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一種硫酸特布他林的制備方法

文檔序號:9500520閱讀:1123來源:國知局
一種硫酸特布他林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域,具體涉及一種硫酸特布他林的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硫酸特布他林又名間羥舒喘靈,叔丁喘寧,主要用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾患時的支氣管痙攣治療。該品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末;無臭,或微有醋酸味;遇光后漸變色。該品在水中易溶,在甲醇中微溶,在氯仿中幾乎不溶。
[0003]目前文獻報道的硫酸特布他林合成主要有以下幾條路線:
[0004]路線一:中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1990,30(1):4_6。該路線以3,5_ 二羥基苯甲酸經(jīng)酯化,以芐基保護羥基,再水解制得3,5-二芐氧基苯甲酸。再以甲基鋰?;?,二氧化砷氧化制得2-溴-1- (3,5- 二羥基苯基)乙酮,再和叔丁胺縮合經(jīng)硼氫化鈉還原成2-溴-1- (3,5- 二羥基苯基)乙醇,氫化脫芐基和硫酸成鹽制得硫酸特布他林。該工藝用到危險化學(xué)試劑甲基鋰和二氧化砸,容易對員工造成人生危害,且副產(chǎn)物對環(huán)境污染較大。在脫芐基過程中涉及到氫化反應(yīng),操作比較復(fù)雜,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。另外,產(chǎn)品純化困難,很難得到高純度的產(chǎn)物。
[0005]路線二:美國專利US3937838。3,5- 二羥基苯甲酸和乙醇在硫酸催化下,回流反應(yīng),得到3,5-二羥基苯甲酸乙酯。在碳酸鉀存在下3,5-二羥基苯甲酸乙酯和芐基氯,回流20h,用5mol/L的鹽酸或氫氧化鉀水解為游離酸,和氯化亞砜一起回流lh,氯化為酰氯,和偶氮甲烷反應(yīng)使成偶氮乙?;弯寤瘹渥饔贸蔀殇逡阴;?,接著和叔丁胺回流20h。最后在乙酸存在下催化氫化得到特布他林。該工藝用到劇毒品偶氮甲烷,容易對員工造成人生危害,在脫芐基過程中涉及到氫化反應(yīng),操作比較復(fù)雜,工序較長,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]路線三:中國專利CN201310560213.5。該路線以市售的硫酸特布他林類似物鹽酸班布特羅為原料,經(jīng)堿性條件下水解得到硫酸特布他林粗品,再在甲醇中結(jié)晶,得到高純度的精制產(chǎn)品。反應(yīng)條件溫和,操作方便,總收率高(約50%),對環(huán)境污染很小,適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是鹽酸班布特羅(湖南九典制藥有限公司:國藥準字H20030556)市售價格在11000兀/kg左右,由此在進彳丁硫酸特布他林的制備,其成本很尚,該路線沒有廣業(yè)化的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有硫酸特布他林制備方法存在高壓氫化等高危操作以及甲基鋰、偶氮甲烷等高危試劑、成本較高的技術(shù)問題,提供一種路線反應(yīng)溫和、安全性高、避免了氫化高壓等高危操作、工藝簡單、收率高、成本低、產(chǎn)品純度高、原輔料廉價易得、適合工業(yè)化生產(chǎn)的硫酸特布他林制備方法。
[0008]為此,本發(fā)明提供一種硫酸特布他林的制備方法,其采用3,5- 二羥基苯乙酮為原料,通過羥基保護、溴代反應(yīng)、羰基還原、縮合反應(yīng)、與硫酸成鹽,得到硫酸特布他林。
[0009]優(yōu)選地,本發(fā)明包括如下步驟:(1)羥基保護:以醋酸酐為羥基保護基團,在催化劑催化下制備得到3,5- 二乙酰氧基苯乙酮;(2) α -溴代-3,5- 二羥基苯乙酮的合成:3,5- 二乙酰氧基苯乙酮進行溴代反應(yīng),隨后脫去乙酰基保護得到2-溴-1-(3,5- 二羥基苯基)乙酮;(3)羰基還原:中間體2-溴-1-(3,5-二羥基苯基)乙酮還原得中間體2-溴_1-(3,5- 二羥基苯基)乙醇;⑷硫酸特布他林的合成:2_溴-1-(3,5- 二羥基苯基)乙醇與叔丁胺縮合后與硫酸成鹽得到硫酸特布他林。
[0010]優(yōu)選地,步驟(1)中催化劑為路易斯酸催化劑。
[0011]優(yōu)選地,路易斯酸催化劑為三氯化鋁。
[0012]優(yōu)選地,步驟(1)中反應(yīng)溫度范圍為0?30°C,3,5-二羥基苯乙酮與醋酸酐的物質(zhì)的量比為1: (2?2.2),3,5- 二羥基苯乙酮與催化劑的物質(zhì)的量比為1: (2?2.2)。
[0013]優(yōu)選地,步驟(2)中,3,5_ 二乙酰氧基苯乙酮在有機溶劑中與鹵代試劑進行溴代反應(yīng),隨后在氫溴酸乙醇溶液中脫去乙酰基保護得到2-溴-1-(3,5- 二羥基苯基)乙酮。
[0014]優(yōu)選地,步驟(2)中,有機溶劑為三氯甲烷;鹵代試劑為溴素;溴代反應(yīng)溫度為10?30°C之間;化合物2與溴素的物質(zhì)的量比為1: (1?1.05);脫保護基過程中所述的化合物2與氫溴酸的物質(zhì)的量比為1: (2?2.5)。
[0015]優(yōu)選地,步驟(3)中,中間體2-溴_1-(3,5-二羥基苯基)乙酮用硼氫化鉀或硼氫化鈉在乙醇或甲醇中進行還原得中間體2-溴-1-(3,5- 二羥基苯基)乙醇。
[0016]優(yōu)選地,步驟⑷中,2-溴_1-(3,5- 二羥基苯基)乙醇與叔丁胺的物質(zhì)的量比為1: (2 ?4) ο
[0017]優(yōu)選地,步驟(4)中,成鹽pH值范圍是4?6 ;成鹽溫度區(qū)間為0?-20°C之間。
[0018]本發(fā)明采用廉價易得的3,5- 二羥基苯乙酮為起始原料合成硫酸特布他林。該路線反應(yīng)溫和,安全性高,避免了氫化高壓等高危操作,工藝簡單,收率高,成本低,產(chǎn)品純度高,原輔料廉價易得,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019]圖1為本發(fā)明反應(yīng)步驟示意圖。
[0020]圖中,1為3,5-二羥基苯乙酮;2為醋酸酐;3為3,5-二乙酰氧基苯乙酮;4為
2-溴_1-(3,5- 二羥基苯基)乙酮;5為2-溴-1-(3,5- 二羥基苯基)乙醇;6為硫酸特布他林。
【具體實施方式】
[0021]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明,所述僅為本發(fā)明的若干個具體實施形式,對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說,還可以做出許多變形與改進。所有未超出權(quán)利要求所述的變形或改進均應(yīng)視為本發(fā)明的范圍。
[0022]實施例1
[0023]硫酸特布他林的制備方法,具體步驟包括:
[0024](1)氮氣保護下取3,5- 二羥基苯乙酮(1.52Kg,lOmol)溶于10L 二氯甲烷中,加入醋酸酐(2.04Kg,20mol),降溫至20°C,分批加入三氯化鋁(2.67kg,20mol),控制溫度在20?25°C之間,2h加完,20°C反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完畢后緩慢加入水10L,攪拌15min,靜置分層,下層有機相10L水洗滌一遍,40°C減壓蒸干二氯甲烷后得淺棕色結(jié)晶性粉末,45°C減壓干燥后即得為3,5- 二乙酰氧基苯乙酮1.96Kg。
[0025](2)將3,5-二乙酰氧基苯乙酮(1.02Kg,5mol)溶于5L氯仿中,在25 °C下滴加(800g,5mol)溴素,約2h加完,加完后加入2.5L 10%碳酸鈉溶液攪拌15min,靜置分層,下層有機相水洗滌一遍,40°C減壓蒸干氯仿后,加入5L乙醇和氫溴酸(810g,10mol)氮氣保護下回流0.5h?;亓魍戤吅螅?0°C減壓蒸掉溶劑后得2-溴-l-(3,5-二羥基苯基)乙酮2.0lKgo
[0026](3)2-溴-1-(3, 5- 二羥基苯基)乙酮(2.31Kg,lOmol)溶于15L乙醇中,降溫至5?15°C之間,氮氣保護下滴加硼氫化鉀(134.85g,2.5mol硼氫化鉀溶于1.4L水中)水溶液,控制滴加速度保持溫度在5?15°C之間,約3h滴完。滴加完畢后,45°C減壓蒸掉乙醇后加入4L水,攪拌下加入1.25L 2N鹽酸,4LX 2 二氯甲烷萃取兩次,合并有機相4LX 2水洗兩次,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾。濾液于40°C減壓脫溶后得2-溴-1-(3,5- 二羥基苯基)乙醇1.97Kgo
[0027](4)氮氣保護下將2-溴-1- (3,5- 二羥基苯基)乙醇(2.33Kg,lOmol)加入10L乙醇中,攪拌使其溶解,攪拌下加入(1.46Kg,20mol)叔丁胺,加熱回流3小時,HPLC判斷反應(yīng)終點當(dāng)2-溴-1-(3,5-二羥基苯基)乙醇的剩余量小于1%時視為反應(yīng)完全。50°C減壓蒸去乙醇,加入5L 二氯甲烷溶解,用5L水洗滌4次。有機相用無水碳酸鈉干燥,過濾,濾液于40°C減壓脫溶后得黃色油狀液體,加入10L無水甲醇,緩慢滴加5%硫酸甲醇溶液,使其pH值達到4.0,攪拌成鹽30min,降溫到-5?_15°C析晶8h后抽濾干燥得白色結(jié)晶性粉末硫酸特布他林2.23Kg,熔點246?248。。。元素分析(C12H19N03.1/2H2S04) C、H、N偏差均在0.3%以下。
[0028]實施例2
[0029]硫酸特布他林的制備
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