專利名稱：利福霉素類似物及其應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抗生素藥物領(lǐng)域。
人類使用抗生素可被看作是一個(gè)非常偉大的革命性實(shí)驗(yàn)，透過該窗口能觀察到現(xiàn)實(shí)中的不完全自然選擇行為。在50年的時(shí)間中，全世界對抗生素產(chǎn)生抵抗力的致病菌和共生菌的種類及菌株數(shù)量與其所能抵抗的抗生素?cái)?shù)量事實(shí)上呈現(xiàn)出單一性地上升趨勢。因此曾經(jīng)可通過化學(xué)療法輕易治愈的感染已不再容易治療。顯而易見，抗藥性的發(fā)展與散播應(yīng)歸因于對抗生素的使用及過度使用。細(xì)菌感染對抗生素治療抵抗作用的增強(qiáng)已有大量資料記載，并成為了當(dāng)前公認(rèn)的醫(yī)學(xué)問題，尤其是醫(yī)院感染。參見例如Jones等人，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.31379-388，1998；Murray，Adv.Intern.Med.42339-367，1997；和Nakae，Microbiologia 13273-284，1997。
引發(fā)人類疾病的細(xì)菌對化學(xué)治療的抗菌藥抵抗的逐漸加強(qiáng)已是全世界范圍的公共和政治焦點(diǎn)?，F(xiàn)存在許多病原體人們無法對它們有效治療，同時(shí)對現(xiàn)有藥物出現(xiàn)抵抗的菌株數(shù)量仍在持續(xù)增長。因此需要新的抗微生物劑和改良方法來治療和預(yù)防由這些病原體引起的感染。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特征在于能被用于治療各種微生物感染的利福霉素類似物。
根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明特征在于具有如下化學(xué)式的化合物
在化學(xué)式I中，A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X是H或COR2，其中R2是可為1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可為1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳與氧原子相連的數(shù)量不超過一個(gè)；Y是H、鹵素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；Z是H、鹵素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且 R4具有化學(xué)式


或
其中 R5是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11，其中R10是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R11是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R10與R11共同形成C2-6鏈，任意包含非鄰位O； R6是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基； R7是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR12或NR12R13，其中R12是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R13是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R12與R13共同形成C2-6鏈，任意包含非鄰位O； T是O、S、NR5或化學(xué)鍵； R8和R9各自分別為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R8與R5共同形成3-8元環(huán)，該環(huán)任意包含非鄰位O； 并且r和s各自分別是1或2。
在一種實(shí)施方式中，如化學(xué)式I的化合物是下列化合物之一


其中A′是

和B′是
本發(fā)明特征還在于包括如化學(xué)式I的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明特征在于抑制、治療或預(yù)防動物體內(nèi)的微生物感染的方法，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類，該方法包括向動物給予本發(fā)明的化合物或藥物組合物。本發(fā)明特征還在于治療或預(yù)防與該微生物感染相關(guān)的疾病。該治療或預(yù)防的方法可包括經(jīng)口、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給予本發(fā)明組合物。
本發(fā)明特征還在于治療或預(yù)防患者動脈粥樣硬化相關(guān)疾病發(fā)展的方法，該方法是通過向患者給予治療或預(yù)防患者動脈粥樣硬化相關(guān)疾病發(fā)展有效劑量的化學(xué)式I化合物。對這類患者的典型診斷是在給予化學(xué)式I的化合物之前，其患有動脈粥樣硬化相關(guān)疾病(或罹患該病的風(fēng)險(xiǎn)增加)或者已出現(xiàn)肺炎衣原體導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞感染。
本發(fā)明特征還在于降低需治患者C反應(yīng)蛋白水平的方法，該方法通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式I化合物以降低患者的C反應(yīng)蛋白水平。在一種實(shí)施方式中，患者并未診斷為細(xì)菌感染。在另一種實(shí)施方式中，患者被診斷為患有肺炎衣原體引起的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞感染。
本發(fā)明特征還在于減少肺炎衣原體在需治患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞中復(fù)制的方法，該方法通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式I化合物以減少肺炎衣原體在患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞中的復(fù)制。
本發(fā)明特征還在于治療患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞持續(xù)肺炎衣原體感染的方法，該方法通過向患者給予有效劑量的如化學(xué)式I化合物以治療患者巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞的肺炎衣原體感染。
本發(fā)明特征還在于治療與肺炎衣原體相關(guān)慢性病的方法，該方法是通過向患者給予治療感染有效劑量的化學(xué)式I化合物。
在上述任意一個(gè)方面中，如化學(xué)式I化合物的劑量通常為0.001-1000mg/天?；衔锟擅咳战o藥(例如按單次口服劑量2.5-25mg/天)或者以更低的頻率給藥(例如按單次口服劑量5、12.5或25mg/周)。治療時(shí)間可從一天至一年或更長。在一種實(shí)施方式中，化學(xué)式I的化合物按初始劑量2.5-100mg連續(xù)給藥一至七天，再以每一至七天一次0.005-10mg的維持劑量給藥一個(gè)月、一年甚或在患者整個(gè)生存期中一直給藥。
如化學(xué)式I的化合物可根據(jù)需要與一種或多種另外的藥物聯(lián)合給藥，諸如抗炎藥(例如非甾體抗炎藥(NSAIDs；如detoprofen、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生鈉、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來考昔、羅非考昔、阿司匹林、水楊酸膽堿、沙索林、水楊酸鈉和水楊酸鎂)和甾體化合物(例如可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍))、抗生素藥物(例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝噠唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、金霉素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563或甲氧芐啶)、抗血小板聚集藥(例如阿昔單抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、依替巴肽、噻氯匹定或替羅非班)、抗凝血藥(例如雙肽肝素、達(dá)那肝素、依諾肝素、肝素、亭扎肝素或華法林)、解熱藥(例如撲熱息痛)或降脂藥(例如考來烯胺、考來替泊、煙酸、吉非貝齊、普羅布考、依澤替米貝，或他汀類藥物例如阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀)。這些添加藥物可以在如化學(xué)式I的化合物給藥14天、7天、1天、12小時(shí)或1小時(shí)內(nèi)給藥，或與其同時(shí)給藥。添加的治療藥物可與如化學(xué)式I的化合物存在于相同或不同的藥物組合物中。當(dāng)存在于不同藥物組合物中時(shí)，則可選用不同的給藥途徑。例如，化學(xué)式I的化合物可經(jīng)口給藥，而第二種藥物可經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。
本發(fā)明特征還在于以如化學(xué)式I的化合物包被的支架。該支架可以是例如用于撐開動脈的絲網(wǎng)導(dǎo)管。支架通常在進(jìn)行血管成形術(shù)后被插入。
本發(fā)明特征還在于通過口服或?qū)κ軗p耳區(qū)(如鼓膜或耳外耳道)局部給藥向患者給予包含有效治療劑量的如化學(xué)式I化合物的藥物組合物以治療或預(yù)防患者耳部感染的方法和組合物。本發(fā)明的組合物和方法還可用于治療或預(yù)防術(shù)后感染。
本發(fā)明特征還在于適合對患者耳部進(jìn)行局部給藥的包含如化學(xué)式I化合物和藥學(xué)可接受賦形劑的藥物組合物，該組合物按能減輕患者感染的劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明，如化學(xué)式I化合物的含量在0.001％-5％重量/體積(w/v)之間，優(yōu)選0.01％-3％w/v，更優(yōu)選0.1％-1％w/v，或最優(yōu)選0.1％-0.4％。也可將如化學(xué)式I的化合物浸漬于多孔介質(zhì)中(例如，耳芯如海綿、紗布、棉球或水解纖維素)，使其適于插進(jìn)患者耳內(nèi)。根據(jù)需要，組合物也可包括一種或多種滲透促進(jìn)劑(例如酒精、多元醇、亞砜、酯類、酮類、酰胺類、油酸酯類、表面活性劑、鏈烷酸、內(nèi)酰胺化合物、鏈烯醇類或它們的混合物)。
在另一方面，本發(fā)明特征還在于采用上述組合物治療或預(yù)防患者耳部感染發(fā)展的方法。如化學(xué)式I的化合物對于感染耳部的給藥方式有滴加給藥，或者將化合物浸漬的多孔介質(zhì)插入外耳道到達(dá)鼓膜?？刹捎帽景l(fā)明的方法和組合物治療的耳部感染包括中耳炎和外耳炎。適于治療的中耳炎類型包括例如急性中耳炎、滲出性中耳炎和慢性中耳炎。外耳炎的類型包括急性外耳炎、慢性外耳炎和惡性外耳炎。
本發(fā)明的化合物也可向耳部給藥(例如鼓膜或耳的外耳道)治療或預(yù)防中耳炎(例如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌或肺炎鏈球菌感染)或外耳炎(中間鏈球菌、鏈球菌屬、假單胞菌屬、變形菌屬或大腸桿菌感染)相關(guān)的細(xì)菌感染。
本發(fā)明的方法和組合物還可用于治療耳部手術(shù)相關(guān)的感染，例如鼓室成形術(shù)、鐙骨足板切除術(shù)、腫瘤摘除術(shù)或耳蝸埋植手術(shù)。組合物還可在可能引起耳部感染進(jìn)行治療之前或出現(xiàn)癥狀之前進(jìn)行預(yù)防性用藥。因此，在手術(shù)介入的至少七天中(之前或之后)，將包含如化學(xué)式I化合物的組合物應(yīng)用于實(shí)施手術(shù)介入的耳部區(qū)域。在治療外耳炎患者時(shí)還可進(jìn)行酸化療法，即向患者耳部給予醋酸溶液處理。
通常，如化學(xué)式I的化合物向患者給藥1至4滴，其總量在0.001％-5％w/v之間，優(yōu)選0.01％-3％w/v，更優(yōu)選0.1％-1％w/v，或最優(yōu)選0.1％-0.4％?；衔锟擅咳战o藥(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的頻率給藥(例如每隔一天1次，或每周1次或2次)。治療時(shí)間可從1至21天，優(yōu)選1至14天，甚或3至7天。其他治療藥物，例如抗炎藥(如非甾體抗炎藥或甾體化合物)、麻醉藥、鋅鹽或其他抗微生物劑，也可與本發(fā)明的化合物聯(lián)用。非甾體抗炎藥包括例如detoprofen、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸鈉、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來考昔、羅非考昔、水楊酸膽堿、salsate、水楊酸鈉、水楊酸鎂、阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、撲熱息痛和偽麻黃堿，甾體化合物包括例如氫化可的松、潑尼松、氟潑尼龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、可的松、潑尼莫司汀、甲潑尼龍、氟輕松、氟氫縮松和氟米龍。根據(jù)本發(fā)明麻醉藥可以是例如苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、辛可卡因、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。鋅鹽可以是硫酸鋅、氯化鋅、醋酸鋅、苯酚磺酸鋅、硼酸鋅、溴化鋅、硝酸鋅、磷酸甘油鋅、苯甲酸鋅、碳酸鋅、枸櫞酸鋅、六氟硅酸鋅、雙乙酸鋅三水合物、氧化鋅、過氧化鋅、水楊酸鋅、硅酸鋅、錫酸鋅、鞣酸鋅、鈦酸鋅、四氟硼酸鋅、葡萄糖酸鋅和甘氨酸鋅，以及根據(jù)本發(fā)明的抗微生物劑包括例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、金霉素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563或甲氧芐啶。添加的治療藥物可與如化學(xué)式I的化合物存在于相同或不同的藥物組合物中。當(dāng)治療藥物存在于不同藥物組合物中時(shí)，則可選用不同的給藥途徑。例如，化學(xué)式I的化合物與第二種治療藥可在二者相互間隔24小時(shí)內(nèi)分別給藥，抗炎藥例如可經(jīng)口給藥或經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。
為增加包含本發(fā)明化合物的組合物局部用藥的功效，應(yīng)該至少每天一次進(jìn)行減少患者感染耳部內(nèi)組織碎片和肉芽組織量的處理，而該處理應(yīng)在給予本發(fā)明的化合物之前至少1小時(shí)進(jìn)行。去除碎片可通過例如吸出、用含過氧化氫的溶液灌洗、燒灼或借助微型儀器和顯微鏡進(jìn)行人工操作。減少感染耳部肉芽組織數(shù)量可通過燒灼或給予類固醇的方式進(jìn)行。
本發(fā)明特征還在于一種藥包，該藥包包括(i)治療患者耳部感染有效劑量的化學(xué)式I的化合物；和(ii)向患者耳部給予化合物的說明書。本發(fā)明特征還在于適合耳局部給藥的包括如化學(xué)式I的化合物和藥學(xué)可接受賦形劑的組合物。還可根據(jù)需要包含有向耳部施加組合物的涂抹器。希望組合物中化學(xué)式I的化合物含量在0.001％-5％重量/體積(w/v)之間，優(yōu)選0.01％-3％w/v，更優(yōu)選0.1％-1％w/v，或最優(yōu)選0.1％-0.4％，并且其含量應(yīng)至少足夠治療1、3、5、7、10、14或21天。還可加入滲透促進(jìn)劑(例如酒精、多元醇、亞砜、酯類、酮類、酰胺類、油酸酯類、表面活性劑、鏈烷酸、內(nèi)酰胺化合物、鏈烯醇類或它們的混合物)。
本發(fā)明特征還在于治療患者與幽門螺桿菌感染相關(guān)的慢性胃炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍或者預(yù)防疾病或感染的方法。該方法包括了給藥步驟，例如向患者經(jīng)口給予有效劑量如化學(xué)式I的化合物以治療該患者?；衔锏囊话憬o藥量約為0.1-1000mg/天(優(yōu)選1-100mg/天，更優(yōu)選1-50mg/天，甚或更優(yōu)選1-25mg/天)?；衔锟擅咳战o藥(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的頻率給藥(例如每隔一天1次，或每周1次或2次)。治療時(shí)間可從1至21天，優(yōu)選1至14天，甚或3至7天。如果需要，本發(fā)明的化合物可與質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、泮托拉唑或雷貝拉唑)和/或鉍制劑(例如膠體堿式枸櫞酸鉍或堿式水楊酸鉍)聯(lián)合給藥。
本發(fā)明特征還在于一種藥包，該藥包包括(i)治療患者與幽門螺桿菌感染相關(guān)的慢性胃炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍有效劑量的如化學(xué)式I的化合物；和(ii)向患者給予化合物的說明書。優(yōu)選化合物的單位量在0.1-1000mg之間(例如1-50mg或5-50mg)，并且其含量應(yīng)至少足夠治療1、3、5、7、10、14或21天。該藥包可任選包括質(zhì)子泵抑制劑和/或鉍制劑。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物中含有如化學(xué)式I的化合物與質(zhì)子泵抑制劑和/或鉍制劑。
本發(fā)明特征還在于治療患者抗生素誘發(fā)的細(xì)菌性腹瀉或艱難梭菌感染或者預(yù)防疾病或感染的方法。該方法包括了向患者經(jīng)口給予治療該患者有效劑量的如化學(xué)式I化合物的給藥步驟?；衔锏囊话憬o藥量約為0.1-1000mg/天(優(yōu)選1-100mg/天，更優(yōu)選1-50mg/天，甚或更優(yōu)選1-25mg/天)?；衔锟擅咳战o藥(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的頻率給藥(例如每隔一天1次，或每周1次或2次)。治療時(shí)間可從1至21天，優(yōu)選1至14天，甚或3至7天。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物以5-100mg的初始劑量給藥后，再按1-50mg的后續(xù)劑量給藥3-7天。在本發(fā)明的方法中還可采用單劑量(例如以5-50mg的劑量)給藥。如果需要，如化學(xué)式I的化合物可與第二種抗生素(如雙唑泰栓或萬古霉素)同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明特征還在于一種藥包，該藥包包括(i)治療患者抗生素誘發(fā)的細(xì)菌性腹瀉或艱難梭菌感染有效劑量的如化學(xué)式I的化合物；和(ii)向患者給予化合物治療或預(yù)防艱難梭菌感染的說明書。優(yōu)選化合物的單位量在1-1000mg之間(例如1-50mg或5-50mg)，并且其含量應(yīng)至少足夠治療1、3、5、7、10、14或21天。
本發(fā)明特征還在于治療患者沙眼衣原體感染的方法。該方法包括向患者經(jīng)口給予治療該患者有效劑量的化學(xué)式I化合物的給藥步驟。在一種實(shí)施方式中，向患者給予單次口服劑量的化合物。
本發(fā)明特征還在于一種藥包，該藥包包括(i)有效治療患者沙眼衣原體或淋球菌感染單次口服劑量的化學(xué)式I的化合物；和(ii)向患者給予單次口服劑量的說明書。優(yōu)選該劑量在0.1-100mg之間(例如1-50mg或5-25mg)。
本發(fā)明特征還在于治療患者由能形成潛伏期的細(xì)菌引起的細(xì)菌感染相關(guān)慢性病的方法。該方法包括了連續(xù)一段時(shí)間給予患者如化學(xué)式I的化合物且劑量足以治療細(xì)菌感染潛伏期的給藥步驟。慢性病可為炎性疾病。炎性疾病的實(shí)施例包括但不限于哮喘，冠心病，關(guān)節(jié)炎，結(jié)膜炎，性病性淋巴肉芽腫(LGV)，子宮頸炎和輸卵管炎。慢性病也可能是自身免疫性疾病(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病或移植物抗宿主病)。
本發(fā)明特征還在于治療被診斷為具有繁殖體和非繁殖體的細(xì)菌所感染患者的方法，該方法是通過向患者給予(i)如化學(xué)式I的化合物和(ii)可有效對抗細(xì)菌繁殖體的第二種抗生素，其中這兩種抗生素以可有效治療患者的劑量和持續(xù)時(shí)間聯(lián)合給藥。在一個(gè)相關(guān)方面中，本發(fā)明特征在于通過給予如化學(xué)式I的化合物以治療患者持續(xù)性細(xì)菌感染相關(guān)的慢性病。
在上述任意一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，持續(xù)性胞內(nèi)細(xì)菌感染是由下列之一引起的衣原體屬(例如沙眼衣原體、肺炎衣原體、鸚鵡熱衣原體、豬隱孢子蟲、家畜衣原體、C.abortus、C.caviae、貓隱孢子蟲、鼠型沙眼衣原體)、哈門阿米巴新衣原體、W.chondrophila、S.negevensis或棘阿米巴副衣原體。
治療細(xì)菌感染所需時(shí)間范圍在一周至一年之間，但如果需要也可延長至患者個(gè)體的整個(gè)生命期間。在更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，治療期間至少為30天、45天、100天或180天。歸根結(jié)底，最為優(yōu)選的是治療持續(xù)至再無細(xì)菌感染被檢出的時(shí)間。
如化學(xué)式I的化合物對抗藥的革蘭氏陽性球菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌有效，并且可用于有效治療社區(qū)獲得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、醫(yī)院獲得性肺部感染、骨與關(guān)節(jié)感染和其他細(xì)菌感染。
本發(fā)明的化合物和方法可用于治療例如呼吸道感染、急性細(xì)菌性中耳炎、細(xì)菌性肺炎、尿道感染、混合感染、非混合感染、腎盂腎炎、腹腔感染、深部膿腫、細(xì)菌性膿毒癥、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、菌血癥、創(chuàng)傷感染、腹膜炎、腦膜炎、燒燙傷后感染、尿生殖道感染、胃腸道感染、盆腔炎、心內(nèi)膜炎和其他血管內(nèi)感染。
本發(fā)明的化合物和方法還可用于治療細(xì)菌感染相關(guān)疾病。例如，細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥，引發(fā)動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、阿爾茨海默氏病、哮喘、肝硬化、銀屑病、腦膜炎、囊性纖維病、癌癥或骨質(zhì)疏松癥。因此，本發(fā)明特征還在于治療以上所列的細(xì)菌感染相關(guān)疾病的方法。
本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防許多種屬的細(xì)菌感染，例如埃希氏桿菌屬、腸桿菌屬、腸桿菌科、克雷伯氏菌屬、粘質(zhì)沙雷菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、芽胞桿菌屬、細(xì)球菌屬、節(jié)桿菌屬、消化鏈球菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、類桿菌屬、檸檬酸細(xì)菌屬、布蘭漢氏球菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、變形菌屬、梭菌屬、丹毒絲菌屬、利斯塔氏菌屬、巴斯德氏菌屬、鏈桿菌屬、螺旋菌屬、梭螺菌屬、密螺旋體屬、疏螺旋體屬、放線菌屬、支原體屬、衣原體屬、立克次氏體屬、螺旋體屬、軍團(tuán)桿菌屬、分枝桿菌屬、脲原體屬、鏈霉菌屬和毛發(fā)菌屬。因此，本發(fā)明特征在于治療屬于上述各屬的細(xì)菌引發(fā)感染的方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法尤其可治療革蘭氏陽性細(xì)菌感染，包括由金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬和其他梭菌屬引起的感染。
根據(jù)本發(fā)明的方法可治療多重耐藥菌株感染。耐藥菌株包括耐青霉素、耐甲氧西林、耐喹諾酮、耐大環(huán)內(nèi)酯和/或耐萬古霉素菌株。采用本發(fā)明方法治療的多重耐藥細(xì)菌感染包括以下細(xì)菌感染耐青霉素、耐甲氧西林、耐大環(huán)內(nèi)酯、耐萬古霉素和/或耐喹諾酮的金黃色葡萄球菌；耐青霉素、耐甲氧西林、耐大環(huán)內(nèi)酯、耐萬古霉素和/或耐喹諾酮的化膿性鏈球菌；和耐青霉素、耐甲氧西林、耐大環(huán)內(nèi)酯、耐萬古霉素和/或耐喹諾酮的腸球菌。
本發(fā)明特征還在于根除患者體內(nèi)在運(yùn)用第一種抗生素治療后未消除的非繁殖體細(xì)菌的方法，該方法是以可有效根除患者體內(nèi)非繁殖體細(xì)菌的劑量和持續(xù)時(shí)間向患者給予如化學(xué)式I的化合物。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防病毒感染。
在另一方面，本發(fā)明特征在于包括本文所述化合物的藥物組合物，該化合物可為任意藥學(xué)可接受的形式，包括它的非對映體和對映體、鹽、溶劑化物和同質(zhì)異像體。在各種實(shí)施方式中，組合物包括本發(fā)明的化合物及藥學(xué)可接受的載體和稀釋劑。
在另一方面，本發(fā)明特征在于治療動物的微生物感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予本發(fā)明的化合物和一種或多種抗真菌藥、抗病毒藥、抗菌藥或抗原蟲藥及其組合。
本文所使用的術(shù)語“烷基”和前綴“烷”同時(shí)包括直鏈和支鏈的飽和或非飽和基團(tuán)，以及環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)烯基基團(tuán)。除非另有說明，非環(huán)狀烷基基團(tuán)為1-6個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選具有3-8個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)的范例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基團(tuán)。烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代或不被取代。取代基的范例包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、烷硅基、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、雙取代氨基、季銨基、羥烷基、羧烷基和羧基基團(tuán)。
“芳基”是指碳環(huán)的芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，芳基基團(tuán)為6-18個(gè)碳原子。芳基基團(tuán)的實(shí)施例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基基團(tuán)。
“雜芳基”是指含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如O、S、Se、N或P)的芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，雜芳基為1-9個(gè)碳原子。雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、苯異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、naphtyridinyl、酞嗪基、菲咯啉基、嘌呤基和咔唑基基團(tuán)。
“雜環(huán)”是指含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如O、S、Se、N或P)的非芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，雜環(huán)基團(tuán)為2-9個(gè)碳原子。雜環(huán)基團(tuán)包括例如二氫吡咯基、四氫吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基和嗎啉基基團(tuán)。
芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自C1-6烷基、羥基、鹵素、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳基羰基、雜芳基羰基、腈、C1-6烷氧基羰基、C1-4烷芳基和C1-4烷雜芳基。
“烷氧基”是指化學(xué)式為-OR的化學(xué)取代基，其中除非另有說明R是1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
“芳氧基”是指化學(xué)式為-OR′的化學(xué)取代基，其中除非另有說明R′是6-18個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)。
“Cx-y烷芳基”是指化學(xué)式為-RR′的化學(xué)取代基，其中R是x-y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R′為本文別處定義的芳基基團(tuán)。
“Cx-y烷雜芳基”是指化學(xué)式為RR″的化學(xué)取代基，其中R是x-y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R″為本文別處定義的雜芳基基團(tuán)。
“鹵化物”或“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”是指溴、氯、碘或氟。
“非鄰位O、S或NR”是指化學(xué)鏈中的氧、硫或氮雜原子取代基，其中雜原子取代基不與連有另一雜原子的飽和碳原子相連。
若在結(jié)構(gòu)示意圖中碳原子的手性未標(biāo)示，則本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)可推測該立體中心的兩種手性形式都是可能的。
“苯并噁嗪利福霉素”是指如化學(xué)式(A)所描述的化合物
其中W為O?！氨讲⑧玎豪Ｃ顾亍笔侵溉缁瘜W(xué)式(A)所描述的化合物，其中W為S?！氨讲⒍豪Ｃ顾亍笔侵溉缁瘜W(xué)式(A)所描述的化合物，其中W為N-R。對于苯并二嗪利福霉素，R可為H或烷基取代基。若R為烷基取代基，則在命名化合物時(shí)表示為N′-R(例如N′-甲基)。含有取代基的苯并噁嗪利福霉素、苯噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素類似物根據(jù)化學(xué)式(A)提供的數(shù)字進(jìn)行編號?！?5-O-去乙?；崩Ｃ顾厥侵?5位乙酰基基團(tuán)已被去除的利福霉素類似物。“25-O-去乙?；?25-(取代基)利福霉素”是該位置進(jìn)一步被衍生化的類似物，在命名時(shí)將衍生基團(tuán)替換“取代基”即得到完整的化合物名稱。例如，苯并噁嗪利福霉素類似物的25-乙酰氧基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為碳酸根基團(tuán)且該碳酸根基團(tuán)另一端連接2，3-二羥丙基基團(tuán)的化合物被稱作“25-O-去乙酰基-25-(2＂，3＂-二羥丙基羰氧基)-苯并噁嗪利福霉素”。
“動脈粥樣硬化”是指平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞)、脂質(zhì)產(chǎn)物(如脂蛋白或膽固醇)、細(xì)胞廢物、鈣或其他物質(zhì)在動脈內(nèi)膜中進(jìn)行性沉積，導(dǎo)致血管狹窄或閉塞并出現(xiàn)動脈粥樣硬化相關(guān)疾病。典型的動脈粥樣硬化一般出現(xiàn)在大動脈和中等動脈中，其特征常伴隨動脈內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)。
“動脈粥樣硬化相關(guān)疾病”是指由動脈粥樣硬化引起的或與之相關(guān)的任何病癥。一般而言，冠狀動脈的動脈粥樣硬化通常會引起冠心病、心肌梗塞、冠狀動脈血栓形成和心絞痛。供應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動脈發(fā)生動脈粥樣硬化經(jīng)常引發(fā)中風(fēng)和暫時(shí)性腦缺血。在外周循環(huán)中，動脈粥樣硬化會引起間歇性跛行和壞疽并可能危害四肢的活動力。負(fù)責(zé)內(nèi)臟血液循環(huán)的動脈出現(xiàn)動脈粥樣硬化可引起腸系膜缺血。動脈粥樣硬化還可能直接影響腎臟(如腎動脈狹窄)。
按動脈粥樣硬化相關(guān)疾病進(jìn)行治療的患者應(yīng)由醫(yī)師診斷為患有該病。診斷可通過任何適當(dāng)方式進(jìn)行。通過測定機(jī)體的炎性標(biāo)志物來診斷動脈粥樣硬化的方法在例如美國專利第6,040,147號中有述，將其引入本文作為參考。診斷和檢測可借助心電圖、胸部X射線、超聲心動圖、心導(dǎo)管檢查、超聲(為測定血管壁厚度)或測定血中CPK、CPK-MB、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、高半胱氨酸或C反應(yīng)蛋白的水平。正接受預(yù)防性治療的動脈粥樣硬化血管疾病的患者未曾接受該診斷。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解這些病人可能已經(jīng)接受過相同的檢驗(yàn)(心電圖、胸部X射線等)，或者由于存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素(如家族史、高血壓、糖尿病、高膽固醇水平)而不用經(jīng)過檢查即應(yīng)將他們歸為處于高風(fēng)險(xiǎn)的人群。因此，預(yù)防性給予利福霉素類似物被認(rèn)為可預(yù)防動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生。
當(dāng)該疾病的一項(xiàng)或多項(xiàng)檢驗(yàn)(如任意上述檢驗(yàn))表明患者身體狀況已改善或患者的患病風(fēng)險(xiǎn)減小，則動脈粥樣硬化相關(guān)疾病已被治療或預(yù)防。在一個(gè)實(shí)施例中，C反應(yīng)蛋白已降至正常水平表明動脈粥樣硬化相關(guān)疾病已被治療或預(yù)防。
確定治療或預(yù)防目的是否達(dá)到的另一個(gè)可選方式包括測定有無肺炎衣原體感染存在。可采用任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行(例如測定血單核細(xì)胞或粥樣斑自身(如脂紋中存在的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞)的肺炎衣原體，或者檢測患者生物標(biāo)本中的肺炎衣原體DNA、RNA或肺炎衣原體抗體)。
“碎片”是指耳部感染患者受感染耳中的黏液樣滲出物或脫屑上皮。
“耳芯”是指增加利福霉素滲透至受感染耳區(qū)的海綿、棉球、紗布、壓縮羥基纖維素或任何其他材料。耳芯通常是在直視下被插入耳道。它的存在有助于芯體沿著耳道滴藥、保持溶液與耳道皮膚相接觸并且對耳道皮膚施加壓力。
“肉芽組織”是指在傷口處替換原始纖維蛋白凝塊的高度血管化組織。血管化是毛細(xì)血管內(nèi)皮從脈管系統(tǒng)周圍向內(nèi)生長的結(jié)果。該組織同時(shí)還富有成纖維細(xì)胞和白細(xì)胞。
“抗生素誘發(fā)的細(xì)菌性腹瀉”是指抗生素治療擾亂了腸道菌叢的平衡，使得病原微生物如艱難梭菌大量繁殖的病癥。這些微生物引起腹瀉。抗生素誘發(fā)的細(xì)菌性腹瀉包括病癥例如艱難梭菌誘發(fā)的腹瀉(CDAD)和假膜性結(jié)腸炎。
“假膜性結(jié)腸炎”，也稱作假膜性小腸結(jié)腸炎或腸炎，是指伴隨糞便中的假膜物質(zhì)(由纖維蛋白、黏液、壞死的上皮細(xì)胞和白細(xì)胞組成)形成和通過小腸和大腸的黏膜均出現(xiàn)的炎癥。
“自身免疫性疾病”是指因?qū)ψ陨砜乖椭苯訉€(gè)體自身組織發(fā)生免疫反應(yīng)而引起的疾病。自身免疫性疾病的實(shí)例包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力和格雷夫斯氏病。
“細(xì)菌”是指通常經(jīng)細(xì)胞分裂繁殖的單細(xì)胞原核微生物。
“細(xì)菌感染”是指宿主動物被致病菌侵襲。例如，感染可包括正常存在于動物體內(nèi)或體表的細(xì)菌過度生長或者正常情況下不存在于動物體內(nèi)或體表的細(xì)菌的生長。更一般而言，細(xì)菌感染可以是細(xì)菌群的存在有害于宿主動物的任意情形。因此，當(dāng)有過量的細(xì)菌群存在于動物體內(nèi)或體表時(shí)或者當(dāng)細(xì)菌群的存在對動物的細(xì)胞或其他組織有害時(shí)，動物正在“遭受”細(xì)菌感染。
“慢性病”是指綿延難治且持續(xù)時(shí)間長或進(jìn)展緩慢的疾病，它與快速終結(jié)的急性病相反。慢性病可快速起病，或緩慢隱匿的方式發(fā)病，但疾病會持續(xù)數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年，并且具有模糊且不明確的結(jié)局。
“免疫低下”是指個(gè)體面對病原體，如病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲帶來的攻擊時(shí)表現(xiàn)出其發(fā)動正常的細(xì)胞或體液防御的能力減弱或下降。被認(rèn)為是免疫低下者包括營養(yǎng)不良患者、接受了手術(shù)和骨髓移植的患者、接受化療或放療的患者、中性白細(xì)胞減少的患者、HIV感染患者、外傷患者、燒傷患者、有慢性或持續(xù)性感染的患者例如骨髓增生異常綜合征患者以及老年人群，所有這些人的免疫系統(tǒng)均較弱。
“炎性疾病”是指疾病狀態(tài)的特征在于(1)血管管徑改變導(dǎo)致血流增加，(2)微血管結(jié)構(gòu)改變而使得血漿蛋白質(zhì)和白細(xì)胞離開循環(huán)系統(tǒng)，和(3)白細(xì)胞從微循環(huán)滲出并在損傷區(qū)域聚集。急性炎癥反應(yīng)的典型體征是紅斑、水腫、觸痛(痛覺過敏)和疼痛。慢性炎性疾病特征在于單核細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞)浸潤、組織損傷和纖維化。炎性疾病的非限定性實(shí)例包括哮喘、冠心病、關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、性病性淋巴肉芽腫和輸卵管炎。
“胞漿內(nèi)包含體”是指沒有細(xì)胞壁的復(fù)制網(wǎng)狀體(RB)。檢測該包含體可通過例如將衣原體樣品分離并在哺乳動物細(xì)胞系中繁殖，隨后固定并采用各種染色方法包括革蘭氏染色、碘染色和免疫熒光中的一種進(jìn)行染色。這些包含體具有典型的圓形或橢圓形形態(tài)。
“持續(xù)性細(xì)菌感染”是指采用抗菌藥依靠標(biāo)準(zhǔn)治療方案不能完全根除的感染。持續(xù)性細(xì)菌感染是由能夠形成感染隱匿期或潛伏期的細(xì)菌引起的，可通過培養(yǎng)患者來源的細(xì)菌并證實(shí)細(xì)菌在體外有抗菌藥存在下存活或者通過確定對患者的抗菌治療失敗來進(jìn)行分類。本文所使用的患者持續(xù)感染也包括任何的衣原體感染復(fù)發(fā)，在接受抗菌治療后的兩年或多年時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)兩次以上由相同屬(如沙眼衣原體)引起的感染或者通過上述方法檢測到患者體內(nèi)的感染隱匿期。體內(nèi)持續(xù)感染的鑒別可采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)來證實(shí)經(jīng)抗菌藥治療后細(xì)菌感染的細(xì)胞中存在有16S rRNA轉(zhuǎn)錄物(Antimicrob.Agents Chemother.123288-3297，2000)。
“復(fù)制期”是指細(xì)菌細(xì)胞周期中特有RB存在的時(shí)期。RB是衣原體的活躍復(fù)制型。它不含細(xì)胞壁，作為細(xì)胞中的包含體被檢出。
本文使用的術(shù)語“治療”指為了預(yù)防和/或治療目的而給予或開出藥物組合物?！邦A(yù)防疾病”是指預(yù)防性治療尚未生病但卻對特定疾病易感或有患病風(fēng)險(xiǎn)的患者?！爸委熂膊　被蛴糜凇爸委熜蕴幚怼笔侵赶蛞鸦技膊〉幕颊哌M(jìn)行給藥治療以改善其癥狀。因此，在權(quán)利要求和實(shí)施方式中，治療是指為了治療或預(yù)防目的向動物給藥。耳部感染經(jīng)過治療，該病的一項(xiàng)或多項(xiàng)檢驗(yàn)(如以上所述的任意一項(xiàng))表明患者的狀況已改善。檢測感染可通過對患者進(jìn)行氣式耳鏡檢查，或者通過患者的感染相關(guān)癥狀減輕(例如耳膜炎癥、耳膜發(fā)紅、耳內(nèi)存在分泌液減輕)。確定癥狀減輕還可依靠例如聽力圖來檢查聽力損失的恢復(fù)。本發(fā)明的利福霉素預(yù)防給藥被認(rèn)為可防止耳部感染的發(fā)生。
“有效劑量”是指治療或預(yù)防感染所需化合物的劑量。為了治療性或預(yù)防性處理由微生物感染引起或促進(jìn)的病癥而實(shí)施本發(fā)明時(shí)所采用活性化合物的有效劑量將根據(jù)給藥方式、對象的年齡、體重和一般健康狀況而不同。最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定合適的劑量和給藥方案。該劑量被指“有效”劑量。
術(shù)語“微生物感染”是指致病微生物侵襲宿主動物。它包括正常存在于動物體內(nèi)或體表的微生物過度生長。更一般而言，微生物感染可以是微生物群的存在有害于宿主動物的任意情形。因此，當(dāng)有過量的微生物群存在于動物體內(nèi)或體表時(shí)或者當(dāng)微生物群的存在對動物的細(xì)胞或其他組織有害時(shí)，動物正在“遭受”微生物感染。
術(shù)語“微生物”包括例如細(xì)菌、真菌、酵母、病毒和原蟲。
“細(xì)胞內(nèi)病原體”是指由引起感染的任意兼性或?qū)Ｐ缘募?xì)胞內(nèi)微生物。
“專性細(xì)胞內(nèi)微生物”是指必須利用細(xì)胞內(nèi)位置(如宿主細(xì)胞)進(jìn)行復(fù)制的微生物。
“兼性細(xì)胞內(nèi)微生物”是指能夠在細(xì)胞內(nèi)位置(如宿主細(xì)胞)中生存但不需要胞內(nèi)環(huán)境即可復(fù)制的微生物。
術(shù)語“給藥”或“給予”是指將某個(gè)劑量的藥物組合物投給動物的方法，其中該方法是例如局部給藥、經(jīng)口給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔給藥或肌內(nèi)給藥。優(yōu)選的給藥方法可根據(jù)不同因素而改變，例如藥物組合物的成分、潛在或?qū)嶋H發(fā)病的部位和疾病的嚴(yán)重程度。
術(shù)語“動物”、“受治者”和“患者”明確包括人、牛、馬、狗、貓和鳥類，但還可包括許多其他物種。
發(fā)明詳述 我們發(fā)現(xiàn)利福霉素類似物可用于治療或預(yù)防各種微生物感染。本發(fā)明的化合物可通過化學(xué)式I加以描述

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)； W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基； X是H或COR2，其中R2是可為1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可為1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳與氧原子相連的數(shù)量不超過一個(gè)； Y是H、鹵素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基； Z是H、鹵素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且 R4具有化學(xué)式


或

其中 R5是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11，其中R10是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R11是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R10與R11共同形成C2-6鏈，任意包含非鄰位O； R6是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基； R7是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR12或NR12R13，其中R12是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R13是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R12與R13共同形成C2-6鏈，任意包含非鄰位O； T是O、S、NR5或化學(xué)鍵； R8和R9各自分別為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R8與R5共同形成3-8元環(huán)，該環(huán)任意包含非鄰位O； 并且r和s各自分別是1或2。
我們已鑒別出一種防止、穩(wěn)定或抑制微生物生長或殺滅微生物的方法。該方法涉及用本發(fā)明的化合物與微生物或微生物生長易感的部位進(jìn)行接觸。本發(fā)明的化合物可用于治療、穩(wěn)定或預(yù)防動物的微生物感染。在該方法中，用本發(fā)明的化合物與微生物或微生物感染的易感部位(例如動物的體內(nèi)或體表)相接觸的步驟包括以足夠治療、穩(wěn)定或防止動物微生物感染的劑量向動物給予該化合物。在相關(guān)方面中，本發(fā)明特征在于治療與該微生物感染相關(guān)的任意疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可用于治療動脈粥樣硬化或與其相關(guān)的疾病、由例如沙眼衣原體或淋球菌引起的性傳播疾病、中耳炎和其他耳部感染、抗生素性結(jié)腸炎、幽門螺桿菌感染相關(guān)的胃炎和潰瘍、革蘭氏陽性菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、骨與關(guān)節(jié)感染、醫(yī)院獲得性肺部感染、尿道感染、腎盂腎炎、腹腔感染、菌血癥、細(xì)菌性膿毒癥、外傷感染、腹膜炎、骨髓炎、燒傷后感染、盆腔炎和慢性感染相關(guān)疾病。
動脈粥樣硬化和與衣原體感染相關(guān)的其他疾病 國際公開WO 98/50074號曾報(bào)道體液和/或組織中持續(xù)衣原體感染的隱匿期與此前未知病因的幾種人類慢性病綜合征之間的聯(lián)系。迄今為止，這類疾病包括但不限于動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、間質(zhì)性膀胱炎、纖維肌痛、自主神經(jīng)功能紊亂(神經(jīng)介導(dǎo)的高血壓)；壞疽性膿皮癥和慢性疲乏綜合征。
如國際公開WO 98/50074號所述，有多條證據(jù)鏈證實(shí)衣原體與范圍廣泛的炎性、自身免疫和免疫缺陷疾病群之間存在關(guān)聯(lián)。他們包括(i)體液和/或組織中持續(xù)衣原體感染的隱匿期與上述幾種慢性病綜合征之間的聯(lián)系，(ii)動脈粥樣硬化與衣原體之間有關(guān)聯(lián)的已公開的證據(jù)(Circulation，96404-407，1997)，和(iii)對于衣原體感染隱匿期導(dǎo)致的持續(xù)感染可影響感染細(xì)胞和免疫系統(tǒng)方面的了解。因此，本發(fā)明描述了治療與持續(xù)衣原體感染隱匿期相關(guān)的慢性病的方法，例如自身免疫性疾病、炎性疾病和發(fā)生于免疫低下者的疾病，該方法是采用本文所述的利福霉素類似物對需治個(gè)體的感染隱匿期進(jìn)行處理。對治療進(jìn)展的評價(jià)，可采用本文所述的診斷檢驗(yàn)來確定衣原體的存在與否。還可對與疾病切實(shí)相關(guān)的狀態(tài)和癥狀的情況改善進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)這些評價(jià)因素，醫(yī)師可維持原方案或?qū)咕煼ㄗ飨鄳?yīng)修改。
當(dāng)患者通過上述檢測方法被證實(shí)帶有衣原體時(shí)，即可采用本文所述療法對慢性免疫和自身免疫性疾病展開治療。這些疾病包括但不限于慢性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病、硬皮病、糖尿病、格雷夫斯氏病、貝切特氏病和移植物抗宿主病(移植排斥)。本發(fā)明的療法還可用于治療任何衣原體作為一個(gè)因素或輔因素的病癥。
因此，本發(fā)明可用于治療除了以上免疫和自身免疫性疾病外通過本文所述檢測方法證實(shí)與衣原體感染相關(guān)的一組病癥；例如，可以治療各種感染，包括(但不限于)急性或慢性細(xì)菌感染導(dǎo)致的膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、循環(huán)衰竭和休克，細(xì)菌、病毒或真菌來源引起的急性和慢性寄生和/或感染疾病，如HIV，AIDS(癥狀包括惡病質(zhì)、自身免疫性疾病、AIDS癡呆綜合征和感染)以及韋格納肉芽腫病，其中許多會出現(xiàn)作為原發(fā)或繼發(fā)癥狀的炎性反應(yīng)。
在不同的炎性疾病中，有某些特征被一致認(rèn)為是炎癥過程所特有的。他們包括微脈管系統(tǒng)開窗、血液成分漏入細(xì)胞間隙以及白細(xì)胞遷移至發(fā)炎組織中。從肉眼可見的水平來看，這通常伴隨有常見的臨床體征如紅斑、水腫、觸痛(痛覺過敏)和疼痛。還適合采用本文所述方法治療的炎性疾病有，例如慢性炎性病理和血管炎性病理，包括慢性炎性病理如動脈瘤、痔瘡、結(jié)節(jié)病、慢性炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，以及血管炎性病理例如但不限于彌散性血管內(nèi)凝血、動脈粥樣硬化和川崎病理。本發(fā)明還可用于治療炎性疾病例如冠心病、高血壓、中風(fēng)、哮喘、慢性肝炎、多發(fā)性硬化癥、外周神經(jīng)病、慢性或復(fù)發(fā)性咽喉炎、喉炎、支氣管炎、慢性血管性頭痛(包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)和肺炎。
可治療的與衣原體感染相關(guān)的病癥還包括但不限于神經(jīng)退行性疾病，包括但不限于脫髓鞘性病，如多發(fā)性硬化癥和急性橫貫性脊髓炎；錐體束外和小腦功能障礙，如皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)損傷；基底神經(jīng)節(jié)功能紊亂或小腦功能障礙；運(yùn)動過度病癥，如亨廷頓舞蹈癥和老年性舞蹈?。凰幬镎T發(fā)的運(yùn)動障礙，如由阻斷CNS多巴胺受體的藥物引起的病癥；運(yùn)動機(jī)能減退病癥，如帕金森氏??；進(jìn)行性核上性麻痹；小腦和脊髓小腦功能障礙，如小腦結(jié)構(gòu)損傷；脊髓小腦變性(脊髓性共濟(jì)失調(diào)、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、小腦皮質(zhì)變性、多系統(tǒng)變性病(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager和Machado Joseph))；和全身性疾病(雷弗素姆氏病、β-脂蛋白缺乏癥、共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)血管擴(kuò)張和線粒體多系統(tǒng)紊亂)；核脫髓鞘性紊亂，如多發(fā)性硬化癥、急性橫貫性脊髓炎；運(yùn)動單位障礙，如神經(jīng)性肌萎縮(前角細(xì)胞退化，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥、嬰兒型脊髓性肌萎縮和青少年脊髓性肌萎縮)；阿爾茨海默氏??；中年唐氏綜合征；彌漫性Lewy體疾?。籐ewy體型老年性癡呆；韋尼克-科爾薩科夫綜合征；慢性酒精中毒；克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布??；亞急性硬化性全腦炎、哈勒沃登-施帕茨?。缓腿瓝魡T癡呆，或它們的任意亞類。
還認(rèn)識到惡性病理包括腫瘤和其他惡性病，例如但不限于白血病(急性、慢性髓細(xì)胞、慢性淋巴細(xì)胞和/或脊髓發(fā)育不良綜合征)；淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，如惡性淋巴瘤(伯基特淋巴瘤或蕈樣肉芽腫病))；癌(例如結(jié)腸癌)及其轉(zhuǎn)移灶；癌癥相關(guān)的血管發(fā)生；嬰兒性毛細(xì)血管瘤；和酒精誘發(fā)肝炎。眼新生血管性疾病、銀屑病、十二指腸潰瘍和女性生殖道血管發(fā)生經(jīng)本文所述的診斷方法證實(shí)與衣原體感染相關(guān)的也可被治療。
耳部感染 耳部感染一般影響中耳或外耳，它包括但不限于中耳炎、外耳炎和由手術(shù)干預(yù)引起的感染。由于耳部感染會帶來多種并發(fā)癥如聽力損失，因此治療和預(yù)防該病癥則尤為重要。
局部給予如化學(xué)式I的化合物可有效治療或預(yù)防耳部感染，例如中耳炎或外耳炎。在中耳炎或外耳炎的病例中，感染主要由下列病原體引起流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、中間鏈球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、山羊葡萄球菌、耳葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、溶血葡萄球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、糞腸球菌或大腸桿菌。如化學(xué)式I的化合物可用于治療這些耳部感染中的各種感染。例如，將化學(xué)式I的化合物對實(shí)施了手術(shù)干預(yù)的耳區(qū)進(jìn)行局部給藥。此外，在進(jìn)行耳部手術(shù)、非侵襲性耳部操作或其他類型手術(shù)之前，可對患者耳部預(yù)防性給予化合物。手術(shù)操作的范例包括例如，耳蝸埋植手術(shù)、鼓室成形術(shù)、鼓膜造孔管插入、摘除腫瘤(如膽脂瘤)或鐙骨足板切除術(shù)。對將要施行手術(shù)干預(yù)的耳區(qū)給予化合物可在例如手術(shù)干預(yù)之前或之后的7天、2天、1天、12小時(shí)、10小時(shí)、6小時(shí)、4小時(shí)、2小時(shí)、1小時(shí)或小于1小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行。組合物可用作臨時(shí)癥狀的短期治療，或者進(jìn)行長期給藥。
化學(xué)式I的化合物可每日給藥(例如每日1次、2次、3次或4次)或者以更低的頻率給藥(例如每隔一天1次，或每周1次或2次)。通常，向患者給予1-4滴劑量的包含化合物的溶液?；衔锟梢匀魏芜m當(dāng)劑量包含在適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)中，通常其含量在0.001％-5％之間，優(yōu)選0.01％-3％，更優(yōu)選0.1％-1％，甚或更優(yōu)選0.1％-0.4％，以重量/組合物總體積(w/v)表示。化合物以適合局部給藥的劑型提供。因此，包含如化學(xué)式I化合物的組合物其形式可以是溶液劑、氣霧劑、凝膠劑、軟膏劑、噴霧劑或混懸劑。此外，本發(fā)明化合物的給藥可以將浸漬過的多孔介質(zhì)放置于外耳道至鼓膜處?？筛鶕?jù)傳統(tǒng)藥學(xué)手段對藥物組合物進(jìn)行配制。
清洗耳部 受感染中耳外側(cè)的外耳道和組織常常覆蓋著黏液樣滲出物或上皮脫屑。由于局部使用制劑通常只有在中間障礙物去除后才能滲透到受損組織，因而在給予化學(xué)式I的化合物之前最好進(jìn)行耳部清洗。健康提供者、患者或任何其他個(gè)人均可實(shí)施耳部清洗。進(jìn)行去除碎片操作時(shí)可借助顯微鏡和微型儀器。還可采用含過氧化物的溶液灌洗耳部。過氧化物的濃度以不給患者帶來疼痛或不適的最高濃度為宜。例如，采用50％過氧化氫和50％無菌水的溶液。使用小型注射器或球型抽吸器將30-40mL該溶液沿外耳道灌洗。灌洗液應(yīng)在給予本發(fā)明的化合物之前(如5-10分鐘)被引流排出。
肉芽組織 肉芽組織常充斥于中耳和外耳道的中間部分，減少其聚集有利于耳部感染消退。肉芽組織還會妨礙局部使用的抗菌藥滲透至感染部位，在整個(gè)用藥方案中希望能減少肉芽組織的數(shù)量。
盡管局部抗微生物滴劑可通過消除感染和去除刺激發(fā)炎的因素而減少肉芽發(fā)生，但也可采用本領(lǐng)域已知的其他方法減少肉芽組織的數(shù)量。例如，局部用甾體化合物可加速中耳肉芽組織的消融，從而改善局部給藥抗生素的滲透性。
還可采用燒灼方式以減少肉芽組織的數(shù)量及其形成。微雙極性燒灼可由健康提供者施行?；瘜W(xué)性燒灼，例如采用硝酸銀，也可以硝酸銀棒的形式用于感染耳部。還可由健康護(hù)理提供者借助顯微鏡和微型儀器進(jìn)行肉芽組織切除。
耳道酸化 對于外耳炎患者，可施行的治療包括耳道酸化以恢復(fù)耳部的生理酸性。向感染的耳部給予含醋酸的溶液，該溶液還可包含甾體化合物(如氫化可的松)、醋酸鋁或外用酒精。
局部用藥制劑 本發(fā)明藥物組合物可配制為供患者耳部局部給藥的劑型。可以溶液劑(如滴劑)、軟膏劑、凝膠劑或氣霧劑(如噴霧劑)的方式向耳部感染的患者給予有效劑量的本發(fā)明化合物。組合物通常被給藥至感染耳區(qū)，通過局部施加例如1-4滴溶液劑或混懸劑、或劑量相當(dāng)?shù)能浉鄤⒛z劑或其他固體或半固體組合物，每日1次、2次、3次或超過3次。還可采用多孔介質(zhì)或耳芯(如棉球、紗布或壓縮羥基纖維素)以增加本發(fā)明化合物向感染耳區(qū)的滲透性。在直視下被插入耳道的耳芯通常是干燥海綿，它有助于芯體沿著耳道滴藥、保持溶液與耳道皮膚相接觸并且對耳道皮膚施加壓力。耳芯可在1天、2天或超過2天之后去除，也可根據(jù)需要替換。此外，耳芯也可由其自身浸漬上本發(fā)明的化合物再使用。這些制劑可依照制備這類制劑的已知傳統(tǒng)方法制造。
對于在生理?xiàng)l件下不能高度溶于水的本發(fā)明化合物，可使用增溶賦形劑增加其溶解度。增溶作用是指依靠表面活性化合物提高溶解度，表面活性劑能將不溶或?qū)嶋H不溶于水的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為澄清或乳狀水性溶液且在該過程中不改變這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。為了該目的而使用的賦形劑應(yīng)嚴(yán)格限制為人體給藥安全的物質(zhì)。通常該復(fù)合溶劑所采用的含量水平是0.01％-2％重量比。
多種增溶輔料可用于制備本發(fā)明的化合物，包括屬于以下類別的化合物聚乙氧基脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、乙醇-油酯轉(zhuǎn)移產(chǎn)物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油單酯和甘油二酯、甾醇及甾醇衍生物、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨聚糖脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯或離子表面活性劑。該輔料在例如美國專利申請60/385,532號中有述，將其引入本文作為參考。
耳局部制劑在粘度方面可各有不同。優(yōu)選利用增稠劑為本發(fā)明的組合物提供大于簡單水性溶液的粘度以增加其在耳內(nèi)的保留時(shí)間。這種助稠劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領(lǐng)域的技術(shù)人員共知的其他試劑。通常該試劑所采用的含量水平是0.01％-2％重量比。這些制劑還可任選包括緩沖劑以維持酸性pH，因?yàn)橥舛勒－h(huán)境是酸性的。然而，如果治療是針對中耳則pH應(yīng)為中性，pH可相應(yīng)作調(diào)整。
耳用藥劑一般包裝為多劑量形式。因而應(yīng)用防腐劑防止在使用過程中出現(xiàn)微生物污染。適合的防腐劑包括聚季銨鹽-1、氯化芐烷銨、硫柳汞、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸或本領(lǐng)域的技術(shù)人員共知的其他試劑。通常該防腐劑所采用的含量水平是0.001％-1.0％重量比。
還可使用滲透促進(jìn)劑促進(jìn)本發(fā)明的化合物從鼓膜向中耳和內(nèi)耳的擴(kuò)散以抑制耳組織的炎癥反應(yīng)。滲透促進(jìn)劑用于增加皮膚對藥理活性劑的通透性以提高藥物通過皮膚擴(kuò)散進(jìn)入組織和血流的速度?；瘜W(xué)透皮吸收促進(jìn)劑增加皮膚通透性是通過可逆損傷或改變角質(zhì)層的生理化學(xué)性質(zhì)以降低它的擴(kuò)散阻力而實(shí)現(xiàn)的(Osborne DW，Henke JJ，Pharmaceutical Technology，November 1997，58-86頁)。滲透促進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于醇類，如乙醇和異丙醇；多元醇，如n-鏈烷醇類、檸檬烯、萜烯、二氧戊烷、丙二醇、乙二醇、其他二醇和丙三醇；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亞砜、二甲乙酰胺；酯類，如異丙基肉豆蔻酸酯/棕櫚酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸甘油三酯；酮類；酰胺類，如乙酰胺；油酸酯類，如甘油三油酸酯；各種表面活性劑，如月桂硫酸鈉；各種鏈烷酸，如辛酸；內(nèi)酰胺化合物，如桂氮酮；鏈烷醇類，如油醇；醋酸二烷基胺，以及他們的混合物。該滲透促進(jìn)劑的使用在例如美國專利申請6,093,417號中有公布，將其引入本文作為參考。
其他治療藥 包含本發(fā)明化合物的組合物還可包括第二種治療藥，例如另一種利福霉素類似物、麻醉藥、抗微生物劑、鋅鹽或抗炎藥(如非甾體抗炎藥或甾體化合物)。在與抗微生物劑混合時(shí)，抗微生物劑優(yōu)選青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢菌素、頭孢匹林、頭孢雷定、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、艾他培南、美羅培南、astreonam、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、金霉素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、V糖肽、替考拉寧、奎奴普丁和達(dá)福普汀、氨苯磺胺、對氨苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、萘啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、甲硝噠唑、達(dá)托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563或甲氧芐啶。優(yōu)選非甾體抗炎藥包括例如detoprofen、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生鈉、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來考昔、羅非考昔、水楊酸膽堿、沙索林、水楊酸鈉、水楊酸鎂、阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、撲熱息痛和偽麻黃堿，優(yōu)選甾體化合物包括例如氫化可的松、潑尼松、氟潑尼龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、可的松、潑尼莫司汀、甲潑尼龍、氟輕松、氟氫縮松和氟米龍。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選麻醉藥包括例如苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、辛可卡因、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。鋅鹽可以是硫酸鋅、氯化鋅、醋酸鋅、苯酚磺酸鋅、硼酸鋅、溴化鋅、硝酸鋅、磷酸甘油鋅、苯甲酸鋅、碳酸鋅、枸櫞酸鋅、六氟硅酸鋅、雙乙酸鋅三水合物、氧化鋅、過氧化鋅、水楊酸鋅、硅酸鋅、錫酸鋅、鞣酸鋅、鈦酸鋅、四氟硼酸鋅、葡萄糖酸鋅或甘氨酸鋅。本發(fā)明組合物采用的所有治療藥，其劑量范圍均選擇這些藥物目前已知或被使用的劑量。
本發(fā)明化合物采用的給藥濃度可根據(jù)患者的臨床條件、治療目的(治療或預(yù)防)、預(yù)期持續(xù)時(shí)間、感染的嚴(yán)重程度而不同。確定劑量時(shí)的其他考量因素包括感染類型、患者的年齡(如兒童、成人或老人)、一般健康狀況和并存疾病。
合成 如化學(xué)式I的利福霉素類似物可通過類似于美國專利4,610,919號；4,983,602號；5,786,349號；5,981,522號和4,859,661以及Chem.Pharm.Bull.，41148(1993)所披露的方法進(jìn)行合成，以上各文均引入本文作為參考。實(shí)施例中提供了如化學(xué)式I的利福霉素類似物合成。25-羥基前體藥類似物(參見Seligson等人，Anti-Cancer Drugs12305-13，2001)和25-O-去乙?；?25-(2＂，3＂-二羥丙基羰氧基)-4′-氟-5′-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并噁嗪利福霉素的合成(實(shí)施例5和

圖1)可用作合成其他25-羥基被衍生化(例如酯、氨基甲酸酯或碳酸酯)的利福霉素類似物的指南。
測定 篩選本發(fā)明化合物的抗微生物活性可采用標(biāo)準(zhǔn)MIC體外檢測法測定其最小抑制濃度(MIC)(參見例如Tomioka等人，Antimicrob.Agents Chemother.3767(1993)。藥物篩選可針對肺炎衣原體、沙眼衣原體、結(jié)核分支桿菌(包括多重耐藥株)、鳥分支桿菌復(fù)合物和其他胞內(nèi)感染微生物進(jìn)行。實(shí)施例16提供了標(biāo)準(zhǔn)MIC檢測法的細(xì)節(jié)。
療法 本發(fā)明特征在于通過給予如化學(xué)式(I)的化合物來治療或預(yù)防與微生物感染相關(guān)疾病或癥狀的方法。本發(fā)明的化合物可采用任何適當(dāng)途徑給藥用于治療或預(yù)防與微生物感染、炎癥或感染誘發(fā)自身免疫性疾病相關(guān)的疾病或癥狀?；衔锟膳c藥學(xué)可接受的稀釋劑、載體或賦形劑共同以單元劑量形式向人、家養(yǎng)動物、家畜或其他動物給藥。給藥可為局部、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、顱內(nèi)、眼眶內(nèi)、經(jīng)眼、心室內(nèi)、囊內(nèi)、椎管內(nèi)、腦池內(nèi)、腹腔、鼻內(nèi)、噴霧、栓劑或口服給藥。
制劑可以是液體溶液劑或混懸劑；對于口服給藥，制劑可為片劑或膠囊劑；對于鼻內(nèi)制劑則可是粉劑、滴鼻劑或氣霧劑。
本領(lǐng)域內(nèi)熟知的制劑方法在例如RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy(20th ed.，ed.A.R.Gennaro AR.)，Lippincott Williams & Wilkins，2000中有述。非消化道給藥制劑可包含例如賦形劑、無菌水、或鹽、聚亞烷基二醇如聚乙二醇、植物油或氫化萘?？墒褂蒙锵嗳莸?、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物控制化合物的釋放。納米粒制劑(例如生物可降解納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體)可用于控制化合物的生物分布。其他可能用于非消化道給藥系統(tǒng)的物質(zhì)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入式輸注系統(tǒng)和脂質(zhì)體。吸入制劑可包含的賦形劑例如乳糖，或者可以是水性溶液包含例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘膽酸鹽(glycholate)和脫氧膽酸鹽，或者可以是以滴鼻形式給藥的油性溶液或凝膠劑。制劑中化合物的濃度可隨許多因素而變，其中包括給藥劑量和給藥途徑。
化合物可選擇以其藥學(xué)可接受的鹽進(jìn)行給藥，例如制藥工業(yè)中常用的無毒酸加成鹽或金屬絡(luò)合物。酸加成鹽的實(shí)施例包括有機(jī)酸例如醋酸、乳酸、巴莫酸、馬來酸、枸櫞酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、苯甲酸、棕櫚酸、辛二酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等；聚合物酸例如鞣酸、羧甲基纖維素等；和無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等。金屬絡(luò)合物包括鋅、鐵等絡(luò)合物。
當(dāng)化學(xué)式I的化合物具有以下性質(zhì)時(shí)化合物給藥采用控釋制劑是有利的(i)治療指數(shù)窄(例如，導(dǎo)致有害副作用或毒性反應(yīng)的血漿濃度與達(dá)到治療效果的血漿濃度之差很小；通常，治理指數(shù)TI的定義是半數(shù)致死量(LD50)與半數(shù)有效量(ED50)的比值)；(ii)胃腸道中的吸收窗狹窄；或(iii)生物半衰期短，因此在一天時(shí)間內(nèi)需要頻繁給藥才能維持治療水平的血漿濃度。
可選用許多策略來達(dá)到控釋目的，使釋放速率優(yōu)于治療化合物的代謝速率。例如，通過適當(dāng)選擇制劑的參數(shù)和成分(如合適的控釋組合物和包衣)達(dá)到控制釋放。實(shí)施例包括單或多單元片的劑或膠囊組合物、油溶液劑、混懸劑、乳劑、微囊劑、微球劑、納米粒、貼片劑和脂質(zhì)體。
口服用制劑包括包含活性成分與無毒藥學(xué)可接受賦形劑的片劑。該賦形劑可以是例如惰性稀釋劑或填充劑(例如蔗糖和山梨醇)、潤滑劑、助流劑和抗粘附劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅石、氫化植物油或滑石粉)。
供口服用的制劑可提供為咀嚼片，或硬明膠膠囊，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑相混合，或軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或油性介質(zhì)相混合。
本文所述的本發(fā)明化合物的藥物制劑包括異構(gòu)體如非對映體和對映體、異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物、鹽、溶劑化物和它的多晶形體。
本發(fā)明的化合物可聯(lián)用另一種抗真菌藥、抗病毒藥、抗菌藥、抗原生動物化合物或它們的組合。其他藥物可作為補(bǔ)充抗微生物劑使用，其目的是拓寬治療的活性譜或獲得特定功效，例如減少耐藥微生物的出現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與其他藥學(xué)化合物聯(lián)用以有效對抗單一感染。例如，本發(fā)明的化合物單獨(dú)使用或在聯(lián)合療法中與阿昔洛韋聯(lián)用治療HSV-1。本發(fā)明的化合物還可單獨(dú)使用或與其他藥學(xué)化合物聯(lián)用以有效對抗多重感染。例如，本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)抗分支桿菌藥如異煙肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇聯(lián)用治療或預(yù)防胞內(nèi)細(xì)菌感染。本發(fā)明的化合物還可與甘樂能和/或雙黃酮聯(lián)用治療B型肝炎；與更昔洛韋、progancyclovir、泛昔洛韋、膦甲酸、阿糖腺苷、cidovir和/或阿昔洛韋聯(lián)用治療皰疹病毒；與利巴韋林、金剛烷胺和/或金剛乙胺聯(lián)用治療呼吸道病毒。
列舉以下實(shí)施例是為了向本領(lǐng)域的技術(shù)人員提供如何實(shí)施、制造和評價(jià)本文主張的方法和化合物的完整公開和描述，希望僅作本發(fā)明示范之用，而不會限定發(fā)明者所認(rèn)定的發(fā)明范圍。
苯并噁嗪利福霉素化合物的合成 制備苯并噁嗪利福霉素化合物的方法需要對醇基、胺基、巰基和/或羧酸官能團(tuán)進(jìn)行選擇性保護(hù)和脫保護(hù)。例如，常用于保護(hù)胺基基團(tuán)的包括氨基甲酸酯，例如氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸芐酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸-9-芴甲酯、氨基甲酸烯丙酯和間硝基苯基氨基甲酸酯。其他常用于保護(hù)胺基基團(tuán)的包括酰胺類，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺胺、三氟甲磺酰胺、三甲基甲硅乙磺酰胺和叔丁磺酰胺。常用于保護(hù)羧酸基團(tuán)的實(shí)例包括酯類，例如甲酯、乙酯、叔丁酯、9-芴甲酯、2-(三甲基甲硅基)乙氧甲酯、芐酯、二苯甲酯、鄰-硝基芐酯、鄰位-酯類和鹵素-酯類。常用于保護(hù)醇基基團(tuán)的實(shí)施例包括醚類，例如甲醚、甲氧甲醚、甲氧乙氧甲醚、甲基硫代甲醚、芐氧甲醚、四氫吡喃醚、乙氧乙醚、芐醚、2-萘甲醚、鄰硝基芐醚、對硝基芐醚、對甲氧芐醚、9-苯基氯蒽醚、三苯甲醚(包括甲氧基-三苯甲醚)和甲硅醚。常用于保護(hù)巰基基團(tuán)的實(shí)例包括許多與保護(hù)羥基相同的化合物。此外，巰基可以還原形式(如二硫化物)或氧化形式(如磺酸、磺酸酯或磺酰胺)進(jìn)行保護(hù)。對保護(hù)基團(tuán)的選擇應(yīng)符合在所選條件下(例如酸性、堿性、親核催化、路易斯酸催化或氫化等條件)能去除所有該基團(tuán)而不影響分子中其他保護(hù)基團(tuán)的要求。在T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis(第二版)、John Wiley & Sons，1991和P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verlag，1994中提供了向氨基、醇基、巰基和羧酸官能團(tuán)加上保護(hù)基團(tuán)和去除這些基團(tuán)的所需條件(將其引入本文作為參考)。在下列實(shí)施例中，保護(hù)基團(tuán)的使用在結(jié)構(gòu)式中以字母P標(biāo)示，其中任意氨基、羧酸、巰基或醇基的P可以是任意上列的保護(hù)基團(tuán)。
實(shí)施例1一般偶聯(lián)方法 合成5′-取代苯并噁嗪利福霉素、5′-取代苯并噻嗪利福霉素、5′-取代苯并二嗪利福霉素均可按照相同的如方案1所列的一般路線進(jìn)行，采用美國專利4,965,261號披露的一般方法將氨基加附到5′-位點(diǎn)。在該方案中，將化學(xué)式II的利福霉素氮雜苯醌溶于適當(dāng)溶劑，例如DMSO，再與胺或化學(xué)式III在二氧化錳存在下室溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)生成如化學(xué)式IV的氮雜苯醌。如果需要，如化學(xué)式IV的氮雜苯醌可進(jìn)一步與脫保護(hù)試劑反應(yīng)去除引入如化學(xué)式III胺中的25-位上的X、21和23位上的P′和/或任何P＂保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，可進(jìn)一步在25-位引入有利于藥代動力學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)，例如能將利福霉素類似物轉(zhuǎn)化為前體藥的基團(tuán)。這些基團(tuán)都為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所共知，其實(shí)施例在Testa和Mayer，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolismChemistry，Biochemistry and Enzymology，published by Vch.Verlagsgesellschaft Mbh.(2003)中有述，將其引入本文作為參考。
方案1
一般實(shí)施例如下
化合物100(1.00g，1.09mmol)溶于二甲基亞砜(10mL)中，用如化學(xué)式V的胺(2.18mmol)和氧化錳(IV)(0.95g，10.9mmol)在室溫至65℃下處理12h-120h。接著反應(yīng)混合液用乙酸乙酯稀釋，硅藻土過濾，用水洗滌(×3)，Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)捎眠m當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)(例如1-10％甲醇的二氯甲烷溶液)經(jīng)快速色譜法(硅膠)純化，得到如化學(xué)式VI的苯并噁嗪利福霉素。如果還想進(jìn)一步純化，可采用適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)(例如10％水的甲醇溶液)利用第二根C18硅膠色譜柱進(jìn)行。
此外，采用Helv.Chim.Acta 562369(1973)所述方法，按方案2所列路線化學(xué)式VII的利福霉素苯醌經(jīng)化學(xué)式VIII的苯胺處理后生成如化學(xué)式IX的氮雜苯醌。
方案2
實(shí)施例2脫乙酰基的一般方法 如化學(xué)式VI的化合物(～100mmol)溶于甲醇(5mL)，用飽和氫氧化鈉的甲醇溶液(5mL)室溫下處理0.5h-3h。將反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨溶液中，用氯仿萃取。有機(jī)相用水洗滌(2×)，Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，得到預(yù)期的脫乙?；a(chǎn)物化學(xué)式X。如果需要，該產(chǎn)物可采用適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)(例如1-10％甲醇的二氯甲烷溶液)經(jīng)快速色譜法(硅膠)純化。

實(shí)施例3化合物1(3′-羥基-5′-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)苯并噁嗪利福霉素)的合成，(結(jié)構(gòu)見表1) 采用實(shí)施例1的一般偶聯(lián)法用化合物100(1mmol)、3-羥基氧氮雜環(huán)丁烷、TBDMS醚(2.5mmol)和氧化錳(IV)(10mmol)制備該標(biāo)題化合物。用四丁基氟化銨去除甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)得到化合物1。
實(shí)施例4化合物2(25-O-去乙酰基-3′-羥基-5′-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)苯并噁嗪利福霉素)的合成 采用化合物1按照實(shí)施例2的脫乙?；话惴椒ㄖ苽湓摌?biāo)題化合物，得到化合物2。
實(shí)施例5化合物3的合成
采用實(shí)施例1的一般偶聯(lián)方法，用化合物100(933mg，1.02mmol)、商購(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(531mg，2.04mmol)、二異丙基乙胺(1.07mL，6.12mmol)和氧化錳(IV)(887mg，10.2mmol)制備標(biāo)題化合物，得到藍(lán)色固體化合物3(206mg，產(chǎn)率23％)，Mp＝>330℃；ESI(+)MS897(M+H+)；UV/Visλmax＝649.4nm。
實(shí)施例6化合物4的合成
采用實(shí)施例1的一般偶聯(lián)方法用化合物100(1.27g，1.39mmol)、2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽(515mg，2.78mmol，J.Heterocyclic Chem.1974，449-451和J.Med.Chem.1974，481-487)、二異丙基乙胺(1.45mL，8.34mmol)和氧化錳(IV)(1.21g，13.9mmol)制備標(biāo)題化合物，得到藍(lán)色固體化合物4(54mg，產(chǎn)率4％)，Mp＝>300℃；ESI(+)MS911(M+H+)；UV/Visλmax＝653.2nm。
實(shí)施例7化合物5的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 制備化合物5中所使用的前體物胺按如下制備
將2-(三甲基甲硅基)乙基-對-硝基苯基碳酸酯(2.53g，8.92mmol)的無水乙醇(25mL)液加入攪拌的化合物101(美國專利5,654,318號，1.93g，8.92mmol)于Na2CO3水溶液(20mL，2M)的混懸液中，之后加入水(10mL)。反應(yīng)物攪拌回流1小時(shí)，冷卻，再在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?9小時(shí)。真空去除大部分溶劑，所得漿液在二氯甲烷和水之間分配。水層用二氯甲烷萃取(×2)。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)快速色譜法(二氯甲烷-甲醇，19:1)純化得到淺褐色油狀化合物102(2.59g，產(chǎn)率80％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.95-1.01(m，2H)，1.38-1.76(m，5H)，2.13-2.15(m，1H)，2.50(d，J＝8.9Hz，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.66(dd，J＝21.5，13.1Hz，2H)，3.93(bs，1H)，4.12-4.17(m，2H)，4.62(bs，1H)，7.22-7.31(m，5H)；ESI(+)MS361(M+H+)。
化合物102(2.57g，7.12mmol)、Pd/C(1.3g，10％水分)和甲醇(50mL，充H2)的混合物在球囊壓力H2中攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，真空去除溶劑。所得殘?jiān)?jīng)MPLC(二氯甲烷-甲醇，4:1)純化得到黃色油狀化合物103(951mg，產(chǎn)率49％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.04(s，9H)，0.98-1.03(m，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.71(bs，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，3.06-3.18(m，2H)，4.00(d，J＝12.3Hz，1H)，4.15-4.21(m，2H)，4.49-4.54(m，1H)；ESI(+)MS271(M+H+)。
采用一般偶聯(lián)方法1用化合物100(1.56g，1.71mmol)、胺103(922mg，3.41mmol)和氧化錳(IV)(1.49g，17.1mmol)制備化合物5和6的Teoc-保護(hù)前體物，得到藍(lán)色固體511mg(28％)(非對映體A非對映體B為1:1.1)和藍(lán)色固體601mg(33％)(非對映體B)。非對映體A采用硅膠柱經(jīng)MPLC(50-100％乙酸乙酯:己烷)首先洗脫出來。
化合物5的Teoc-保護(hù)非對映體A和B前體物(非對映體A非對映體B為1:1.1，363mg，0.339mmol)、四丁基氟化銨(3.40mL，1.0M的THF溶液，3.39mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封瓶中于50℃攪拌23小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，傾倒在水上。水層用氯仿萃取(×2)。合并有機(jī)物，用水洗滌(×3)，再經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)MPLC(梯度液，1.25-5％甲醇:二氯甲烷)純化，再通過制備級薄層色譜法(1.0mm硅膠，二氯甲烷-甲醇，9:1，每平板～50mg)得到藍(lán)色固體化合物5(155mg)，Mp＝>300℃；ESI(+)MS925(M+H+)；UV/Visλmax＝650.3nm。
實(shí)施例8化合物6的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 實(shí)施例10所得化合物6的Teoc-保護(hù)非對映體B前體物(337mg，0.315mmol)、四丁基氟化銨(3.15mL，1.0M的THF溶液，3.15mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封瓶中于50℃攪拌23小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，傾倒在水上。水層用氯仿萃取(×2)。合并有機(jī)物，用水洗滌(×3)，再經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)MPLC(梯度液，1.25-10％甲醇:二氯甲烷)純化，再通過制備級薄層色譜法(1.0mm硅膠，二氯甲烷-甲醇，9:1，每平板～50mg)得到藍(lán)色固體化合物6(162mg)，Mp＝>320℃；ESI(+)MS925(M+H+)；UV/Visλmax＝650.5nm。
實(shí)施例9化合物7的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 采用實(shí)施例2的脫乙?；话惴椒ㄓ没衔?(66mg，0.0713mmol)制備標(biāo)題化合物，得到藍(lán)色固體化合物7(62mg，產(chǎn)率98％)，Mp＝240-243℃；ESI(+)MS883(M+H+)；UV/Visλmax＝650.2nm。
實(shí)施例10化合物8的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 采用實(shí)施例2的脫乙?；话惴椒ㄓ没衔?(103mg，0.111mmol)制備標(biāo)題化合物，得到98mg藍(lán)色固體化合物8(產(chǎn)率100％)，Mp＝216-227℃；ESI(+)MS883(M+H+)；UV/Visλmax＝650.3nm。
實(shí)施例11化合物9的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 制備化合物9中所使用的前體物胺按如下制備
將2-(三甲基甲硅基)乙基-對-硝基苯基碳酸酯(1.35g，4.78mmol)的乙腈溶液(10mL)加入攪拌的化合物104(Tet.Lett.2002，899-902，920mg，4.55mmol)和二異丙基乙胺(0.833mL，4.78mmol)溶于乙腈(10mL)的溶液中。反應(yīng)物室溫下攪拌17.5小時(shí)。真空去除溶劑，所得殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，?M NaOH洗滌(×4)、水洗(×2)，再鹽水洗(×1)，Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)快速色譜法(乙酸乙酯-己烷，1:4，接著乙酸乙酯-己烷，1:9)純化得到無色油狀化合物105(664mg，產(chǎn)率42％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.96-1.02(m，2H)，1.80-1.95(m，4H)，2.29(bs，2H)，2.59-2.64(m，2H)，3.46(s，2H)，4.15-4.29(m，4H)，7.21-7.30(m，5H)；ESI(+)MS347(M+H+)。
化合物105(645mg，1.86mmol)、Pd/C(250mg，10％水分)和甲醇(25mL)的混合物在50psi H2的Parr裝置中進(jìn)行氫化反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，真空去除溶劑得到白色固體化合物106(458mg，產(chǎn)率96％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.94-0.99(m，2H)，1.76-1.91(m，5H)，2.60-2.64(m，2H)，2.94(bs，2H)，4.11-4.18(m，4H)；ESI(+)MS257(M+H+)，該化合物使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。
采用實(shí)施例1的一般偶聯(lián)方法用化合物100(805mg，0.880mmol)、胺106(452mg，1.76mmol)和氧化錳(IV)(765mg，8.80mmol)制備化合物9的Teoc前體物，得到藍(lán)色固體(875mg，產(chǎn)率94％)，ESI(+)MS1055(M+H+)。該Teoc前體物(506mg，0.480mmol)、四丁基氟化銨(4.80mL，1.0M的THF溶液，4.80mmol)和乙腈(15mL)的混合物在密封瓶中于50℃攪拌22小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，真空去除溶劑。殘?jiān)苡诼确拢盟礈?×3)，再經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)MPLC(梯度液，2.5-10％甲醇:二氯甲烷)純化，接著通過反相色譜法(C18硅膠，9:1的甲醇:水)，再經(jīng)制備級薄層色譜法(1.0mm硅膠，，9:1二氯甲烷-甲醇，每平板～50mg)純化得到藍(lán)色固體化合物9(198mg，產(chǎn)率45％)，Mp＝210-212℃；ESI(+)MS911(M+H+)；UV/Visλmax＝640.9nm。
實(shí)施例12化合物10的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 采用實(shí)施例2的脫乙酰基一般方法用化合物9(87mg，0.0955mmol)制備標(biāo)題化合物，得到藍(lán)色固體化合物10(83mg，產(chǎn)率100％)，Mp＝208-229℃；ESI(+)MS869(M+H+)；UV/Visλmax＝641.2nm。
實(shí)施例13化合物11的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 制備化合物11中所使用的前體物胺按如下制備
于0℃將氯甲酸乙酯(0.491mL，5.14mmol)加入攪拌的化合物101(1.01g，4.67mmol，美國專利5,654,318號)、三乙胺(0.980mL，7.01mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中。反應(yīng)物在0℃氮?dú)庵袛嚢?0分鐘，用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)驟停，二氯甲烷萃取水層(×1)。合并有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)快速色譜法(乙酸乙酯-己烷，1:1)純化得到無色油狀化合物107(1.06g，產(chǎn)率79％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.72(m，4H)，2.10-2.16(m，1H)，2.51(d，J＝8.9Hz，1H)，2.64(t，J＝8.2Hz，1H)，2.75-2.84(m，3H)，3.66(dd，J＝24.2，13.1Hz，2H)，3.92(bs，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.63(bs，1H)，7.22-7.32(m，5H)；ESI(+)MS289(M+H+)。
化合物107(1.05g，3.64mmol)、Pd/C(300mg，10％水分)和甲醇(25mL)的混合物在50psi H2的Parr裝置中進(jìn)行氫化反應(yīng)14.5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，真空去除溶劑，得到淺黃色油狀化合物108(767mg，定量，甲醇濕潤的)，1H NMR(CDCl3，500MHz)1.27(t，J＝3.5Hz，3H)，1.38-1.45(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.75-2.83(m，3H)，3.09-3.18(m，2H)，4.00(d，J＝11.5Hz，1H)，4.11-4.17(m，2H)，4.52-4.54(m，1H)；ESI(+)MS199(M+H+)，該化合物使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。
采用實(shí)施例1的一般偶聯(lián)方法用化合物100(1.65g，1.80mmol)、胺108(712mg，3.59mmol)和氧化錳(IV)(1.56g，18.0mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物11藍(lán)色固體非對映體A(555mg，31％)(高Rf，采用乙酸乙酯作洗脫劑)和化合物12藍(lán)色固體非對映體B(660mg，產(chǎn)率37％，未列于表中)(低Rf，采用乙酸乙酯作洗脫劑)，Mp＝>300℃；ESI(+)MS997(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例14化合物13的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 采用實(shí)施例2的脫乙?；话惴椒ㄓ没衔?1(110mg，0.110mmol)制備標(biāo)題化合物，得到藍(lán)色固體化合物13(97mg，產(chǎn)率92％)，是非對映體的混合物(經(jīng)HPLC和1H NMR檢測)，Mp＝>300℃；ESI(+)MS955(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例15化合物14的合成(結(jié)構(gòu)見表1) 制備化合物47中所使用的前體物胺按如下制備
于0℃將乙酰氯(0.373mL，5.24mmol)加入攪拌的化合物101(1.03g，4.76mmol)、三乙胺(1.0mL，7.14mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中。反應(yīng)物在0℃氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)驟停，用二氯甲烷萃取水層(×1)。合并有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后真空去除溶劑，所得殘?jiān)?jīng)快速色譜法(二氯甲烷-甲醇，9:1)純化得到淺黃色油狀化合物109(1.09g，產(chǎn)率87％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.31-1.78(m，4H)，2.06-2.39(m，4H)，2.48-2.90(m，4.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，3.06-3.16(m，0.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，3.58-3.75(m，2.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.32-4.44(m，1H)，5.03(q，J＝8.5Hz，0.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，7.21-7.35(m，5H)；ESI(+)MS259(M+H+)。
化合物109(2.18g，8.43mmol)、Pd/C(500mg，10％水分)和甲醇(50mL)的混合物在50psi H2的Parr裝置中進(jìn)行氫化反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，真空去除溶劑，得到淺黃色油狀化合物110(1.55g，定量，甲醇濕潤的)，1H NMR(CDCl3，500MHz)1.35-1.53(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.08-2.14(m，4H)，2.56(t，J＝10.0Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，2.77(t，J＝10.4Hz，0.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)，2.82-2.86(m，2H)，2.96(t，J＝10.0Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，2.82-2.86(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.16-3.25(m，1.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)，3.66(d，J＝12.7Hz，0.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.27(q，J＝8.1Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.51(d，J＝13.9Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.97(q，J＝8.1Hz，0.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)；ESI(+)MS169(M+H+)，該化合物使用時(shí)不需進(jìn)一步純化。
采用實(shí)施例1的一般偶聯(lián)方法用化合物100(3.81g，4.16mmol)、胺110(1.40g，8.32mmol)和氧化錳(IV)(3.62g，41.6mmol)制備標(biāo)題化合物，得到藍(lán)色固體化合物14(916mg，產(chǎn)率23％)，Mp＝148-149℃；ESI(+)MS967(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例16MIC測定 本發(fā)明中候選化合物的MICs可采用例如Lee等人，在Am.Rev.Respir.Dis.136349(1987)所述的方法測定。0.1mL 10倍稀釋的7H9培養(yǎng)基中的傳代培養(yǎng)試驗(yàn)菌(540nm處光密度，0.1)接種于BACTEC12B瓶中(7H12B培養(yǎng)基4mL)，37℃培養(yǎng)至生長指數(shù)(GI)達(dá)到999。移除肉湯培養(yǎng)物并稀釋100倍，取0.1mL稀釋液接種于含或不含候選化合物的BACTEC 12B瓶中。含候選化合物的試驗(yàn)瓶所含0.1mL候選化合物溶液已適當(dāng)稀釋為理想濃度。1％對照瓶是0.1mL上述100倍稀釋的接種物接種于不含候選化合物的12B瓶中。將12B瓶于37℃孵育，采用BACTEC 460 TB儀(Johnston Laboratories，Townsend，Md.)每天讀取記錄GI，直到對照瓶GI達(dá)到30以上。當(dāng)含候選物試驗(yàn)瓶的最后GI讀數(shù)低于1％對照瓶時(shí)，則認(rèn)為該藥物抑制了99％以上的細(xì)菌群，該濃度即被定義為MIC。
表1列出了本發(fā)明部分化合物的MIC值。



*A′和B′表示以下部分 A′是

和B′是
其他實(shí)施方式 如同各公開物或?qū)＠驯粏为?dú)專門指出過要引入本文作為參考一樣，本說明書中提及的全部公開物和專利均引入本文作為參考。盡管為達(dá)到清晰理解的目的已通過圖解和實(shí)施例的方式對上述發(fā)明作了詳細(xì)說明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員會明悉可以在不脫離所附權(quán)利要求的精神或范圍內(nèi)根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)對其做部分改動和調(diào)整。
盡管本發(fā)明結(jié)合了特定實(shí)施方式進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解這些實(shí)施方式是可做進(jìn)一步調(diào)整的。因此，本發(fā)明申請意圖包括總體上遵循本發(fā)明原則的對本發(fā)明的任何變更、使用或改動，也包括源自本領(lǐng)域所共知或慣常的對本公開內(nèi)容的改變。
其他實(shí)施方式包括在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種具有如下化學(xué)式的化合物
或它的藥學(xué)可接受的鹽，其中
A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；
W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；
X是H或COR2，其中R2是可為1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可為1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳與氧原子相連的數(shù)量不超過一個(gè)；
Y是H、鹵素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；
Z是H、鹵素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；并且
R4具有化學(xué)式
或
其中
R5是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR10、CO2R11、CONR10R11、CSR10、COSR11、CSOR11、CSNR10R11、SO2R11或SO2NR10R11，其中R10是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R11是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R10與R11共同形成C2-6鏈，任意包含非鄰位O；
R6是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；
R7是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR12或NR12R13，其中R12是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R13是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R12與R13共同形成C2-6鏈，任意包含非鄰位O；
T是O、S、NR5或化學(xué)鍵；
R8和R9各自分別為H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R8與R5共同形成3-8元環(huán)，該環(huán)任意包含非鄰位O；
并且r和s各自分別是1或2。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下述一組化合物
其中A′是
和B′是
3.一種包括藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
4.一種治療或預(yù)防動物的微生物感染或動物由微生物感染引發(fā)的病癥的方法，所述方法包括向所述動物給予劑量足以治療或預(yù)防所述微生物感染的權(quán)利要求1的化合物。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是經(jīng)口、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥。
6.如權(quán)利要求4的方法，其中所述動物是人。
7.如權(quán)利要求4的方法，其中所述病癥選自社區(qū)獲得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、骨與關(guān)節(jié)感染和醫(yī)院獲得性肺部感染。
8.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是持續(xù)性感染。
9.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是耳部感染。
10.如權(quán)利要求4的方法，其中所述微生物感染是原生動物、細(xì)菌、病毒或真菌感染。
11.如權(quán)利要求4的方法，其中所述微生物感染是細(xì)胞內(nèi)感染。
12.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是由革蘭氏陽性球菌屬引起的。
13.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是由淋球菌引起的。
14.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是由艱難梭菌引起的。
15.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是由肺炎衣原體引起的。
16.如權(quán)利要求4的方法，其中所述感染是由幽門螺桿菌引起的。
17.如權(quán)利要求16的方法，其中所述方法還包括向所述動物給予質(zhì)子泵抑制劑或鉍制劑。
18.如權(quán)利要求4的方法，其中引起所述微生物感染的是選自牛邊緣無漿體、有尾無形體、中央無形體、邊緣無形體、鳥無形體、嗜吞噬細(xì)胞無形體、platys無形體、桿菌狀巴爾通體、克氏巴爾通體、伊氏巴爾通體、漢賽巴爾通體、漢賽巴爾通體噬菌體、五日熱巴爾通體、泰勒氏巴爾通體、文氏巴爾通體、阿氏疏螺旋體、安德森疏螺旋體、鵝疏螺旋體、bissettii疏螺旋體、伯氏疏螺旋體、麝鼠勺疏螺旋體、加里疏螺旋體、赫氏疏螺旋體、日本疏螺旋體、miyamotoi疏螺旋體、扁虱疏螺旋體、回歸熱疏螺旋體、turdi疏螺旋體、特氏疏螺旋體、valaisiana疏螺旋體、流產(chǎn)布氏桿菌、羊流產(chǎn)布氏桿菌、鸚鵡熱衣原體、沙眼衣原體、反芻動物考德里氏體、伯納特立克次體、犬埃里希體、查菲埃里希體、馬埃里希體、埃文氏埃里希體、鼠埃里希體、嗜吞噬細(xì)胞埃里希體、血小板埃里希體、立氏埃里希體、反芻動物埃里希體、腺熱埃里希體、犬血巴爾通氏體、貓血巴爾通氏體、鼠血巴爾通氏體、arthriditis支原體、頰支原體、咽支原體、發(fā)酵支原體、生殖器支原體、人支原體、萊氏支原體、嗜脂支原體、口腔支原體、滲透支原體、梨支原體、肺炎支原體、唾竇支原體、嗜精子支原體、澳洲立克次體、康氏立克次體、貓立克次體、helvetica立克次體、日本立克次體、massiliae立克次體、montanensis立克次體、peacockii立克次體、普氏立克次體、扇頭蜱立克次體、立克氏立克次體、西伯利亞立克次體和地方性斑疹傷寒立克次體引起的感染。
19.如權(quán)利要求4的方法，其中所述方法還包括向所述動物給予第二種藥物，該藥物選自抗真菌藥、抗病毒藥、抗菌藥和抗原生動物藥。
20.一種治療或預(yù)防患者動脈粥樣硬化相關(guān)疾病發(fā)展的方法，所述方法包括向所述患者給予劑量足以治療或預(yù)防所述動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的權(quán)利要求1的化合物。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中所述方法還包括向所述動物給予第二種藥物，該藥物選自抗炎藥、抗菌藥、血小板聚集抑制劑、抗凝血藥、解熱藥或降脂藥。
22.如權(quán)利要求20的方法，其中所述患者被診斷為患有動脈粥樣硬化相關(guān)疾病。
全文摘要
本發(fā)明的特征是利福霉素類似物以及使用這類化合物治療各種微生物感染的方法。
文檔編號C11D15/00GK101395259SQ200680052790
公開日2009年3月25日 申請日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者約翰·H·范·迪澤, 阿瑟·F·米凱利斯, 威廉·B·蓋斯, 杜格爾拉斯·G·斯塔福德, 約瑟夫·雷克, 翔·Y·于, 詹姆斯·M·謝德萊茨基, 楊影飛 申請人:活躍生物藥物學(xué)有限公司