)HVR-L3,其包含與選自SEQIDN0:18、SEQIDN0:22和 SEQID勵(lì)：19的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或99%序列一致性的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，含有與參照序列具有至少90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列的HVR包含 取代、插入或缺失，但包含那些氨基酸序列的抗體保留結(jié)合D因子的能力。在一些實(shí)施方案 中，在選自SEQIDNO: 13、SEQIDNO:25、SEQIDNO: 14、SEQIDNO: 15、SEQIDNO:20、 SEQIDNO：16^SEQIDNO:17^SEQIDNO：2USEQIDNO:23^SEQIDNO:18^SEQIDNO： 22和SEQIDNO:24的參照序列中總共有I至IO個(gè)氨基酸被取代、插入或缺失。在一些實(shí) 施方案中，本發(fā)明提供了包含至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)HVR的抗體，所述HVR 選自（a)HVR-Hl，其包含選自SEQIDNO: 13和SEQIDNO: 25的氨基酸序列；（b)HVR-H2,其 包含SEQIDNO: 14的氨基酸序列；（c)HVR-H3,其包含選自SEQIDNO: 15和SEQIDNO:20 的氨基酸序列；（d)HVR-Ll，其包含SEQIDN0:16的氨基酸序列；（e)的HVR-L2,其包含選 自SEQIDNO:17、SEQIDNO:21 和SEQIDNO:24 的氨基酸序列；和（f)HVR-L3,其包含選 自SEQIDNO: 18、SEQIDNO: 22 和SEQIDNO: 19 的氨基酸序列。
[0093]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含選自SEQIDNO:6、SEQIDNO:8、SEQIDNO: 10、 SEQIDNO:12的重鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含選自SEQIDNO:5、 SEQIDNO:7、SEQIDNO:9和SEQIDNO:11的輕鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明 提供了包含含有SEQIDNO:6的重鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有 SEQIDNO:5的輕鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:6的 重鏈可變區(qū)和含有SEQIDNO:5的輕鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含 有SEQIDNO:8的重鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:7 的輕鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:8的重鏈可變區(qū)和 含有SEQIDNO:7的輕鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO: 10的重鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:9的輕鏈可變區(qū) 的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:10的重鏈可變區(qū)和含有SEQID NO:9的輕鏈可變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:12的重鏈可 變區(qū)的抗體。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:11的輕鏈可變區(qū)的抗體。在 一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含含有SEQIDNO:12的重鏈可變區(qū)和含有SEQIDNO:11的輕 鏈可變區(qū)的抗體。
[0094] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含重鏈可變區(qū)的抗-D因子抗體，該重鏈可變區(qū)包含 與選自SEQIDN0:6、8、10和12的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，與參照序列具有至 少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列包 含取代、插入或缺失，但包含該氨基酸序列的抗體保留結(jié)合D因子的能力。在一些實(shí)施方案 中，在選自SEQIDNO:6、8、10或12的序列中，總共有1至10個(gè)氨基酸被取代、插入或缺 失。在一些實(shí)施方案中，所述取代、插入或缺失存在于HVR以外的區(qū)域（即在FR中）。在一 些實(shí)施方案中，抗-D因子抗體包含含有選自SEQIDNO:6、8、10或12的氨基酸序列的重鏈 可變區(qū)。
[0095] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含輕鏈可變區(qū)的抗-D因子抗體，該輕鏈可變 區(qū)包含與選自SEQIDN0:5、7、9和11的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，與參照序列 具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸 序列包含取代、插入或缺失，但包含那些氨基酸序列的抗體保留結(jié)合D因子的能力。在一些 實(shí)施方案中，在選自SEQIDNO:5、7、9和11的序列中，總共有1至10個(gè)氨基酸被取代、插 入或缺失。在一些實(shí)施方案中，該取代、插入或缺失存在于HVR以外的區(qū)域（即在FR中）。 在一些實(shí)施方案中，抗-D因子抗體包含具有選自SEQIDNO:5、7、9和11的氨基酸序列的 輕鏈可變區(qū)。
[0096] 抗-D因子抗體可以包含任何合適的框架可變區(qū)序列，條件是該抗體保留結(jié)合D因 子的能力。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含的重鏈可變區(qū)框架序列 是VI. 4.1b+和JH4d的組合（參見圖3)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包 含人亞組VII重鏈框架區(qū)共有序列。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含的重 鏈可變區(qū)框架序列包含F(xiàn)R1，其包含SEQIDNO:8的氨基酸1-25 ;FR2,其包含SEQIDNO:8 的氨基酸36-46 ;FR3,其包含SEQIDNO:8的氨基酸67-98 ;和FR4,其包含SEQIDNO:8的 氨基酸105-115。在這些抗體的一個(gè)實(shí)施方案中，所述重鏈可變區(qū)序列包含位點(diǎn)40和/或 88 (Kabat編號(hào)）處的取代。這些抗體的一個(gè)實(shí)施方案中，位點(diǎn)40為半胱氨酸（C)或丙氨酸 (A)和/或位點(diǎn)88為半胱氨酸（C)或丙氨酸（A)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子 抗體包含的輕鏈可變區(qū)框架序列是DPK4和JK2的組合（參見圖4)。在一些實(shí)施方案中，本 發(fā)明的抗-D因子抗體包含人Kl(Kl)輕鏈框架共有序列。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的 抗-D因子抗體包含的輕鏈可變區(qū)框架序列包含F(xiàn)R1，其包含SEQIDNO:7的氨基酸1-23 ; FR2,其包含SEQIDNO:7的氨基酸35-49 ;FR3,其包含SEQIDNO:7的氨基酸57-88 ;和 FR4,其包含SEQIDNO:7的氨基酸98-107。在這些抗體的一個(gè)實(shí)施方案中，所述輕鏈可變 框架序列包含位點(diǎn)15、43和/或104 (Kabat編號(hào)）處的一個(gè)或多個(gè)取代。這些抗體的一個(gè) 實(shí)施方案中，位點(diǎn)15為半胱氨酸（C)或纈氨酸（V)，位點(diǎn)43為半胱氨酸（C)或丙氨酸（A) 和/或位點(diǎn)104為纈氨酸（V)或亮氨酸（L)。
[0097] 進(jìn)一步地，抗-D因子抗體可以包含任何合適的恒定區(qū)序列，條件是該抗體保留結(jié) 合D因子的能力。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體至少包含重鏈恒定區(qū) 的一部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含a、S、e、Y或y重鏈的一 種或其組合的重鏈恒定區(qū)。取決于其重鏈恒定區(qū)（Ch)的氨基酸序列，免疫球蛋白可分為不 同的類別或同種型。存在五種類別的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分別具有命 名為a、S、e、Y和y的重鏈?；谠贑h序列和功能方面的相對(duì)微小的差別，將Y和 a類別進(jìn)一步分成亞類，例如人表達(dá)下列亞類：IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。在 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含的重鏈恒定區(qū)在對(duì)效應(yīng)子功能（例如結(jié)合親 和力）產(chǎn)生預(yù)期效果的氨基酸位點(diǎn)處包含取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗 體包含的重鏈恒定區(qū)在對(duì)效應(yīng)子功能（例如結(jié)合親和力）不產(chǎn)生預(yù)期效果的氨基酸位點(diǎn)處 包含取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含IgG類型（例如IgGUIgG2、 IgG3或IgG4)的重鏈恒定區(qū)，并且進(jìn)一步包含位點(diǎn)114(Kabat編號(hào)；相當(dāng)于EU編號(hào)的118)、 168 (Kabat編號(hào)；相當(dāng)于EU編號(hào)的172)、172(Kabat編號(hào)；相當(dāng)于EU編號(hào)的176)和/或 228 (EU編號(hào)）處的取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含IgG(例如IgGU IgG2、IgG3或IgG4)類型的重鏈恒定區(qū)，并且進(jìn)一步包含位點(diǎn)114處的取代，其中位點(diǎn)114 為半胱氨酸（C)或丙氨酸（A)，位點(diǎn)168為半胱氨酸（C)或丙氨酸（A)，位點(diǎn)172為半胱氨 酸（C)或丙氨酸㈧和/或位點(diǎn)228為脯氨酸（P)、精氨酸（R)或絲氨酸（S)。
[0098] 進(jìn)一步地，例如在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含輕鏈恒定區(qū)的至 少一部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含K或A輕鏈的一種或其組合 的輕鏈恒定區(qū)，因?yàn)榛谳p鏈恒定區(qū)的氨基酸序列，來自任何脊椎動(dòng)物物種的輕鏈可分類 到兩種明顯不同類型（稱為k和A)中的一種。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子 抗體包含的輕鏈恒定區(qū)在對(duì)效應(yīng)子功能（例如結(jié)合親和力）產(chǎn)生預(yù)期效果的氨基酸位點(diǎn)處 包含取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含的輕鏈恒定區(qū)在對(duì)效應(yīng)子功能 (例如結(jié)合親和力）不產(chǎn)生預(yù)期效果的氨基酸位點(diǎn)出包含取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā) 明的抗-D因子抗體包含K類型的輕鏈恒定區(qū)，并且進(jìn)一步包含位點(diǎn)110、144、146和/或 168(Kabat編號(hào)）處的取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗-D因子抗體包含K類型的輕 鏈恒定區(qū)，并且進(jìn)一步包含位點(diǎn)110處的取代，其中位點(diǎn)110為半胱氨酸（C)或纈氨酸（V); 位點(diǎn)144的取代，其中位點(diǎn)144為半胱氨酸（C)或丙氨酸⑷；位點(diǎn)146的取代，其中位點(diǎn) 146為異亮氨酸⑴或纈氨酸（V);和/或位點(diǎn)168的取代，其中位點(diǎn)168為半胱氨酸（C) 或絲氨酸（S)。
[0099] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了與小鼠抗166-32和/或人源化抗-D因子抗體克隆 #56、#111、#250或#416和/或包含人源化抗-D因子抗體克隆#56、#111、#250或#416的可 變區(qū)或HVR序列的抗體競爭的抗體。本發(fā)明還提供了與小鼠抗166-32和/或人源化抗-D 因子抗體克隆#56、#111、#250或#416和/或包含人源化抗-D因子抗體克隆#56、#111、 #250或#416的可變區(qū)或HVR序列的抗體結(jié)合相同表位的抗體。
[0100] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體對(duì)D因子的單價(jià)親 和力（例如該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）較低，例如比嵌合抗體的單價(jià)親和力 (例如該嵌合抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）低至少1倍或2倍，該抗體包含SEQID NO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重鏈可變區(qū)、或由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQ IDNO:1的重鏈可變區(qū)組成，或基本上由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重 鏈可變區(qū)組成。
[0101] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抗-D因子抗體，其中該抗體對(duì)D因子的二價(jià)親和 力（例如該抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）較低，例如比嵌合抗體的二價(jià)親和力（例如 該嵌合抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）低至少1倍或2倍，該抗體包含SEQIDNO:2的 輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重鏈可變區(qū)、或由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO: 1的重鏈可變區(qū)組成，或基本上由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重鏈可變 區(qū)組成。
[0102] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體對(duì)D因子的單價(jià) 親和力（例如該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）較高，例如比嵌合抗體的單價(jià)親和 力（例如該嵌合抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）高至少1倍或2倍，該抗體包含SEQ IDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重鏈可變區(qū)、或由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和 SEQIDNO:1的重鏈可變區(qū)組成或基本上由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的 重鏈可變區(qū)組成。
[0103] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體對(duì)D因子的二價(jià) 親和力（例如該抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）較高，例如比嵌合抗體的二價(jià)親和力（例 如該嵌合抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）高至少1倍或2倍，該抗體包含SEQIDNO:2的 輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重鏈可變區(qū)、或由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO: 1的重鏈可變區(qū)組成或基本上由SEQIDNO:2的輕鏈可變區(qū)和SEQIDNO:1的重鏈可變區(qū) 組成。
[0104] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì) D因子的親和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）為I. 0nM(l. 0X10 9M)或 更高。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì)D 因子的親和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）為0? 5nM(0. 5X 10 9M)或更 高。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抗-D因子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì)D因子 的親和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）為I. 0pM(l. 0X10 12M)或更高。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抗-D因子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì)D因子的親 和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）為0? 5pM(0. 5X 10 12M)或更高。
[0105] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其二價(jià)形式對(duì) D因子的親和力（例如，該抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）為1.0 nM(LOXK) 9M)或更高。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其二價(jià)形式對(duì)D因子的 親和力（例如，該抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）為0? 5nM(0. 5X10 9M)或更高。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其二價(jià)形式對(duì)D因子的親和力 (例如，該抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）為1.0 pM(LOXIO12M)或更高。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其二價(jià)形式對(duì)D因子的親和力（例如， 該抗體作為IgG對(duì)D因子的親和力）為0? 5pM(0. 5 X 10 12M)或更高。
[0106] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì) D因子的親和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）在0? 5mM(0. 5X 10 6M) 和0.5pM(0.5X10 12M)之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因子抗體，其中該 抗體以其單價(jià)形式對(duì)D因子的親和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子的親和力）在 15nM(15X109M)和0. lnM(0.1 XlO9M)之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗-D因 子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì)D因子的親和力（例如，該抗體作為Fab片段對(duì)D因子 的親和力）在5. 5nM(5. 5X10 9M)和InM(IXlO9M)之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提 供了抗-D因子抗體，其中該抗體以其單價(jià)形式對(duì)D因子的親和力（例如，該抗體作為Fab 片段對(duì)D因子的親和力）在0? 5pM(0. 5X10 12M)和2mM(2X10 12M)之間。
[0107] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗