C 6 25-烷基基團(tuán)或者直鏈或支鏈的包含至少一個(gè)碳碳 雙鍵的C6 25-烷基基團(tuán)； Y1代表CH 2Y2或者其中，R6代表直鏈或支鏈的C i 12-烷基基團(tuán)，其任選地還包含至少一個(gè)芳族基團(tuán)和/或 C = O和/或NH和/或NH2基團(tuán)； Y2代表OH或OR 7或NHR 7或NHCOOR 7或其中，R7代表要么 直鏈或支鏈的C1 12-烷基基團(tuán)，其任選地還包含至少一個(gè)芳族基團(tuán) 和/或C = 0和/或NH和/或順2基團(tuán) 要么 芳基或經(jīng)取代的芳基或雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基 且虛線代表鍵，相應(yīng)的取代基通過該鍵連接到式（II-C)的剩余部分； 且其中*代表式（I)的手性異構(gòu)體的手性中心。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述R5具有式（III)其中，m和p彼此獨(dú)立地代表O到5的值，條件是m和p之和為1到5， 且其中，式（III)中si和s2所代表的子結(jié)構(gòu)可以是任何順序； 且虛線代表鍵，式（III)的取代基通過該鍵連接到式（II-B)或式（I)的剩余部分； 且其中，#代表手性中心，顯然排除了所述中心與兩個(gè)甲基相連的情況。3. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于： R1= R3= R4= CH3 或者 R1= R4= CH3, R3= H 或者 R1= H，R3= R4= CH3 或者 R1= R3= H, R4= CH304. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述式（II-C)選自由如下組 成的組：5. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述至少一種具有至少一個(gè) 酚基團(tuán)或硫酚基團(tuán)的有機(jī)催化劑選自由苯酚、4-硝基苯酚、2,4-二硝基苯酚、1-萘酚、2-萘 酚和8-羥基喹啉組成的組。6. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述至少一種具有至少一個(gè) 酚基團(tuán)或硫酚基團(tuán)的有機(jī)催化劑選自由苯硫酚、對(duì)硝基苯硫酚、2,4_二硝基苯硫酚、1-萘 硫酚、2-萘硫酚和4-三氟甲基四氟苯硫酚組成的組。7. 制造式（V)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟 i) 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制造式（I)的方法； ii) 還原式（I)的化合物〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：式⑴或（V)中在用*標(biāo)記 的手性中心具有R-構(gòu)型的異構(gòu)體相對(duì)于在所述手性中心具有S-構(gòu)型的相應(yīng)異構(gòu)體優(yōu)先形 成。9. 組合物，其包含 a) 至少一種式（II-A)的化合物，和 b) 至少一種式（II-B)的酮，和 c) 至少一種式（II-C)的手性化合物，和 d) 至少一種具有至少一個(gè)酚基團(tuán)或硫酚基團(tuán)的有機(jī)催化劑其中，R1、R3和R 4彼此獨(dú)立地為氫或甲基； R2'代表氫或酚保護(hù)基團(tuán)； R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C 6 25-烷基基團(tuán)或者直鏈或支鏈的包含至少一個(gè)碳碳 雙鍵的C6 25-烷基基團(tuán)； Y1代表CH 2Y2或者其中，R6代表直鏈或支鏈的C i 12-烷基基團(tuán)，其任選地還包含至少一個(gè)芳族基團(tuán)和/或 C = O和/或NH和/或NH2基團(tuán)； Y2代表OH或OR 7或NHR 7或NHCOOR 7或 I·其中，R7代表要么 直鏈或支鏈的C1 12-烷基基團(tuán)，其任選地還包含至少一個(gè)芳族基團(tuán)和/或C = 0和/或 NH和/或順2基團(tuán) 要么 芳基或經(jīng)取代的芳基或雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基 且虛線代表鍵，相應(yīng)的取代基通過該鍵連接到式（II-C)的剩余部分。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于：所述R5具有式（III)其中，m和p彼此獨(dú)立地代表0到5的值，條件是m和p之和為1到5， 且其中，式（III)中si和s2所代表的子結(jié)構(gòu)可以是任何順序； 且所述虛線代表鍵，式（III)的取代基通過該鍵連接到式（II-B)的剩余部分； 且其中，#代表手性中心，顯然排除了所述中心與兩個(gè)甲基相連的情況。11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于： R1= R3= R4= CH3 或者 R1= R4= CH3, R3= H 或者 R1= H，R3= R4= CH3 或者 R1= R3= H, R4= CH3012. 根據(jù)在前權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述式（II-C)選自 由如下組成的組：13. 根據(jù)在前權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述至少一種具有 至少一個(gè)酚基團(tuán)或硫酚基團(tuán)的有機(jī)催化劑選自由4-硝基苯酚、苯酚、1-萘酚、2-萘酚和 8-羥基喹啉組成的組。14. 根據(jù)在前權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述至少一種具有 至少一個(gè)酚基團(tuán)或硫酚基團(tuán)的有機(jī)催化劑選自由苯硫酚、對(duì)硝基苯硫酚、1-萘硫酚、2-萘 硫酚和4-三氟甲基四氟苯硫酚組成的組。
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃的合成，其在苯并二氫吡喃酮環(huán)或苯并二氫吡喃環(huán)的2-位是立體定向的。已發(fā)現(xiàn)：在特定類型的式的手性化合物和至少一種酚或硫酚的存在下，這種合成尤其有可能。
【IPC分類】C07D311/22
【公開號(hào)】CN105358541
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480038032
【發(fā)明人】尤拉·萊提諾伊斯, 托馬斯·內(nèi)切爾
【申請(qǐng)人】帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2014年7月3日
【公告號(hào)】EP3016940A1, US20160168111, WO2015001029A1