和等滲氯化鈉溶液。另外，可常規(guī)采 用無(wú)菌的非揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的非揮發(fā)性油，包括 合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸（如油酸）可類似地用于注射制劑的制備中。用 于靜脈內(nèi)施用的制劑可包含無(wú)菌等滲水性緩沖液中的溶液。必要時(shí)，所述制劑還可包含增 溶劑和局部麻醉劑以減輕注射部位的疼痛。一般來(lái)說(shuō)，所述成分是單獨(dú)或混合在一起以單 位劑型（例如作為干燥凍干粉末或無(wú)水濃縮物）提供于指示活性劑的量的密閉容器（如安 瓿或藥囊）中。在化合物有待通過(guò)輸注施用的情況下，所述化合物可用含有無(wú)菌藥用級(jí)水、 鹽水或葡萄糖/水的輸注瓶分配在制劑中。在化合物通過(guò)注射施用的情況下，可提供注射 用無(wú)菌水或鹽水的安瓿以使得成分可在施用之前混合。
[0194] 適合的制劑還包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌 劑、殺菌性抗生素和致使制劑與預(yù)定接受者的體液等張的溶質(zhì)；以及水性和非水性無(wú)菌混 懸液，其可包含懸浮劑和增稠劑。
[0195] 所述化合物可進(jìn)一步被配制成用于局部施用。適合的局部制劑包括呈液體、洗劑、 乳膏或凝膠形式的一種或多種化合物。局部施用可通過(guò)直接施加在治療區(qū)域上來(lái)完成。例 如，這種施加可通過(guò)將制劑（如洗劑或凝膠）揉搓到治療區(qū)域的皮膚上或通過(guò)將液體制劑 噴霧施加至治療區(qū)域上來(lái)完成。
[0196] 在一些制劑中，生物植入物材料可涂覆有所述化合物以便改進(jìn)細(xì)胞與植入物之間 的相互作用。
[0197] 所述化合物的制劑可含有少量濕潤(rùn)劑或乳化劑或pH緩沖劑。包含所述化合物的 制劑可以是液體溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、緩釋制劑或粉末。
[0198] 所述化合物可用傳統(tǒng)粘合劑和載體（如甘油三酯）配制成栓劑。
[0199] 含有活性成分的藥物組合物可呈適合于預(yù)定施用方法的任何形式。例如，當(dāng)用于 口服使用時(shí)，可制備片劑、含片（troches)、錠劑（lozenges)、水性混懸液或油性混懸液、可 分散粉末或顆粒、乳液、硬膠凝或軟膠囊、糖漿或酏劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域中已知用于制造藥物 組合物的任何方法來(lái)制備意圖用于口服使用的組合物，并且這類組合物可包含一種或多種 試劑（包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑）以提供口感合適的制劑?？诜苿┛砂?biāo) 準(zhǔn)載體，如藥用級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、糖精鈉、纖維素、碳酸 鎂等。含有與適合于制造片劑的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合的活性成分的片劑是可接 受的。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒 劑和崩解劑，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯樹(shù)膠；和潤(rùn)滑劑如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未經(jīng)包衣或可通過(guò)已知技術(shù)進(jìn)行包衣的，所述技術(shù)包括微 囊封以延緩胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并且由此而提供較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可單獨(dú) 采用如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延時(shí)材料或?qū)⑵渫炓黄鹗褂谩?br>[0200] 用于口服使用的制劑也可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中所述活性成分與惰性固體稀釋 劑（例如磷酸鈣或高嶺土）混合；或呈現(xiàn)為軟明膠膠囊，其中所述活性成分與水或油介質(zhì) (如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。
[0201] 本發(fā)明的水性混懸液含有與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合的活性材料。這 類賦形劑包括：懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙 烯吡咯烷酮、黃蓍膠以及阿拉伯樹(shù)膠；以及分散劑或濕潤(rùn)劑，如天然存在的磷脂（例如，卵 磷脂）、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇 (例如十七烷乙烯氧十六醇）的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯 的縮合產(chǎn)物（例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性混懸液還可含有一種或多種防 腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑 以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
[0202] 可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油（如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）中或礦 物油（如液體石蠟）中來(lái)配制油性混懸液?？诜鞈乙嚎砂龀韯┤绶湎?、硬石蠟或鯨 蠟醇?？商砑犹鹞秳ㄈ缟衔乃岬降哪切┨鹞秳┖驼{(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這 些組合物可通過(guò)添加抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存。
[0203] 包含本申請(qǐng)的化合物的藥物制劑可包括控制所述化合物的釋放、由此提供定時(shí)或 持續(xù)釋放化合物的試劑。
[0204] 載體
[0205] 藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的且包括但不限于約0. 01至約 0.1 M且優(yōu)選0. 05M磷酸鹽緩沖液或0. 8%鹽水。這類藥學(xué)上可接受的載體可以是水性或非 水性溶液、混懸液和乳液。
[0206] 適用于本申請(qǐng)的非水性溶劑的實(shí)例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油（如 橄欖油）以及可注射有機(jī)酯（如油酸乙酯）。
[0207] 適用于本申請(qǐng)的水性載體包括但不限于水、乙醇、醇溶液/水溶液、甘油、乳液或 懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)?？诜d體可以是酏劑、糖漿、膠囊、片劑等。
[0208] 適用于本申請(qǐng)的液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和加壓化合 物。活性成分可溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥 學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體可含有其他適合的藥用添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩 沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。
[0209] 適用于本申請(qǐng)的液體載體包括但不限于水（部分含有如上添加劑，例如纖維素衍 生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液）、醇（包括一元醇和多元醇，例如二醇）和它們的衍生物， 以及油（例如分餾椰子油和花生油）。對(duì)于胃腸外施用，載體還可包括油性酯，如油酸乙酯 和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體載體適用于包含化合物的無(wú)菌液體形式以用于胃腸外施用。 用于本文所公開(kāi)的加壓化合物的液體載體可以是鹵化烴或其他藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。 [0210] 適用于本申請(qǐng)的固體載體包括但不限于，惰性物質(zhì)如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖 維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等。固體載體還可包括一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)充當(dāng) 調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑；它還可 以是包囊材料。在粉末中，載體可以是細(xì)碎固體，其與細(xì)碎活性化合物混合。在片劑中，活 性化合物與具有必要壓縮特性的載體以適合的比例混合并且壓實(shí)成所需的形狀和尺寸。粉 末和片劑優(yōu)選含有高達(dá)99%的活性化合物。適合的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑 石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚乙烯啦略烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹(shù)脂?？赏ㄟ^(guò)壓 制或模制、任選地用一種或多種輔助成分來(lái)制成片劑。壓制的片劑可通過(guò)在適合的機(jī)器中 對(duì)自由流動(dòng)形式（如粉末或顆粒）的活性成分進(jìn)行壓制來(lái)制備，所述活性成分任選地與粘 合劑（例如，聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素）、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例 如，羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或分散劑混合。模制片 劑可通過(guò)在適合的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物的混合物來(lái)制備。片 劑可任選地包衣或刻痕并且可配制以便提供其中的活性成分的緩慢或控制釋放，使用例如 不同比例的羥丙基甲基纖維素來(lái)提供所需釋放特征。片劑可任選地提供有腸溶包衣，以提 供在腸道部分而不是在胃中的釋放。
[0211] 適用于本申請(qǐng)的胃腸外載體包括但不限于氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和 氯化鈉、乳酸林格氏溶液和非揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)載體包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑 (如基于林格氏葡萄糖的電解質(zhì)補(bǔ)充劑）等。也可存在防腐劑和其他添加劑，例如像抗微生 物劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。
[0212] 適用于本申請(qǐng)的載體可根據(jù)需要使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)與崩解劑、稀釋 劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等混合。還可使用與化合物無(wú)有害反應(yīng)的方法對(duì)載體進(jìn)行滅菌， 如本領(lǐng)域中通常所已知。
[0213] 鹽
[0214] 還應(yīng)理解所公開(kāi)的化合物還可包含藥學(xué)上可接受的鹽。
[0215] 這類鹽包括但不限于，藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的堿加成鹽、藥學(xué) 上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。
[0216] 酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。適合的無(wú)機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、 三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁 桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞 甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、Η)ΤΑ、乙醇酸、對(duì)氨基苯 甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、硼酸、乙酸、苯甲酸、羥萘酸、 甘油磷酸、酮戊二酸等。
[0217] 堿加成鹽包括但不限于，乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、膽堿、 N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、 三_(羥甲基）氨基甲烷、氫氧化四甲銨、三乙胺、二芐胺、二苯羥甲胺、脫氫松香胺、N-乙基 哌啶、芐胺、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸，例如賴氨酸和精氨 酸二環(huán)己胺等。
[0218] 金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。
[0219] 銨和烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、 二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。有機(jī)堿的實(shí)例包括賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿 等。
[0220] 用于制備藥學(xué)上可接受的鹽及其制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法是本領(lǐng)域中熟知的，并且公開(kāi) 于各種參考文獻(xiàn)中，包括例如"Remington :The Science and Practice of Pharmacy"， A. Gennaro,編輯，第 20 版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
[0221] 伸用方法
[0222] 當(dāng)前公開(kāi)的主題提供治療受試者的病癥，包括但不限于神經(jīng)病癥（例如，神經(jīng)退 行性病癥）的新穎方法。更具體地說(shuō)，當(dāng)前公開(kāi)的主題的方法涉及施用對(duì)于受試者中的 TrkB受體分子具有結(jié)合和/或調(diào)節(jié)特異性的化合物以治療病癥。所述化合物可以有效于誘 導(dǎo)存活信號(hào)傳導(dǎo)和/或上調(diào)神經(jīng)功能的量施用。所述化合物還可用于刺激非神經(jīng)細(xì)胞的所 需機(jī)制。所述化合物還可用于部分或完全阻斷內(nèi)源性BDNF。
[0223] 待治療的病癥可以是至少部分地通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白與TrkB受體的結(jié)合介導(dǎo)的任 何病狀，以及其中存在TrkB受體的病狀（雖然不一定與所述病狀存在因果關(guān)系）。神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)蛋白可存在或不存在于所述病狀中。這類病癥包括但不限于，阿爾茨海默氏病、路易體 癡呆癥、額顳癡呆、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化和其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、Rett綜合征、癲 癇、帕金森氏病和其他帕金森氏病癥、脊髓損傷、中風(fēng)、缺氧、局部缺血、腦損傷（包括創(chuàng)傷 性腦損傷）、糖尿病性神經(jīng)病變、周?chē)窠?jīng)病變、化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、神經(jīng)病變的遺傳 形式（包括腓骨肌萎縮癥及其變型）、神經(jīng)移植及其并發(fā)癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、多發(fā)性硬化 癥、HIV癡呆、周?chē)窠?jīng)損傷、遺傳性或獲得性或創(chuàng)傷性聽(tīng)力喪失、抑郁癥、肥胖癥、代謝綜合 征、疼痛、癌癥以及涉及表達(dá)TrkB的細(xì)胞的變性或功能障礙的病狀。另一種適應(yīng)癥包括其 中存在增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性的目標(biāo)的環(huán)境，如在新學(xué)的身體或智力技能的康復(fù)或獲得期 間。
[0224] 待治療的病癥可包括抑郁癥、肥胖癥以及周?chē)M織的局部缺血性病狀。TrkB涉及 已與多種病癥相關(guān)聯(lián)，包括但不限于阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、Rett綜合 征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、抑郁癥、缺血性中風(fēng)、HIV癡呆、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、聽(tīng)力喪失、肥 胖癥、糖尿病、代謝綜合癥、周?chē)M織缺血、癲癇、疼痛、癌癥、脫發(fā)、與年齡相關(guān)的脫發(fā)、化學(xué) 療法誘導(dǎo)的脫發(fā)、青光眼、視網(wǎng)膜變性、麻醉誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷和病癥（其中干細(xì)胞包括由于 年齡經(jīng)歷變性或死亡）以及與唐氏綜合征相關(guān)的阿爾茨海默氏癡呆。
[0225] 在一些實(shí)施方案中，待治療的病癥包括多發(fā)性硬化癥；中風(fēng)；帕金森氏??；視網(wǎng)膜 損傷或變性，如發(fā)生在局部缺血或青光眼中的視網(wǎng)膜損傷或變性；外傷后癲癇；以及阿爾 茨海默氏病。在一些實(shí)施方案中，待治療的病癥包括Rett綜合征和亨廷頓氏病。
[0226] 當(dāng)前公開(kāi)的主題還提供促進(jìn)細(xì)胞存活或功能的方法，所述細(xì)胞包括神經(jīng)細(xì)胞和非 神經(jīng)細(xì)胞兩者。代表性神經(jīng)細(xì)胞包括但不限于，海馬錐體細(xì)胞、皮層細(xì)胞、紋狀體細(xì)胞、黑質(zhì) 細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞、背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。非神經(jīng)細(xì)胞包括但不限于血管內(nèi)皮 細(xì)胞、干細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞。所述方法可包括用對(duì)于TrkB受體分子具有結(jié)合或調(diào)節(jié)特異 性的化合物處理神經(jīng)或非神經(jīng)細(xì)胞，其中所述化合物誘導(dǎo)存活信號(hào)傳導(dǎo)和/或上調(diào)或下調(diào) 細(xì)胞功能。
[0227] 本發(fā)明的BDNF模擬物可在體內(nèi)和體外環(huán)境兩者中使用。在一些實(shí)施方案中， BDNF模擬物可用作體外方法中BDNF的成本節(jié)約替代物。在一些實(shí)施方案中，BDNF模擬 物可用于與干細(xì)胞相關(guān)的方法中。因此，在一些實(shí)施方案中，BDNF模擬物可用于維持干 細(xì)胞處于未分化狀態(tài)或用于誘導(dǎo)干細(xì)胞分化。作為舉例，除了 BDNF模擬物的替代，如本 文所公開(kāi)的BDNF模擬物可用于本領(lǐng)域中當(dāng)前可用的采用BDNF的方法中（Huang，E. J.， Reichardt，L.F. (2003)Annu Rev Biochem 72,609_642 ;Banker，G.，Goslin，Κ·(編輯） (1998)Culturing Nerve Cells，第 10 和 14 章（Cambridge，Mass. :The MIT Press))。
[0228] 施里
[0229] 當(dāng)前公開(kāi)的主題提供施用對(duì)于TrkB受體化合物具有結(jié)合和/或調(diào)節(jié)特異性的化 合物以便改善受試者中由TrkB結(jié)合或調(diào)節(jié)介導(dǎo)的病癥的方法。所述方法可包括向受試者 施用有效量的對(duì)于TrkB受體具有結(jié)合和/或調(diào)節(jié)特異性