劑，得到粗產(chǎn) 品，再用水和乙醇混合溶劑重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計 算收率 80. 36%,純度 98. 79%(HPLC)。
[0021] 實施例6: 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（77. 73g，600mmol)，液溴 (134. 24g，840mmol)、碳酸氫鈉（50. 40g，600mmol)和775g乙醇，反應瓶中的混合物在 100°C下攪拌反應5. 5小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入40%的氯乙 醛水溶液（117. 75g，氯乙醛600mmol)，攪拌下再反應6小時，TLC和GC檢測確定中間體 3-氨基-4_溴_6_氯?達嗪反應完全。將反應液抽濾，濾餅用水和乙醇重結晶得到純廣品 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 水和乙醇混合溶劑重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率 75. 28%,純度 98. 63%(HPLC)。
[0022] 實施例7 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（77. 73g，600mmol)，液溴 (287. 66g，1800mmol)、碳酸氫鈉（50. 40g，600mmol)和775g乙醇，反應瓶中的混合物在 100°C下攪拌反應5. 5小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入40%的氯乙 醛水溶液（353. 25g，氯乙醛1800mmol)，攪拌下再反應6小時，TLC和GC檢測確定中間體 3-氨基-4_溴_6_氯?達嗪反應完全。將反應液抽濾，濾餅用水和乙醇重結晶得到純廣品 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 水和乙醇混合溶劑重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率 45. 80%,純度 98. 42%(HPLC)。
[0023] 實施例8: 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯?達嗪（1. 30g，lOmmol)，液溴（45mmol)、 氫氧化鈉（8mmol)和8. 5g乙酸，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在100°C下攪拌反 應3小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入40%的氯乙醛水溶液(氯乙醛 32mmol)，100°C攪拌下再反應2小時，TLC和GC檢測確定中間體3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪反 應完全。將反應液抽濾，濾餅用甲醇重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾 液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用甲醇重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴 咪唑并[1，2-13]噠嗪，干燥后，計算收率81.54%，純度99.50%(即1^〇。
[0024] 實施例9: 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯?達嗪（1. 30g，lOmmol)，液溴（19mmol)、 三乙胺（13mm〇l)和13g乙醇，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在80°C下攪拌反應 4小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入40%的氯乙醛水溶液(氯乙醛 18mmol)，95°C攪拌下再反應4小時，TLC和GC檢測確定中間體3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪 反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙醇重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪， 濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用水和乙醇混合溶劑重結晶得到純 產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率88. 25%，純度99. 50%(HPLC)。
[0025] 實施例10: 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯?達嗪（1. 30g，lOmmol)，液溴（19mmol)、 碳酸鈉（15_〇1)和13g四氫呋喃，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在40°C下攪拌反 應3小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入30%的氯乙醛水溶液(氯乙醛 16mmol)，100°C攪拌下再反應5小時，TLC和GC檢測確定中間體3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪 反應完全。將反應液抽濾，濾餅用二氯甲烷重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b] 噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用二氯甲烷重結晶得到純產(chǎn) 品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率74. 11%，純度99. 50%(HPLC)。
[0026] 實施例11 : 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（1. 30g，10mmol)，液溴（20mmol)、 碳酸氫鈉（llmmol)和8g四氯化碳，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在56°C下攪拌反 應3小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入35%的氯乙醛水溶液(氯乙醛 20mmol)，90°C攪拌下再反應3小時，TLC和GC檢測確定中間體3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪 反應完全。將反應液抽濾，濾餅乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[l，2-b]噠 嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用水和乙醇混合溶劑重結晶得 到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率79. 84%，純度99. 50%(HPLC)。 [0027]實施例12 : 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯?達嗪（1. 30g，lOmmol)，液溴（15mmol)、 碳酸氫鈉（〇. 84g，lOmmol)和5g氯仿、二氯甲挖5g，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物 在40°C下攪拌反應15小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯噠嗪反應完畢，加入30%的氯 乙醛水溶液(氯乙醛3mmol)，45°C攪拌下再反應15小時，TLC和GC檢測確定中間體3-氨 基-4-溴-6-氯噠嗪反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯和乙醇重結晶得到純產(chǎn)品 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 水和乙醇混合溶劑重結晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率 89. 25%,純度 99. 50%(HPLC)。
【主權項】
1. 一種6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 以3-氨基-6-氯噠嗪、液溴、氯乙醛水溶液為原料，3-氨基-6-氯噠嗪，液溴二者物質 的量之比為I: I. 〇_4. 5, 3_氛基_6_氣U達嘆與氣乙酸物質的量之比為5:1. 0_1:3. 2,在適當 的溶劑中，于堿的作用下，于40-100°C反應小時生成6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪粗產(chǎn) 品，經(jīng)提純后得到6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪純品。2. 根據(jù)權利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于： 溶劑為乙酸，氯仿，甲醇，四氫呋喃，乙醇，二氯甲烷，四氯化碳中的一種或兩種。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在 于：所述堿為碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。4. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在 于：反應物與溶劑的投料量為：m (3-氨基_6_氯U達嗪):m (溶劑）=1:0. 8-10,以上為重量之 比。5. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在 于：提純步驟為加入萃取劑萃取，蒸發(fā)濃縮，重結晶。6. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在 于：重結晶的溶劑為甲醇，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷和水中的一種或兩種。7. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在 于：氯乙醛的質量濃度為40%。8. 根據(jù)權利要求1或2所述的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪吡啶的合成方法，其特 征在于：在40-KKTC反應5-30個小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法。以3-氨基-6-氯噠嗪、液溴、氯乙醛水溶液為原料，3-氨基-6-氯噠嗪，液溴二者物質的量之比為1:1.0-4.5，3-氨基-6-氯噠嗪與40%的氯乙醛水溶液物質的量之比為5:1.0-1:3.2，在適當?shù)娜軇┲?，于堿的作用下，于50-100℃連續(xù)反應生成6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪粗產(chǎn)品，經(jīng)提純后得到6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪純品。本發(fā)明的原料比較易得，價格合理，同時制備反應中沒有使用重金屬和腐蝕性氣體，反應溫和，對反映設備沒有特殊的要求，普通的耐腐蝕設備即可生產(chǎn)，另外本發(fā)明反應條件適中。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105237541
【申請?zhí)枴緾N201510630627
【發(fā)明人】耿宣平, 韓猛, 來新勝, 曹驚濤
【申請人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年9月29日