用作醫(yī)藥品的大環(huán)化合物的制作方法
【專利說明】CN 104876904 A 說明書 1/283 頁 用作醫(yī)藥品的大環(huán)化合物
[0001] 本申請是2003年3月7日遞交的PCT國際申請PCT/US2003/007377于2004年11 月5日進入中國國家階段的中國專利申請?zhí)枮?3810248. X、發(fā)明名稱為"用作醫(yī)藥品的大 環(huán)化合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 優(yōu)先權(quán)聲明
[0003] 本申請案是關(guān)于2002年3月8日申請的第60/362, 883號和2002年5月14日申 請的第60/380, 711號美國臨時專利申請案，并要求其優(yōu)先權(quán)，每個申請案全文以引用的方 式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及一種用作醫(yī)藥品的大環(huán)化合物。
【背景技術(shù)】
[0005] F152(LL-Z1640-2) (1)為類玉米烯酮的大環(huán)內(nèi)酯，由振蕩燒瓶發(fā)酵分離而得，其粗 制萃取物抑制有纖毛的原生動物梨形四膜蟲（Tetrahymena pyriformis)(參閱McGahren 等人，J. Org. Chem. 1978, 43, 2339)。據(jù)報道：使用此天然產(chǎn)物的初期生物學(xué)研宄并未產(chǎn)生 任何特別相關(guān)的活性。
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽； 其中： R4為氫或鹵素； 尺5為氫或保護基； R6為氫、羥基或受保護的羥基； η 為 0-2 ; &每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基或受保護的羥基； R8為氫、鹵素、羥基、受保護的羥基、烷氧基，或視情況經(jīng)羥基、受保護的羥基、SR 12或 NR12R13取代的C卜6烷基； R9為氫、鹵素、羥基、受保護的羥基、OR 12、SR12、NR12R13、-X1 (CH2) PX2-R14，或為視情況經(jīng)羥 基、受保護的羥基、鹵素、氨基、受保護的氨基或-X1 (CH2) PX2-R14取代的C η烷基； 其中R12和R13每次出現(xiàn)時獨立地為氫、CV6烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基、 或保護基，或R12與R 13-起可形成含有1到4個碳原子及1到3個氮或氧原子的飽和或不 飽和環(huán)，且R12和R 13各自視情況進一步經(jīng)一種或多種羥基、受保護的羥基、烷氧基、氨基、受 保護的氨基、烷氨基、氨烷基或鹵素取代， 其中XjP X 2各自獨立地為不存在，或為氧、NH或-N (烷基），或其中X 2-R14-起為N 3或 為飽和或不飽和雜環(huán)分子團， P為2-10,及 R14為氫，或芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基分子團，或為-(C = 0) NHR 15、_ (C = 0) 01?15或-化=0)R15，其中R15每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基 或烷基雜芳基，或R 14為-SO 2 (R16)，其中R16為烷基分子團，其中R 14、R15或R 16中的一個或多 個視情況經(jīng)一種或多種羥基、受保護的羥基、烷氧基、氨基、受保護的氨基、烷氨基、氨烷基 或鹵素取代；或 馬與R 9-起可形成含有1到4個碳原子及1到3個氮或氧原子的飽和或不飽和環(huán)，并 視情況經(jīng)羥基、受保護的羥基、烷氧基、氨基、受保護的氨基、烷氨基、氨烷基或鹵素取代； Rltl為氫、羥基、受保護的羥基、氨基或受保護的氨基； R11為氫、羥基或受保護的羥基； X不存在，或為〇、NH、N-烷基、012或S ; Y 為 CHR17、0、C = 0、0?17或 NR 17;且 Z 為 CHR 18、0、C = 0、0?18或 NR 18，其中 R17和 R 18每 次出現(xiàn)時獨立地為氫或Cp6烷基，或R 17與R 18-起為-0-、-CH 2-或-NR19-,其中R19為氫或 (V6烷基，且Y和z可由單或雙鍵連接； 其中烷基，除非另外限定，具有1到20個碳原子； 保護基可以是氧保護基或氮保護基，所述氧保護基獨立地選自甲基醚、甲氧基甲基醚、 甲硫基甲基醚、芐氧基甲基醚、對-甲氧基芐氧基甲基醚、三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅 烷基醚、三異丙基甲硅烷基醚、第三丁基二甲基甲硅烷基醚、三芐基甲硅烷基醚、第三丁基 二苯基甲硅烷基醚、甲酸醋、乙酸醋、苯甲酸醋、三氟乙酸酯和二氯乙酸醋，所述氮保護基獨 立地選自甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、2, 2, 2-三氯乙氧基甲酰氯和N-烷基與N-芳基 胺類； 受保護的羥基由氧保護基保護；并且 雜芳基為具有五到十個環(huán)原子的環(huán)狀芳族分子團，其中一個環(huán)原子選自S、O和N ;零、 一或兩個環(huán)原子為選自S、O和N的另外雜原子；并且其余環(huán)原子為碳。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為氧，且η為1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y和Z -起表示-CH = CH-。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽； 其中R4為氫或氟； R8為氫、鹵素、羥基、受保護的羥基、烷氧基，或視情況經(jīng)一種或多種羥基或受保護的羥 基取代的低碳烷基； R9為：⑴NR12R13，其中R12為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，或視情況經(jīng)一種或多種羥 基或受保護的羥基取代，且R13為氫或C η烷基，或NR 12R13-起表示5-或6-成員雜環(huán)分子 團； (ii) OR19,，其中
R19,為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、Bn、對-甲氧芐基、3,4-ClBn，或 (iii) -O (CH2)pX2R14,其中 X2R14-起表示 N 3、NMe2、NHAc、NHSO2Me' NHCONHMe、NHCONHPh、 嗎啉、咪唑、氨基吡啶或以下中的任一個： P為2-10 ;且
Rltl為羥基或受保護的羥基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R8為氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中該化合物為：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或酯的鹽。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中該化合物為：
15. -種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至14中任一項所要求的化合物以及醫(yī)藥上 可接受的載體。
16. 如權(quán)利要求1至14中任一項所要求的化合物在治療炎性及/或自體免疫病癥或由 增加的血管生成及/或細胞增殖所造成的病癥中的應(yīng)用，其中所述病癥選自由以下各病癥 組成的群組：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、癌癥、敗血癥、炎性腸疾病、異位性皮炎、克羅 恩氏病和自體免疫病癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有式(I)的化合物：并另外提供其合成方法，及其用于治療各種病癥的方法，所述病癥包括炎性或自體免疫病癥，及與惡性腫瘤或增加的血管生成有關(guān)的病癥，其中R1-R11、t、X、Y、Z及n均如本文所定義。
【IPC分類】A61P17-06, A61P1-04, A61P11-02, A61P17-00, A61P27-02, A61P25-02, A61P37-02, A61P19-10, A61P9-00, A61P7-04, A61P1-00, A61P33-06, C07D521-00, A61P3-10, A61P11-06, A61P7-00, A61K31-4188, C07D491-044, A61P17-16, A61K31-36, A61P9-10, C07D491-04, A61P25-28, C07D267-00, C07D493-04, A61P31-18, A61K31-4178, C07D401-12, A61P37-08, A61K31-5377, A61K31-365, A61K31-395, A61P37-06, A61P25-08, A61P17-04, A61P19-04, A61P31-04, A61P43-00, A61P1-16, A61P35-00, A61K31-335, A61P19-02, A61P11-00, C07D405-12, A61P21-04, A61P29-00, A61P25-00, C07D313-00
【公開號】CN104876904
【申請?zhí)枴緾N201510181629
【發(fā)明人】羅克·布瓦萬, 千葉健一, 杜宏, 江口義人, 藤田正則, 后藤正樹, 讓－克里斯托夫·阿爾芒熱, 井上篤, 江逸民, 河田惠, 河相隆俊, 川上良幸, 木村昭史, 小竹誠, 久保井由策, 查爾斯-安德烈·勒梅林, 李祥逸, 松島智弘, 水井義治, 櫻井英樹, 沈詠春, 馬克·斯皮韋, 田中功, 約翰(元)·王, 山本聰, 米田直樹, 杰西·周, 費邊·古索夫斯基, 牧本健佐, 白田博
【申請人】衛(wèi)材R&D管理株式會社
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2003年3月7日
【公告號】CA2478065A1, CA2478065C, CN1653059A, EP1507773A1, EP1507773B1, EP2308861A1, US7799827, US8329742, US20060247448, US20110144101, US20130196987, WO2003076424A1