手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，具體涉及一種抗?jié)兓钚?化合物手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法。
【背景技術】
[0002] 咪唑亞砜類化合物是一種質子泵抑制劑，通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃 酸分泌，廣泛用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰瘍，十二指腸潰瘍，消化性潰瘍 復發(fā)、反流性食管炎和佐艾綜合征等。
[0003]
[0004] 這類化合物存在一個不對稱的手性硫原子，因此具有兩個光學異構體。通常對映 體具有不同的生物活性和理化性質。經大量臨床實驗和藥物研宄證實，S-奧美拉唑的抑 酸效用明顯優(yōu)于R-奧美拉唑和外消旋奧美拉唑，以其服用量少，毒副作用低的優(yōu)點，作為 首個手性質子泵抑制劑由阿斯利康公司研發(fā)，1999年在瑞典上市，市場份額逐年增長，2009 年銷售額近60億美元，市場前景廣闊。
[0005] 目前外消旋咪唑亞砜類化合物的合成比較成熟，工業(yè)化生產主要是通過氧化相應 的硫醚實現的，而光學純的亞砜類化合物的大規(guī)模高效生產仍比較困難，主要制備方法有 以下幾種：
[0006] 1、生物酶法：如專利W09617076和W09617077分別公開了利用微生物選擇性氧化 前手性硫醚和選擇性還原消旋砜類化合物的方法制備奧美拉唑單一對映體，但是微生物穩(wěn) 定性差，產物提純困難，后續(xù)處理繁瑣，產率較低。
[0007] 2、利用色譜法拆分：如授權公告號CN100348595C的發(fā)明專利采用模擬移動床拆 分奧美拉挫，由八根5cm*10cm多糖類纖維素三苯基氨基甲酸醋（TPCC)涂敷型手性固定相 色譜柱串聯而成，以乙醇、正己烷、二乙胺的混合物為流動相，拆分了手性藥物奧美拉唑，不 同保留值的S-奧美拉唑和R-奧美拉唑被固定相和流動相分別帶向進樣口兩邊，從而得到 分離，e.e.值達96%以上，回收率大于95%，年產量82. 5kg，但是這種技術投資高，合成高 效的手性柱較難。
[0008] 3、包結拆分：利用非共價鍵體系，使外消旋的一個對映體與手性拆分劑包結形成 穩(wěn)定的超分子配合物，再通過結晶方法將兩個對映體分開。由于主體和客體不發(fā)生化學反 應，只存在分子間作用力，所以很容易通過柱層析。溶劑交換和逐級蒸餾等分離?？梢匝h(huán) 利用。如公開號CN1223262A的發(fā)明專利利用手性聯二奈酚類化合物作為包結主體，選擇性 與一種構型的苯并咪唑類化合物形成絡合物，并結晶，而另一種對映體則留在溶劑中，收率 達88 %，e. e.值100%。但包結主客體分離成本較大。
[0009] 4、采用不對稱氧化的方法：如DE4035455(W092/08716)首次公開了一種將[(吡啶 基-甲基）亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑分離成單一對映體的方法，該方法采用化學方法在分 子中引入一手性基團，將消旋體奧美拉唑經立體選擇性氮代衍生化，使外消旋體產生立體 差異，再通過其它分離純化方法將引入的手性基團解離，水解后得到單一對映體的亞砜類 手性質子泵抑制劑。W096/02535公開了一種改進的Sharpless不對稱氧化法，e. e.值可達 到87%，但收率只有40%。W09702261將從不對稱氧化法得到的具有一定e. e.值的粗品在 乙腈、仲丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中重結晶時，消旋體會優(yōu)先析出，從低e.e.值的粗品提 純，使e. e.值提高到95%以上，但實際收率只有30%。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，該方法工藝簡 單，反應條件溫和，穩(wěn)定性好，易工業(yè)化生產。
[0011] 本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現的：
[0012] 1、一種手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，該方法在有機溶劑存在條件下，以 手性聯二萘酚類化合物與烷氧基鈦化合物形成的絡合物為催化劑，以前手性硫醚化合物 為原料，利用氧化劑對前手性硫醚化合物進行不對稱氧化得到相應的手性咪唑亞砜類化合 物，其反應方程如下：
[0013]
[0014] 其中，R1, R2，R3, &分別獨立地選自氫、C ^C6烷基、取代的C ^C6烷基、C「(：6烷氧基、 取代的C1-C6烷氧基，所述取代的C ^C6烷基或者取代的C ^(^烷氧基是指被一個以上的鹵素 任意地取代，鹵素可選自氟、氯、溴或者碘。
[0015] 2、上述1提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述手性聯二萘酚 類化合物包括（S)-聯二萘酚、（R)-聯二萘酚、（S)-聯萘酚二乙酸酯、（R)-聯萘酚二乙酸酯、 (S)-聯萘酚二對甲苯磺酸酯、（R)-聯萘酚二對甲苯磺酸酯、聯二菲酚及其衍生物、（S)-聯 萘酚磷酸酯、（R)-聯萘酚磷酸酯、（S)-2,2'-二甲氧基-1，Γ -聯萘、（R)-2,2'-二甲氧 基-1，r -聯萘；所述烷氧基鈦化合物包括四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦、四異丁氧基鈦。
[0016] 3、上述1提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述的氧化溫度 為-20~30°C，所述的氧化時間為4~48小時；進一步地，氧化溫度為0°C~30°C，氧化時 間為4~24小時；更進一步地，氧化溫度為10°C~25°C，氧化時間為6~20小時。
[0017] 4、上述1提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述催化劑的制備 方法為：在有機溶劑中手性聯二萘酚類化合物和烷氧基鈦化合物進行回流反應1~3小時； 進一步地，為1. 5~2小時。
[0018] 5、上述1提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述的前手性硫醚 化合物包括2- [[ (3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]巰基]-5-甲氧基-IH-苯并咪 唑、5-二氟甲氧基-2-[ (3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪唑、2-[[ [3-甲 基-4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]-IH-苯并咪唑、2-[[[3_甲基-4-(2， 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巰基]-IH-苯并咪唑；所述氧化劑包括過氧化氫叔丁 醇、雙氧水、過氧化氫異丙苯；所述產物咪唑亞砜類化合物包括（S)-奧美拉唑，（R)-奧美拉 唑，（S)-泮托拉唑，（R)-泮托拉唑，（S)-雷貝拉唑，（R)-雷貝拉唑，（S)-蘭索拉唑，（R)-蘭 索拉唑。
[0019] 6、上述1提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述的手性聯二萘 酚類化合物與烷基鈦化合物的摩爾比為〇. 5~12. 6 : 1 ;所述的烷氧基鈦化合物和前手 性硫醚化合物的摩爾比為0.09~2 : 1;所述的氧化劑與前手性硫醚化合物的摩爾比為 0· 9 ~4 : 1〇
[0020] 7、上述6提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述的手性聯二萘 酚類化合物與烷基鈦化合物的摩爾比為0.5~2 : 1，所述的烷氧基鈦化合物和前手性硫醚 化合物的摩爾比為0.2~2 : 1，所述的氧化劑與前手性硫醚化合物的摩爾比為1~3 : 1; 進一步地，所述的手性聯二萘酚類化合物與烷基鈦化合物的摩爾比為0.5~1 : 1，所述的 烷氧基鈦化合物和前手性硫醚化合物的摩爾比為1~2 : 1，所述的氧化劑與前手性硫醚化 合物的摩爾比為2~3 : 1。
[0021] 8、上述6提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述的手性聯二萘 酚類化合物與烷基鈦化合物的摩爾比為1~12.5 : 1，所述的烷氧基鈦化合物和前手性 硫醚化合物的摩爾比為0. 1~1 : 1，所述的氧化劑與前手性硫醚化合物的摩爾比為2~ 4 : 1;進一步地，所述的手性聯二萘酚類化合物與烷基鈦化合物的摩爾比為1~2 : 1，所 述的烷氧基鈦化合物和前手性硫醚化合物的摩爾比為〇. 2~I : 1，所述的氧化劑與前手性 硫醚化合物的摩爾比為3~4 : 1。
[0022] 9、上述1提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，氧化反應結束后用 弱堿調反應液至PH值為8~12,萃取，反應物進入到水相，水相用稀酸調為中性，用有機溶 劑萃取，反應物進入到有機相，有機相經濃縮、溶劑重結晶、干燥得到固體純品；所述的弱堿 為質量分數10%~30%的氨水，所述的稀酸為質量分數1 %~10%。
[0023] 10、上述1-9任一項提供的手性咪唑亞砜類化合物的合成新方法，其中，所述的有 機溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基異丁酮、正己烷、乙醚、異丙醚、丙酮、二氯 甲燒、氯仿。
[0024] 和現有技術相比，本發(fā)明的有益效果：
[0025] 本發(fā)明的優(yōu)點是條件溫和，獲得產物的收率50%以上，光學純度96%以上，穩(wěn)定 性好，工藝簡單，產物易分離，不需要高成本的技術投資、設備投入，因此，可大大降低工業(yè) 成本，獲得較佳效果，適合大規(guī)模工業(yè)化生產。
【具體實施方式】
[0026] 本發(fā)明手性咪唑亞砜類化合物的定性定量方法：
[0027] LC-20AD型高效液相色譜儀；STO-M20A型紫外可見光檢測器（日本島津公司）； SIL-20自動進樣器；CT0-20A柱溫箱；LC Solution色譜工作站；
[0028] 固定相：Chiralpak AD-H(250mmX4. 6, 5um，LTD，日本）；
[0029] 流動相：正己烷：異丙醇：二己胺（75 : 25 : 0.05);
[0030] 進樣量：20 yL;
[0031] 檢測波長：302nm。
[0032] 流速 1.0 mT,/miη
[0033] 柱溫 30°C
[0034] 面積歸一法定性確定，通過外標法定量檢測。
[0035] 實施例1
[0036] 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亞硫酰 基）-IH-苯并咪唑，即（S)-奧美拉唑的合成。
[0037] (S)-聯二萘酷（0· 29g，Immol)和四異丙氧基鈦（0· 28g，Immol)溶于甲苯（20ml) 中回流反應1小時形成絡合物，冷卻至室溫，再加入2-[[ (3, 5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基）甲基]巰基]-5-甲氧基-IH-苯并咪唑（權利要求中沒有說）（3. 26g，9. 9mmol)和過 氧化氫異丙苯（38,20臟〇1)，常溫（25°〇下反應6小時；用30%氨水調反應液的？!1 = 9， 萃取2次，水相用10%稀鹽酸調為pH = 7,再用乙酸乙酯（40ml)萃取2次，有機相濃縮，濃 縮物用乙酸乙酯重結晶，干燥得到白色固體，經手性柱分析，ee值為98%，收率為66%。
[0038] 實施例2
[0039] (+)-2-[[(3,5_二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧 基-IH-苯并咪唑，即（R)-奧美拉唑的合成。
[0040] (R)-聯二萘酷（0· 58g，2mmol)和四異丙氧基鈦（0· 56g，2mmol)溶于甲苯（30ml) 中回流反應2小時形成絡合物，冷卻至室溫，再加入2-[[ (3, 5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基）甲基]疏基]_5_甲氧基-IH-苯并咪挫（3. 26g，9. 9mmol)和過氧化氫異丙苯（4. 5g， 30mmol)，30°C下反應4小時；30%氨水調反應液的PH = 9,萃取2次，水相用10%稀鹽酸調 為pH = 7,加乙酸乙酯（60ml)萃取2次，