專利名稱：生產(chǎn)手性亞砜衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種咪唑亞砜類抗?jié)兓钚曰衔颯-異構(gòu)體或R-異 構(gòu)體的制備新方法。
背景技術(shù)：
咪唑亞砜類化合物(代表性化合物結(jié)構(gòu)如下)或其堿金屬鹽和堿 土金屬鹽，是質(zhì)子泵(H+/K+-ATPase )抑制劑，具有強(qiáng)烈的抑制胃 酸分泌作用，能有效地抑制胃酸分泌，用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān) 的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和佐-艾氏綜合癥 等[Bioorg.Med.Chem.2007,15 ， 1181 -1205]。
H3CO'
H3CO、 ，OCH3
H3C、 ,OCH2CH2CH20CH;3
HF2CO
Omeprazole
N /
、h
N 0 H
Pai她beprazo!e
O
Rabeprazole
H3C、 ，OCH2CF3
、
、N 0
Lansoprazole
H3CO'
TLM99
Leminoprazole
H3C—N,
,CH3
H3CO
PCH3 ^)CF2CF2CF2CF3
RO 18-5364
O 門
Saviprazole
亞砜類化合物
咪唑亞砜類化合物均有一個(gè)手性中心——硫原子，因此它們是一 對(duì)對(duì)映體即左旋體(-)-和右旋體(+ )-或稱為S-型和R-型的外消旋 混合物。對(duì)映異構(gòu)體往往具有不同的生理活性和理化性質(zhì)，因此歐洲
3藥監(jiān)署和美國食品藥品監(jiān)督管理局分別出臺(tái)了有關(guān)手性藥物研究的
規(guī)定，鼓勵(lì)開發(fā)上市單一手性藥物或稱光學(xué)純藥物。S-奧美拉唑抑制 胃酸活性明顯優(yōu)于奧美拉唑和R-奧美拉唑，因此瑞典Astra公司最近 上市S-奧美拉唑以取代消旋奧美拉唑。S-泮托拉唑抑制胃酸的效果明 顯優(yōu)于消旋的泮托拉唑和R-泮托拉唑，因此S-泮托拉唑作為更好的 抗0潰瘍藥物在印度已經(jīng)上市。
消旋咪唑亞砜類化合物的合成已經(jīng)有很成熟的方法，然而選擇性 高效合成其單一異構(gòu)體目前依然是一個(gè)具有很大挑戰(zhàn)性的問題。獲得 這類化合物單一異構(gòu)體的方法分為兩類，化學(xué)拆分法和硫醚的不對(duì)稱 氧化法。
WO2005/105786將奧美拉唑和S-樟腦磺酰氯反應(yīng)生成一對(duì)非對(duì) 映體，然后重結(jié)晶，得到單一非對(duì)映體，再水解得到S-型或R-型奧 美拉唑；CN1087739C采用包結(jié)拆分方法獲得咪唑亞石風(fēng)類化合物的單 一異構(gòu)體，但拆分方法收率低，大于50%的原料無法回收利用，造 成環(huán)境污染和經(jīng)濟(jì)損失。
立體選捧性氧化石危醚是最常用的方法。WO9602535 7>開了一種 方法，在手性鈦配合物存在下用氧化劑(枯烯過氧化氫)立體選擇性 氧化碌b化物得到旋光的亞石風(fēng)化合物；WO2004/052881用手性鋯或手 性鉿配體輔助立體選擇性氧化氧化硫醚得到旋光的亞砜化合物。
但是在這些氧化過程中普遍存在過氧化問題以及氧化收率低的 問題，結(jié)果獲得的是亞砜衍生物、砜以及硫醚的混合物，由于它們的 性質(zhì)比較接近，造成純化困難，導(dǎo)致收率以及ee值降低。WO9602535 公開了 一種方法，用石克化物和氧化劑在有機(jī)溶劑中在手性鈦配合物和 堿存在下反應(yīng)，得到旋光的亞砜化合物，其使用枯烯過氧化氫作為氧 化劑，反應(yīng)結(jié)束后仍包含未反應(yīng)的硫醚，且ee值〗叉有89。/。；經(jīng)純化 處理得到ee值97.4%的產(chǎn)物收率<叉29% 。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備單一旋光亞砜及其生物學(xué)可接收 的鹽的新方法。本方法收率高，獲得產(chǎn)物具有較高的光學(xué)純度和化學(xué)純度。
本發(fā)明提供了 一種制備如下化合物手性異構(gòu)體的方法，該方法是 在手性鈦絡(luò)合物存在環(huán)境下，利用氧化劑對(duì)相應(yīng)前手性辟u醚化合物進(jìn) 行選擇性氧化。
Leminor咖le RO is_5364 Saviprazole
其中氧化劑是過氧化氫二異丙苯，其實(shí)際應(yīng)是過氧化氫二異丙苯 的二異丙基苯溶液，其含量約5~90%，氧化劑用量為氧化底物即硫 醚的1~2摩爾當(dāng)量，氧化反應(yīng)溫度為-20。C至20。C，氧化反應(yīng)需時(shí) 間為1~72小時(shí)，優(yōu)選5~20小時(shí)；
該制備方法中用到的手性鈦絡(luò)合物為(+ ) -L-或(-)-D-酒石酸 二乙酯和鈥(IV )酸異丙醇酯形成的絡(luò)合物，其中鈦(IV )酸酯的用 量為相應(yīng)碌u醚的0. 01~25摩爾當(dāng)量，優(yōu)選O. 05~1摩爾當(dāng)量；
該制備方法用于含有手性亞砜的具有生物活性的化合物的合成。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于由于通常的硫醚氧化容易產(chǎn)生砜等副產(chǎn)物， 分離純化十分困難。本發(fā)明選擇過氧化氫二異丙苯為氧化劑時(shí)，使其 反應(yīng)更溫和，生成產(chǎn)生砜等副產(chǎn)物少，選擇性手性氧化收率達(dá)到60% 以上，光學(xué)純度和化學(xué)純度均達(dá)到99%以上，制備工藝簡便，無繁瑣 的后處理純化過程，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例絕不是對(duì)
本發(fā)明的任何限制。所有實(shí)施例中，熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測定， 溫度計(jì)未才交正；1H-NMR用Varian Mercury Plus 300MHz核》茲共振儀 測定；化學(xué)位移以5 (ppm)表示；分離用硅膠均為200 ~ 300目。
通過高效液相色譜法使用C18柱測定硫醚和砜的含量，使用手 性柱測定對(duì)映體過量(ee%)。
實(shí)施例1
(-)5-二氟曱氧基-[[(3，4_二曱氧基-2-吡啶基)曱基]亞磺酰 基]-lH-苯并咪唑的合成，(S)-泮托拉唑
5-二氟曱氧基-2-[(3，4-二曱氧基-2-吡啶基)甲基]硫代-lH-苯并咪 唑(183.5g, 0.50mol)懸浮于1000ml曱苯中，加入D-酒石酸二乙酯 (62.4g， 0.30mol),鈦酸四異丙酯(42.6g， 0.15mol)， H20 ( U5ml， 0.064mol)。升溫至60-65。C，保溫?cái)嚢?小時(shí)成透明溶液，降溫至 0~5°C，加入二異丙基乙基胺(25.5ml )，在3小時(shí)內(nèi)緩慢滴加過氧 化氫二異丙苯(DCHP， 294g， 47°/。， 0,71mol)，保溫反應(yīng)20小時(shí)， HPLC檢測含泮托拉唑97.7。/。，疏醚0.7%,加入500ml 10%氫氧化 鈉，攪拌半小時(shí)，分層，有機(jī)層用10%氫氧化鈉萃取(250mlx3)， 有機(jī)層棄去，合并堿液，加入曱醇750ml和10g活性石友，攪拌半小時(shí)， 過濾，濾液用乙酸調(diào)p1^7.5 8.0,降溫至0 5。C，攪拌過夜，析出 白色固體，抽濾，固體用500ml曱醇室溫懸浮，抽濾得白色固體，真 空干燥(40°C)得134.0g，收率70.0%, m.p.: 144~ 151 (dec.), 化學(xué)純度99.2% (HPLC,面積百分比法，迪馬鉑金C18柱，流動(dòng) 相H20: CH3CN=50: 50，流速lml/min, 288nrn), ee值〉99。/。(手 性AGP柱，4.0 x 100nm， 0.6ml/min，磷酸鹽緩沖液(20mmo1 NaH2P04): 乙腈=93: 7)。 實(shí)施例2
(+ ) 5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)曱基]亞磺酰 基]國lH-苯并咪哇的合成，(R)畫泮托拉哇
5-二氟甲氧基-2-[(3, 4-二甲氧基-2-吡咬基)曱基]硫代-lH-苯并咪 唑(ll.lg, 30.Ommo1)懸浮于60ml曱苯中，加入L-酒石酸二乙酯(3.12ml， 18.2mmol)，鈦酸四異丙酯(2.64ml， 9.0mmol )， H20 ( 69 (al， 0.038mmol)。升溫至60 65。C，保溫?cái)嚢?小時(shí)成透明溶液， 降溫至0 5。C，加入二異丙基乙基胺(1.53ml )，在3小時(shí)內(nèi)緩慢滴 加過氧化氬二異丙苯(DCHP， 6.9g, 70%, 0.71mol)，室溫反應(yīng)48 小時(shí)，加入60ml 10%氫氧化鈉，攪拌半小時(shí)，分層，有機(jī)層用10% 氫氧化鈉萃取(30ml x 3 ),有機(jī)層棄去，合并堿液，用乙酸調(diào)pH=7.5 ~ 8.0，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得紅色油狀物13.0g, 柱分離(200 ~ 300目硅膠，氨水飽和乙酸乙酯洗脫)得紅色固體7.0g, 加入水(50ml)和10%氬氧化鈉(25ml),曱醇45ml和2g活性碳， 攪拌半小時(shí)，過濾，濾液用乙酸調(diào)pH-7.5 8,攪拌過夜，過濾，真 空干燥得白色固體5.0g,收率44%, m.p.: 144 ~ 151 ( dec.),純度 99.1% (HPLC,面積百分比法，迪馬鉑金C18柱，流動(dòng)相H20: CH3CN=50: 50,流速lml/min， 288畫)，ee值>99% (手性AGP 柱，4.0xl00nm， 0.6ml/min，磷酸鹽緩沖液(20mmo1 NaH2P04):乙 腈=93: 7)。 實(shí)施例3
(- )2-[[(3,5-二甲基-4-曱氧基-2-吡。錄)曱基]亞磺酰基]-5-甲氧 基-lH-苯并咪峻的合成，(S)-奧美拉唑
2-[[(3，5-二曱基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-5-曱氧基-lH-苯 并。米唑的(1.63g, 5mmo1)懸浮于10ml甲苯中，加入D-酒石酸二乙 酯(0.62g， 3.03mmo1),鈦酸四異丙酯(0.43g, 1.5mmol), H20(11.5 jul， 0.64mmol)。升溫至60 65。C,保溫?cái)嚢?小時(shí)成透明溶液，降 溫至0-5。C，加入二異丙基乙基胺(0.26ml)，緩慢滴加過氧化氫二 異丙苯(DCHP， 2.94g， 47%， 7.1mmo1)，保溫反應(yīng)過夜，HPLC檢 測含奧美拉唑95.4 % ，硫醚0.3 % ，加入5ml 10 %氫氧化鈉，攪拌半 小時(shí)，分層，有機(jī)層用10%氫氧化鈉萃取(10mlx3)，有機(jī)層棄去， 合并堿液,加入lg活性碳，攪拌半小時(shí)，過濾，濾液用乙酸調(diào)pH=7.5 ~ 8，乙酸乙酯萃取(10mlx3)，萃取液用無水疏酸鈉干燥，旋干溶劑， 殘余物用丙酮和水重結(jié)晶，得白色固體，真空干燥(40'C )得l.lg, 收率64%，純度99.1% (HPLC，面積百分比法，迪馬鉑金C18
7柱，流動(dòng)相H20: CH3CN=50: 50，流速lml/min, 288nm )， ee 值>99%(手性AGP柱，4.0 x lOOnm, 0.6ml/min,磷酸鹽緩沖液(20mmo1 NaH2P04):乙腈=93: 7)。 實(shí)施例4
(+) 2-[[(3，5-二曱基-4-曱氧基-2-吡啶基)曱基]亞磺酰基]-5-曱氧 基-lH-苯并咪唑的合成，(R)-奧美拉唑
2-[[(3，5-二曱基-4-曱氧基-2-處啶基)曱基]硫基]-5-曱氧基-lH-苯 并咪唑的(1.63g, 5.0mmo1)懸浮于10ml曱苯中，加入L-酒石酸二 乙酯(0.62g, 3.0mmo1),鈥酸四異丙酯(0.43g, 1.5mmo1 )， H20 (11.5 |il， 0.64mmol)。升溫至60-65。C,保溫?cái)嚢?小時(shí)成透明溶液，降 溫至0-5。C,加入二異丙基乙基胺(0.26ml)，緩慢滴加過氧化氬二 異丙苯(DCHP, 2.94g， 47%, 7.1mmo1)，保溫反應(yīng)20小時(shí)，HPLC 檢測含奧美拉唑93.7%,疏醚0.9%，加入5ml 10%氫氧化鈉，攪拌 半小時(shí)，分層，有機(jī)層用10%氫氧化鈉萃取(10mlx3)，有機(jī)層棄 去，合并堿液，加入lg活性碳，攪拌半小時(shí)，過濾，濾液用乙酸調(diào) pH=7.5 ~ 8,乙酸乙酯萃取(10ml x 3 )，萃取液用無水硫酸鈉干燥， 旋干溶劑，殘余物用丙酮和水重結(jié)晶，得白色固體，真空干燥(40 。C)得1.2g，收率70%,純度98.7% (HPLC,面積百分比法， 迪馬鉑金C18柱，流動(dòng)相H20: CH3CN=50: 50，流速lml/min， 288nrn), ee值>99% (手性AGP柱，4.0 x 100nm， 0.6ml/min,磷酸 鹽緩沖液(20mmolNaH2PO4):乙腈=93: 7)。
實(shí)施例5
(-)2-[[[4-(3-曱氧基丙氧基)-2-吡啶基]曱基]亞磺酰基]-lH-苯 并咪唑的合成，(S)-雷貝拉唑
2-[[[4-(3-曱氧基丙氧基)-2-吡啶基]曱基]疏基]-lH-苯并咪唑的 (1.71g，5.0mmol)懸浮于10ml曱苯中，加入D-酒石酸二乙酯(0.62g, 3.0mmo1), 4太酸四異丙酯(0.43g, 1.5mmo1 )， H20( 11.5 |i 1, 0.64mmol )。 升溫至60 65。C，保溫?cái)嚢?小時(shí)成透明溶液，降溫至0 5。C，加 入二異丙基乙基胺(0.26ml )，緩慢滴加過氧化氳二異丙苯(DCHP， 2.94g, 47%, 7.1mmo1)，保溫反應(yīng)過夜，HPLC檢測含雷貝拉唑95.1%,硫醚0.5%,加入10ml 12.5%氨水萃取，分層，有機(jī)層用12.5% 氨水萃取(5mlx2)，有機(jī)層棄去，合并堿液，過濾，濾液用乙酸乙 酯洗滌(5ml x 2 )，乙酸調(diào)pH=8.0，乙酸乙酯萃取(10ml x 3 )，萃取 液用無水;s危酸鈉干燥，旋干溶劑，殘余物用丙酮和水重結(jié)晶，析出白 色固體，抽濾得白色固體，真空干燥U0。C)得l.lg,收率61%， 純度98.2% (HPLC,面積百分比法，迪馬鉑金C18柱，流動(dòng)相 H20: CH3CN= 50: 50,流速lml/min， 288nm) ,ee值>99% (手性 AGP柱，4.0 x 100nm, 0.6ml/min，磷酸鹽緩沖液(20mmo1 NaH2P04): 乙腈=93: 7)。 實(shí)施例6
(+) 2-[[[4-(3-曱氧基丙氧基)-2-吡咬基]曱基]亞磺酰基]-lH -苯 并咪唑的合成，(R)-雷貝拉唑
2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]曱基]硫基]-lH-苯并咪唑的 (1.71g, 5mmol)懸浮于10ml曱苯中，加入L-酒石酸二乙酯(0.62g, 3.03mmo1), 4太酸四異丙酯(0.43g， 1.5mmol)， H20 ( 11.5/a 1, 0.64mmol)。升溫至60 65。C,保溫?cái)嚢?小時(shí)成透明溶液，降溫至 0 ~ 5 °C ,加入二異丙基乙基胺(0.26ml )，緩慢滴加過氧化氫二異丙 苯(DCHP， 2.94g， 47%， 7.1mmol)，保溫反應(yīng)過夜，HPLC檢測含 雷貝拉唑94.3%,硫醚0.6%,加入10ml 12.5%氨水萃取，分層，有 機(jī)層用12.5%氨水萃取(5mlx2)，有機(jī)層棄去，合并堿液，過濾， 濾液用乙酸乙酯洗滌(5mlx2)，乙酸調(diào)pHN8.0,乙酸乙酯萃取(10ml x3),萃取液用無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，殘余物用丙酮和水重結(jié) 晶，得白色固體，真空干燥(4(TC)得1.0g,收率56%,純度98.4 %(HPLC，面積百分比法，迪馬柏金C18柱，流動(dòng)相H20: CH3CN=50: 50,流速lml/min, 288nm), ee值>990/0 (手性AGP柱，4.0 x lOOnm, 0.6ml/min,磷酸鹽緩沖液(20mmolNaH2PO4):乙腈=93: 7)。
權(quán)利要求
1、一種用于制備如下亞砜衍生物的手性異構(gòu)體的方法，其特征在于在手性鈦絡(luò)合物存在的環(huán)境下，利用氧化劑對(duì)相應(yīng)前手性硫醚化合物進(jìn)行選擇性氧化。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法
3、 才艮據(jù)權(quán)利要求2所述的方法 異丙基苯溶液，其含量約5~90%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法 1~2摩爾當(dāng)量。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法°C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法 時(shí)，優(yōu)選5~20小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法、N o hSaviprazole其特征是氧化劑是過氧化氫二異丙苯。 其特征是氧化劑是過氧化氫二異丙苯的二其特征是氧化劑用量為氧化底物即硫醚的其特征是其中氧化反應(yīng)溫度為-2(TC至20其特征是氧化反應(yīng)需要的時(shí)間為1 ~ 72小其特征是其中手性鈦絡(luò)合物為(+ ) -L-或 (-)-D-酒石酸二乙酯和鈦(IV)酸異丙醇酯形成的絡(luò)合物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述的鈦(IV)酸酯的用量為相 應(yīng)硫醚的0. 01-25摩爾當(dāng)量，優(yōu)選O. 05-l摩爾當(dāng)量。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是其用于含有手性亞砜的具有生物 活性的化合物的合成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)手性亞砜衍生物的新方法。該方法是在手性鈦絡(luò)合物存在的環(huán)境下，利用氧化劑對(duì)相應(yīng)前手性硫醚化合物進(jìn)行選擇性氧化。本方法收率高，副產(chǎn)物少，獲得產(chǎn)物具有較高的光學(xué)純度和化學(xué)純度。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101429192SQ20081019570
公開日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日
發(fā)明者何慧麗, 昕 劉, 斌 周, 孫田江, 霆 孟, 張正艮, 朱愛林, 楊玉社, 瞻 蔡, 陸宏國 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司