利福霉素s的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬有機化學領(lǐng)域，尤其涉及一種雜環(huán)化合物的制備方法，具體說是一種利福霉素S的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利福霉素S，CAS N0.13553-79-2，是合成利福霉素類抗結(jié)核藥的重要中間體，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福噴丁等的主要原料。利福霉素S主要是以利福霉素S-Na為起始物進行生產(chǎn)。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，申請公布號為CN102140102A的發(fā)明專利申請，公開了 “一種直接從發(fā)酵過濾液中提取利福霉素S的生產(chǎn)方法”，包括如下步驟:①得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②將含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入濃縮罐，控制濃縮罐內(nèi)溫度不超過50°C，減壓濃縮，真空-0.095mpa，蒸餾出乙酸丁酯；③濃縮至粘稠狀后，加入利福霉素SV兩倍重量的溶劑乙醇或者加入利福霉素四倍重量的溶劑異丙醇，攪拌溶解后降溫結(jié)晶結(jié)晶后離心分離，用相應的溶劑淋洗，繼續(xù)離心分離得到利福霉素S。以上方法工藝復雜，其中有減壓濃縮的過程，需要配備真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)，增加了動力能源消耗，另外，此工藝濃縮后加入溶劑乙醇或溶劑異丙醇，乙醇的加入量為發(fā)酵液濾后液中所含利福霉素SV重量(理論重量)的2倍，異丙醇的加入量為發(fā)酵液濾后液中所含利福霉素SV重量(理論重量)的四倍，原料消耗大。
[0004]授權(quán)公告號為CN102942574B的發(fā)明專利，公開了 “一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝”，包括如下步驟所述:以利福霉素S-Na為起始物，異丙醇為溶劑，在酸性條件下提取分離，所得母液甩干、分離；分離所得利福霉素S粗品，先用異丙醇為溶劑的酸性混合液醇洗，再用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。以上方法中采用異丙醇為溶劑，異丙醇的加入量為利福霉素S-Na重量的2.15倍，與專利CN102140102A公開的技術(shù)方案相比，該方法雖然一定程度上降低了原料消耗，但仍然無法完全滿足生產(chǎn)工藝簡單、低耗、可回收、三廢少的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種利福霉素S的制備方法，從根本上解決了上述問題。
[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案:該利福霉素S的制備方法，其技術(shù)要點是，包括以下步驟:
1)以利福霉素S-Na為起始物，60~70vt%乙醇和95.0-98.0wt%濃硫酸為溶劑，在酸性條件下，40~50°C攪拌1.5~2h，攪拌過程中點板，直至無利福霉素S-Na斑點，反應結(jié)束；
各物料質(zhì)量比為利福霉素S-Na:乙醇:純化水:硫酸=100: 145-226: 120:8-9 ；
2)將步驟1)所得的混合物按5°C/h降溫速率，降至30°C，恒溫20min，降至室溫，然后按3°C /h降溫速率，降至5°C，停止攪拌，靜置2h以上，然后離心得到固體混合物以及母液，將利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗:用硫酸調(diào)節(jié)利福霉素S-Na體積50vt%乙醇的pH值至5.0，將利福霉素S粗品投Λ 50vt%乙醇中浸泡、洗滌后，將料液放入離心機中甩干；
水洗:用硫酸調(diào)節(jié)20%利福霉素S-Na體積純化水的pH值至5.0，當離心機中的物料甩干后，將PH5.0的純化水淋入離心機中甩濾直到甩干；
3)將步驟2)所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制:將利福霉素S粗品加入到粗品體積3~4倍的乙醇中，升溫至40~50°C，攪拌溶解，緩慢降溫至5°C結(jié)晶，靜置后，將料液放入離心機中離心，甩干，即得利福霉素S精品；
4)將步驟2)所得母液蒸餾回收乙醇，調(diào)整濃度至60~70vt%后用于步驟1)。
[0007]所述酸洗液中各物料體積比為乙醇:純化水:硫酸=100:100:1 ;水洗液中各物料體積比為純化水:硫酸=100:1。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)中，如專利CN102942574B所公開的方法，各物料所用的配比是:利福霉素S-Na鹽:異丙醇:純化水:濃硫酸=130kg:280kg:40L:6L，其中反應溶劑異丙醇280kg(異丙醇在人體內(nèi)代謝速度緩慢，且代謝后生成丙酮，毒性約為乙醇的二倍)，純化水40L，異丙醇的含量為87.5wt%。而在常壓下，異丙醇與水在80.3°C形成共沸物，其中異丙醇含量為87.4wt%，如果采用普通的蒸餾方法，無法得到純度高于共沸組成的異丙醇，即含量彡87.4被％的異丙醇，因此將其回收循環(huán)利用后，易導致成品質(zhì)量下降。而傳統(tǒng)工藝中，通常采用苯共沸精餾法分離異丙醇-水體系，但是苯對人體的危害較大，進一步加大了異丙醇回收再利用的難度。采用該方法所得利福霉素S粗品外觀顏色黑，含量低85wt%)，必須進行精制，該方法的收率約為81%，高于傳統(tǒng)工藝的68%。
[0009]而本發(fā)明方法中各物料質(zhì)量比為利福霉素S-Na:乙醇:純化水:硫酸=100:169.29: 120: 8.28，其中反應溶劑乙醇169.29kg，純化水120kg，乙醇的含量為58.52wt%。在常壓下，乙醇與水在78.15°C形成共沸物，其中乙醇的含量為95.57wt%0采用普通蒸餾方法，即可得到含量明顯彡58.52wt%的乙醇，無需采用苯共沸，因此可在低毒低成本的條件下循環(huán)利用。乙醇的極性大于異丙醇，利福霉素S-Na在乙醇中更易溶解，配成60vt%的乙醇溶液，保證了利福霉素S-Na完全溶解。采用本發(fā)明方法所得的利福霉素S粗品外觀顏色好，含量高(多90wt%)，作為生產(chǎn)利福霉素SV鈉的中間體，無需精制而直接用于生產(chǎn)。該方法的收率彡85%，明顯高于傳統(tǒng)方法的68%，并且高于CN102942574B方法的81%。因此，在降低生產(chǎn)成本，減輕環(huán)境污染，不影響車間工人身體健康的前提下提高了產(chǎn)率。
[0010]若將乙醇溶劑替換為甲醇，雖然原料甲醇的價格低于乙醇，但是甲醇屬于環(huán)保優(yōu)先控制的污染物，毒性明顯高于乙醇。
[0011]通常認為:在相似的工藝中，將異丙醇替換為乙醇屬于本領(lǐng)域的常規(guī)選擇(利福霉素S-Na在乙醇中較異丙醇更易溶解，能保證反應完全)。但是，在本工藝中替換為乙醇后仍需克服諸多技術(shù)難題。例如，在酸化反應中生成的利福霉素S易溶于乙醇、異丙醇，不溶于水，因此一般需要謹慎調(diào)整純化水與乙醇或異丙醇的配比，本工藝通過試驗優(yōu)化，綜合考慮質(zhì)量和收率，最終確定乙醇濃度為60~70vt%。同時對結(jié)晶時降溫速度也進行了調(diào)整，采用梯度降溫方式，條件溫和，保證結(jié)晶效果良好。由此可見，本發(fā)明的方法并非簡單的將異丙醇或甲醇替換為乙醇。
[0012]綜上所述，采用本發(fā)明的方法后，在結(jié)晶降溫過程中，保證利福霉素S析出的同時，硫酸鈉少量析出，其大部分留在乙醇母液中，其余的硫酸鈉也能在洗滌時被除去，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。采用乙醇為溶劑，相比于乙酸丁酯、異丙醇，價格更低廉。簡化了生產(chǎn)工藝，反應條件更溫和，降低了原料(主要是指乙醇)消耗，乙醇母液易于回收，極大節(jié)約生產(chǎn)成本，節(jié)約了資源，三廢排放顯著降低，對人體毒副作用更低，更易于推廣使用。
【附圖說明】
[0013]圖1為本發(fā)明的工藝流程示意圖。
【具體實施方式】
[0014]以下結(jié)合圖1，通過具體實施例詳細說明本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015]實施例1
該利福霉素S的制備方法，包括以下步驟:
1)以利福霉素S-Na為起始物，65vt%乙醇和95.0-98.0wt%濃硫酸為溶劑，在酸性條件下，40~50°C攪拌1.5~2h，攪拌過程中點板，直至無利福霉素S-Na斑點，反應結(jié)束；
各物料質(zhì)量比為利福霉素S-Na:乙醇:純化水:硫酸=100:180: 120:8.5 ；
2)將步驟1)所得的混合物按5°C/h降溫速率，降至30°C，恒溫20min，降至室溫，然后按3°C /h降溫速率，降至5°C，停止攪拌，靜置2h以上，然后離心得到固體混合物以及母液，將利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗:用硫酸調(diào)節(jié)利福霉素S-Na體積50vt%乙醇的pH值至5.0，將利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗滌后，將料液放入離心機中甩干；
水(淋)洗:用硫酸調(diào)節(jié)20%利福霉素S-Na體積純化水的pH值至5.0，當離心機中的物料甩干后，將PH5.0的純化水淋入離心機中甩濾直到甩干；
酸洗液中各物料體積比為乙醇:純化水:硫酸=100:100:1 水(淋)洗液中各物料體積為純化水:硫酸=100:100:1
3)將步驟2)所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制:將利福霉素S粗品加入到粗品體積4倍的乙醇中，升溫至40~50°C，攪拌溶解，緩慢降溫至5°C結(jié)晶，靜置后，將料液放入離心機中離心，甩干，即得利福霉素S精品；
4)將步驟2)所得母液蒸餾回收乙醇，調(diào)整濃度至65vt%后用于步驟1)。
[0016]實施例2
步驟1)中，各物料質(zhì)量比為利福霉素S-Na:乙醇:純化水:硫酸=100: 226: 120:9.0，乙醇的濃度為70vt%，其他步驟與實施例1相同。
[0017]實施例3
步驟1)中，各物料質(zhì)量比為利福霉素S-Na:乙醇:純化水:硫酸=100: 145: 120:8.0，乙醇的濃度為60vt%，其他步驟與實施例1相同。
【主權(quán)項】
1.一種利福霉素S的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)以利福霉素S-Na為起始物，60~70vt%乙醇和95.0-98.0wt%濃硫酸為溶劑，在酸性條件下，40~50°C攪拌1.5~2h，攪拌過程中點板，直至無利福霉素S-Na斑點，反應結(jié)束； 各物料質(zhì)量比為利福霉素S-Na:乙醇:純化水:硫酸=100:145~226: 120:8-9 ； 2)將步驟1)所得的混合物按5°C/h降溫速率，降至30°C，恒溫20min，降至室溫，然后按3°C /h降溫速率，降至5°C，停止攪拌，靜置2h以上，然后離心得到固體混合物以及母液，將利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品； 酸洗:用硫酸調(diào)節(jié)利福霉素S-Na體積50vt%乙醇的pH值至5.0，將利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗滌后，將料液放入離心機中甩干； 水洗:用硫酸調(diào)節(jié)20%利福霉素S-Na體積純化水的pH值至5.0，當離心機中的物料甩干后，將PH5.0的純化水淋入離心機中甩濾直到甩干； 3)將步驟2)所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品； 精制:將利福霉素S粗品加入到粗品體積3~4倍的乙醇中，升溫至40~50°C，攪拌溶解，緩慢降溫至5°C結(jié)晶，靜置后，將料液放入離心機中離心，甩干，即得利福霉素S精品； 4)將步驟2)所得母液蒸餾回收乙醇，調(diào)整濃度至60~70vt%后用于步驟1)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利福霉素S的制備方法，其特征在于:所述酸洗液中各物料體積比為乙醇:純化水:硫酸=100:100:1 ;水洗液中各物料體積比為純化水:硫酸=100:1。
【專利摘要】一種利福霉素S的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1）以利福霉素S-Na為起始物，乙醇和濃硫酸為溶劑，在酸性條件下攪拌1.5~2h，點板，直至無利福霉素S-Na斑點；2）將步驟1）所得的混合物降至5℃，停止攪拌，靜置2h以上，然后離心得到固體混合物以及母液，將利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；3）將步驟2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；4）將步驟2）所得母液蒸餾回收乙醇用于步驟1）。滿足了生產(chǎn)工藝簡單、低耗、可回收、三廢少的要求。
【IPC分類】C07D498/08
【公開號】CN105237548
【申請?zhí)枴緾N201510682914
【發(fā)明人】趙德明, 李治發(fā), 張巖, 李卓, 陳建華, 張艷影, 胡亞輝
【申請人】沈陽抗生素廠
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月21日