] 實(shí)施例3 陽03引向反應(yīng)瓶中加入250mL甲醇，攬拌下加入72. 4g式1化合物，溶解后加入10. 4g鹽 酸徑胺，然后升溫至55 °C，慢慢滴加21 %的甲醇鋼的甲醇溶液38. 6g，滴完后保持55 °C反應(yīng) 25小時(shí)，降溫至0~5°C攬拌1小時(shí)，過濾，30血甲醇洗涂濾餅，得式2化合物。
[0039] 將上述固體（即式2化合物）加入反應(yīng)瓶中，加入300血純化水，攬拌加入8. 4g 還原性鐵粉，升溫至50°C，慢慢滴加9.Og冰醋酸，滴完后攬拌反應(yīng)5小時(shí)，過濾，母液加入 16. 8mL濃鹽酸，濃縮至有固體析出，加入160mL丙酬，攬拌降溫至5°CW下析晶1小時(shí)，過 濾，50°C下真空干燥得式3化合物61.2g，收率76. 1%，純度（HPLC法）：99. 08%。 W40] 取上述式3化合物53. 6g加入反應(yīng)瓶中，加入300血丙酬，室溫滴加14 %的氨氧 化鐘的溶液121. 8g，然后滴加氯甲酸正己醋16. 5g，40°C反應(yīng)0. 5小時(shí)，靜置一定時(shí)間，分去 下層水相，有機(jī)相無水硫酸儀干燥，過濾，母液濃縮至有固體析出，降溫至〇°CW下攬拌析晶 2小時(shí)，過濾得式4化合物粗品，用丙酬進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥后得達(dá)比加群醋53. 2g，收率 84. 7 %，純度化PLC法）：99. 76 %。 W41] 實(shí)施例4
[0042] 向反應(yīng)瓶中加入250mL甲醇，攬拌下加入72. 4g式1化合物，溶解后加入26.Ig鹽 酸徑胺，然后升溫至60°C，慢慢滴加21 %的甲醇鋼的甲醇溶液96. 5g，滴完后保持60°C反應(yīng) 20小時(shí)，降溫至0~5°C攬拌1小時(shí)，過濾，30血甲醇洗涂濾餅，得式2化合物。
[0043] 將上述固體（即式2化合物）加入反應(yīng)瓶中，加入300血純化水，攬拌加入9. 8g 還原性鋒粉，升溫至90°C，慢慢滴加9.Og冰醋酸，滴完后攬拌反應(yīng)1小時(shí)，過濾，母液加入 16. 8mL濃鹽酸，濃縮至有固體析出，加入180mL丙酬，攬拌降溫至5°CW下析晶1小時(shí)，過 濾，50°C下真空干燥得式3化合物62. 3g，收率77. 5%，純度（HPLC法）：99. 16%。
[0044] 取上述式3化合物53. 6g加入反應(yīng)瓶中，加入300血丙酬，室溫滴加14 %的碳酸 鐘的溶液300. 6g，然后滴加氯甲酸正己醋16. 5g，5°C反應(yīng)3小時(shí)，靜置一定時(shí)間，分去下層 水相，有機(jī)相無水硫酸儀干燥，過濾，母液濃縮至有固體析出，降溫至〇°CW下攬拌析晶2 小時(shí)，過濾得式4化合物粗品，用丙酬進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥后得達(dá)比加群醋52. 3g，收率 83. 3%，純度化PLC法）：99. 67%。 W45] 對(duì)比例1
[0046] 向反應(yīng)瓶中加入40g式1化合物和142g10M的氯化氨的乙醇溶液，室溫?cái)埌?4小 時(shí)，再加入400血乙醇，降溫至0°C，向反應(yīng)液中通入氨氣，使其充分產(chǎn)生沉淀，升溫至10°C 攬拌2小時(shí)，然后室溫?cái)埌柽^夜，真空濃縮至干，依次加入400血乙醇、400血純化水和2. 3g 氨氧化鋼，升溫至55Γ攬拌45分鐘，降溫至1(TC攬拌1小時(shí)，過濾，，母液真空濃縮，至有固 體析出，降溫至5°C過濾，固體真空干燥得式3化合物34. 2g，收率76. 9 %，純度（HPLC法）： 92. 6%。
[0047] 取上述式3化合物33. 7g加入反應(yīng)瓶，依次加入24. 7碳酸鐘、280血純化水和 1400mL四氨巧喃，室溫?cái)埌?5分鐘，滴加9. 2g氯甲酸正己醋，滴完后室溫?cái)埌?小時(shí)，靜 置分去下層水相，400mL飽和氯化鋼溶液洗涂有幾層，無水硫酸鋼干燥，過濾，真空濃縮，濃 縮物通過柱層析進(jìn)行純化，最終得到24.Og式4化合物，即達(dá)比加群醋，收率68. 4%，純度 (HPLC法）：96. 3%。
[0048]W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和潤飾，如：改變?nèi)軇┯?量、有機(jī)溶劑種類，W及調(diào)節(jié)鹽析時(shí)用量配比等，運(yùn)些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備達(dá)比加群酯的改進(jìn)方法，包括以下步驟： (1) 在醇溶液中，式1化合物與鹽酸羥胺發(fā)生加成反應(yīng)，得到式2化合物； (2) 式2化合物經(jīng)還原得式3化合物； (3) 式3化合物與氯甲酸正己酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得式4化合物，即達(dá)比加群酯；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述加成反應(yīng)在催化劑作用下進(jìn)行，所述 催化劑為甲醇鈉或乙醇鈉，所述醇溶液為甲醇或乙醇；優(yōu)選所述催化劑為乙醇鈉，醇溶液為 乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式1化合物與鹽酸羥按摩爾比為 1:1~2. 5 ;優(yōu)選式1化合物與催化劑按摩爾比為1:1~2. 5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述加成反應(yīng)溫度為40~70°C，優(yōu)選 55~60°C ;所述加成反應(yīng)時(shí)間為15~30小時(shí)，優(yōu)選20~25小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述還原反應(yīng)中使用的還原劑為Pd/ C、還原性鐵粉或還原性鋅粉，優(yōu)選還原性鐵粉；更優(yōu)選當(dāng)所述還原劑為Pd/C時(shí)，其用量不 低于式1化合物質(zhì)量的0. 5% ;當(dāng)所述還原劑為鐵粉時(shí)其用量不低于式1化合物質(zhì)量的 11. 6% ;當(dāng)所述催化劑為鋅粉時(shí)，其用量不低于式1化合物的13. 5%。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述還原反應(yīng)溫度為50~90°C，優(yōu)選70°C; 和/或，所述還原反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述酰胺化反應(yīng)所述的催化劑碳酸鉀、 碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（1)具體為：將式1化合物溶于 甲醇或乙醇中，加入鹽酸羥胺，升溫至55~60°C，滴加甲醇鈉的甲醇溶液或乙醇鈉的乙醇 溶液，保持55~60°C反應(yīng)20~25小時(shí)，然后降溫，過濾得式2化合物；其中，式1化合物 與鹽酸羥按摩爾比為1:1~2. 5 ;式1化合物與催化劑按摩爾比為1:1~2. 5。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的方法，其特征在于所述步驟（2)具體為：將式2化合物 溶解在水中，加入Pd/C或還原性鐵粉或還原性鋅粉，升溫至50~90°C，緩慢滴加冰醋酸，滴 完后保持溫度為50~90°C，反應(yīng)1~5小時(shí)，過濾，向?yàn)V液中加入鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH值為酸 性，濃縮至有晶體析出，加入丙酮，降溫，析晶，經(jīng)抽濾得式3化合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求1、8、9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述步驟（3)具體為：式3 化合物與氯甲酸正己酯在催化劑碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉的作用下，進(jìn)行酰胺 化反應(yīng)得式4,所述酰胺化反應(yīng)的溫度為5~40°C，時(shí)間為0. 5~3小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備達(dá)比加群酯的方法，具體為：在醇溶液中，式1化合物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯與鹽酸羥按在催化劑的作用下進(jìn)行加成反應(yīng)，得到式2化合物，式2化合物經(jīng)還原得式3化合物，式3化合物在催化劑作用下與氯甲酸正己酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得式4化合物-達(dá)比加群酯。本發(fā)明所述制備工藝與現(xiàn)有技術(shù)相比，避免了現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)生的大量廢酸，且反應(yīng)條件溫和，易于控制，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號(hào)】CN105348262
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510846143
【發(fā)明人】李立標(biāo), 張瑾, 鄭愛, 張 杰, 胡媛
【申請(qǐng)人】蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2015年11月25日