偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯、中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種偶氮二甲酸二-4-三氟甲基 芐酯、中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1967年OyoMitsunobu教授首次報(bào)道了Mitsunobu反應(yīng)，由于其反應(yīng)條件溫和、適 用范圍廣、高立體選擇性等優(yōu)點(diǎn)成為手性二級(jí)醇手性翻轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法并在化合物全合成、 雜環(huán)化學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)、生物化學(xué)和天然產(chǎn)物合成方面被廣泛的應(yīng)用。雖然Mitsunobu反應(yīng)在 有機(jī)合成過程中功能強(qiáng)大，但是在這個(gè)氧化還原過程中需要兩個(gè)試劑（一種偶氮試劑和一 種三價(jià)膦試劑），在反應(yīng)過程中生成化學(xué)計(jì)量的肼副產(chǎn)物和五價(jià)的氧膦副產(chǎn)物。
[0003] 偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)是常用的兩種偶氮試 劑，市場(chǎng)上可方便購買，但是它們對(duì)光、熱敏感，在生產(chǎn)、使用和儲(chǔ)藏過程中容易受熱發(fā)生爆 炸而發(fā)生危險(xiǎn)，需要低溫1C藏在黑暗干燥處。此外，在Mitsunobu反應(yīng)條件下由DEAD和DIAD 生成的副產(chǎn)物肼二甲酸二乙酯和肼二甲酸二異丙酯與產(chǎn)物之間分離困難而且不易回收，通 常需要仔細(xì)繁瑣的柱層析使產(chǎn)品與沒反應(yīng)完的試劑和副產(chǎn)物分離，而且副產(chǎn)物難以被回收 利用，這些缺點(diǎn)限制了其在組合化學(xué)方面的應(yīng)用研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性高的偶氮試劑偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯。
[0005] 本發(fā)明還提供了一種偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn) 單，收率高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0006] 一種偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明同時(shí)提供另一種制備偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的中間體，其結(jié)構(gòu)如 下：
[0009]
[0010] -種偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的制備方法，包括如下步驟：
[0011] (1)5°C以下，將4-三氟甲基芐醇加入到三光氣的氯代烷烴溶液中，反應(yīng)結(jié)束，利 用弱堿水溶液洗滌反應(yīng)體系液，得到氯甲酸-4-三氟甲基芐酯的氯代烷烴溶液；
[0012] (2)向氯甲酸-4-三氟甲基芐酯的氯代烷烴溶液中加入弱堿，5°C以下，加入一水 合肼或其水溶液，反應(yīng)結(jié)束，后處理得到肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯；
[0013] (3)將步驟⑵得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯溶于氯代烷烴中，5°C以下，加 入氧化劑，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯。
[0014] 步驟（1)反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過簡(jiǎn)單的堿洗，不需要進(jìn)步一步后處理，即可直接進(jìn)行步 驟⑵的反應(yīng)，反應(yīng)處理簡(jiǎn)單。同時(shí)利用弱堿可將體系中水溶性雜質(zhì)去除。將4-三氟甲基 芐醇加入到三光氣的氯代烷烴溶液時(shí)，一般采用冰水浴冷卻。
[0015] 步驟⑴中，物料加入完成后，反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為40-50小時(shí)； 所用三光氣與4-三氟甲基芐醇的摩爾比為0. 7~1. 0 :1，氯代烷烴與4-三氟甲基芐醇的 重量比為10~20 :1。
[0016] 步驟（1)中，所述弱堿水溶液選自3%~10%的碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。
[0017] 步驟⑵中，加料完成后，反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為24~48h。反 應(yīng)結(jié)束后，為保證最終產(chǎn)物的純度，作為優(yōu)選，所述后處理的過程如下：體系液過濾，得到的 固體水洗，再用甲基叔丁基醚沖洗得到純度較高的肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯。
[0018] 步驟（2)中，所述弱堿水溶液選自3 %~10 %的碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。該步 驟中，加入的弱堿中與步驟（1)中4-三氟甲基芐醇的摩爾比為1~1. 5 :1。所用一水合肼 與4-三氟甲基芐醇的摩爾比為0. 5~1. 0 :1。所用一水合肼水溶液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50%~ 98%；
[0019]步驟（3)中，所述氧化劑選自代N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、溴單質(zhì)。氧化劑與肼二 甲酸二-4-三氟甲基芐酯的摩爾比為1.05~1.25 :1;氯代烷烴與肼二甲酸二-4-三氟甲 基芐酯的重量比為10~20 :1。
[0020] 步驟（1)、步驟（3)中，所用氯代烷烴各自獨(dú)立的選自氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙 烷中的一種或多種。
[0021] 步驟（3)，所述后處理方法為：
[0022] (i)可選擇的加入反應(yīng)溶劑將反應(yīng)體系稀釋，水洗；
[0023] (ii)利用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌；
[0024] (iii)利用稀鹽酸水溶液洗滌；
[0025] (iv)利用飽和食鹽水洗滌；
[0026] (V)最后利用無水硫酸鎂干燥，過濾，得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯粗品。
[0027] 作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯粗品利用重結(jié)晶溶劑重結(jié) 晶，優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑為甲苯和正己烷，甲苯和正己烷的體積比優(yōu)選為1:0. 8-1. 2,進(jìn)一步 優(yōu)選為1 :1。
[0028] 本發(fā)明的具體合成路線如下：
[0029]
[0030] 而且從結(jié)構(gòu)上分析，苯環(huán)上含吸電子基團(tuán)的偶氮試劑可能具有作為新型偶氮試劑 的潛力。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)并制備了有較好穩(wěn)定性和友好分離特點(diǎn)的具有工業(yè)化應(yīng)用前景的 新型偶氮試劑偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯，制備過程中所涉及的中間體及產(chǎn)品均為新 化合物。
[0031] 本發(fā)明同時(shí)提供了一種合成偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的中間體，其結(jié)構(gòu)如 下：
[0032]
[0033] 本發(fā)明以對(duì)三氟甲基芐醇為原料，經(jīng)酰氯化、肼偶聯(lián)、氧化脫氫得到偶氮二甲酸 二-4-三氟甲基芐酯，合成步驟短、合成條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率較高并具有工業(yè)化應(yīng)用 前景。
[0034] 本發(fā)明中，步驟（1)不需要進(jìn)一步后處理，可直接進(jìn)行步驟（2)的反應(yīng)；步驟（2) 中，產(chǎn)品可直接從體系中析出，不需要額外的重結(jié)晶操作，一水合肼可回收利用，整個(gè)工藝 過程簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，實(shí)用性強(qiáng)。
【附圖說明】
[0035] 圖1為實(shí)施例1制備得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的核磁氫譜圖；
[0036] 圖2為實(shí)施例1制備得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的質(zhì)譜圖；
[0037] 圖3為實(shí)施例1制備得到的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的核磁氫譜圖；
[0038] 圖4為實(shí)施例1制備得到的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的高分辨質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
[0040] 實(shí)施例1
[0041] 氯甲酸-4-三氟甲基芐酯的合成
[0042]
[0043] 250mL四口反應(yīng)瓶中，將三光氣（14.8g，50mmol)溶解于lOOmL二氯甲烷中，冰浴控 制溫度低于5°C。緩慢滴加4-三氟甲基芐醇（8. 8g，50mmol)，滴加完成后繼續(xù)攪拌2h后， 升至室溫繼續(xù)反應(yīng)42h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，水洗（100mLX3)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8% NaHC03水溶液洗滌（lOOmLX2)，最后用飽和食鹽水洗（lOOmLX1)，得到氯甲酸-4-三氟甲 基芐酯的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
[0044] 肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的合成
[0045]
[0046] 500mL四口瓶中，加入上一步中所得的氯甲酸-4-三氟甲基芐酯的二氯甲烷溶液， 并加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%碳酸氫鈉（4.62 8,55臟〇1)水溶液，冰水浴控制溫度低于5°(：劇烈攪 拌，緩慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98% -水合肼（2. 55g，50mmol)水溶液，滴加完成后，升至常溫繼 續(xù)攪拌24h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完成后，抽濾，固體用冰水洗滌（50mLX3)，濾液旋蒸， 靜置，得到固體抽濾洗滌，合并固體，水洗，再用甲基叔丁基醚沖洗，50°C烘箱烘干過夜。得 到白色粉末狀固體9. 26g，兩步合計(jì)收率85. 0%，m.p. :144. 6-145. 2°C。核磁見圖1，質(zhì)譜 數(shù)據(jù)見圖2。
[0047]核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(500MHz，CDC13)S7. 62 (s，4H)，7. 47 (s，4H)，6. 58 (s，2H)，5 ? 24(s，4H) 〇
[0048] 偶氮二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的合成 [00491
[0050] 100mL四口瓶中加入肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯（4. 00g，9. 17mmol)，二氯甲烷 30mL，冰鹽浴下，緩慢加入NBS(1. 96g，11.OOmmol)。加料完成后，繼續(xù)反應(yīng)30h，TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后加入30mL二氯甲燒稀釋，經(jīng)水洗（50mLXl)，分離的有機(jī)層用飽和硫 代硫酸鈉水溶液洗（30mLX2)，然后用稀鹽酸水溶液洗（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%，30mLX2)，再用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗（40mLX1)，再將分離的有機(jī)層用飽和食鹽水洗（40mLX1)，最后用無 水硫酸鎂干燥后過濾掉固渣。旋蒸得到淡黃色粗品，用甲苯（5mL)和正己烷（5mL)重結(jié)晶。 得到淡黃色固體（3. 51g，收率88. 2% )，m.p. :56. 4-56. 9°C。核磁和質(zhì)譜見圖3和圖4。
[0051] 核磁檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
[0052]核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(500MHz,DMS0)S7. 76(d,j= 10Hz，4H), 7. 62(d,j= 10Hz， 4H)，5. 29 (s，4H) 〇
[0053] 實(shí)施例2
[0054] 氯甲酸-4-三氟甲基芐酯的合成
[0055] 250mL四口反應(yīng)瓶中，將三光氣（10.4g，35mmol)溶解于120mL氯仿中，冰浴控制溫 度低于5°C。緩慢滴加4-三氟甲基芐醇（8. 8g，50mmol)，滴加完成后繼續(xù)攪拌2h后，升至室 溫繼續(xù)反應(yīng)42h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，水洗（lOOmLX3)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%KHC03 水溶液洗滌（lOOmLX2)，最后用飽和食鹽水洗（lOOmLX1)，得到氯甲酸-4-三氟甲基芐酯 的氯仿溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
[0056]肼二甲酸二-4-三氟甲基芐酯的合成
[0057] 500mL四口瓶中，加入上一步中所得的氯甲酸-4-三氟甲基芐酯的氯仿溶液，并加 入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%碳酸氫鉀（5.00g，50mmol)水溶液，冰水浴控制溫度低于5°C劇烈攪拌，緩 慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80% -水合肼（1. 56g，25mmol)水溶液，滴加完成后，升至常溫繼續(xù)攪拌 48h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完成后，抽濾，固體用冰水洗滌（50mLX3)，濾液旋蒸，靜置，得 到固體抽濾洗滌，合并固體，水洗，再用甲基叔丁基醚沖洗，50°C烘