稠合吖啶衍生物及其藥物組合物、制備方法及應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種新的稠合吖啶衍生物及其制備 方法和應用以及由其制備的藥物組合物及應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 吖啶的商業(yè)使用歷史超過100年，最早用于臨床是在1913年3,6-二氨基吖啶用 于抗感染。直到1961年，提出了嵌插結(jié)合的概念，吖啶才開始了其抗腫瘤征程。吖啶是抗 腫瘤藥物中最受重視的一類結(jié)構(gòu)，原因有兩點：一是吖啶的線型三環(huán)芳香平面結(jié)構(gòu)意味著 它是很好的DNA嵌入劑；二是吖啶的改造，比如改變中間雜環(huán)上的側(cè)鏈，就可以得到具有不 同生物學活性乃至作用機制的化合物[Belmont. P. ;Constant，J.F. ;Demeunynck，M. Chem. Soc. Rev. , 2001,30, 70-81] ； [Martinez,R. ；Chacon-Garcia,L. Curr. Med. Chem. ,2005,12, 127-151] ;[Belmont，P. ;Dorange，I. Expert 0pin.Ther.Patents，2008，18，1211-1224]。
[0003] 吖啶類化合物的作用靶點主要包括拓撲異構(gòu)酶1/11、端粒酶、微管蛋白、ABCG2/ P-gP以及蛋白激酶等。其中氨吖陡（amsacrine，m-AMSA)和DACA是最早用于抗腫瘤治 療的吖陡類化合物，也是受關(guān)注的兩種吖陡類拓撲異構(gòu)酶抑制劑[Lagutschenkov，A.; Dopfer, 0. J. Mol. Spectrosc. ,2011,268,66-77] ；[Cholewiski, G. ；Dzierzbicka, K.； Koodziejczyk, A. M. Pharm. Rep. ,2011,63305-336] ； [Kaur, J. ；Singh P. ExpertOpin. Ther. Pat. ,2011,21,437-454]〇
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種稠合吖啶衍生物，如式（I)所示，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物： 其中，n為O至6的整數(shù)；
R3、R4、R5、R6、R7、R 8和R9各自獨立的選自氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝 基、或氰基； X1為羥基、或-NR1R2，這里，-NR1R 2即為下式：
R1和R2各自獨立地選自氫、C1-C4的烷基或取代的C1-C4烷基、或R1和R 2與其連接的 N -起形成含氮的4至6元雜環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合吖啶衍生物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物，其 中，η為1、2或3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合吖啶衍生物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物，其 中，X1為羥基、或-NR 1R2, R1和R2與其連接的N -起形成含氮的4至6元雜環(huán)，所述含氮的 4至6元雜環(huán)選自含氮的4元、5元或6元雜環(huán)，而且，任選地，該雜環(huán)可被一個或多個選自 下列的取代基所取代：羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基或氰基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的稠合吖啶衍生物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物，其 中，所述含氮的4元、5元或6元雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、哌啶、哌嗪或嗎 啉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合吖啶衍生物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物，其 中，R3、R4、R 5、R6、R7、R8和R9各自獨立的選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基或氰基；更 優(yōu)選地，R 5、R6和R8各自獨立的選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基或氰基，R 3、R4、R7和 R9都為氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合吖啶衍生物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物，其 選自下列組成的組： 2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮（化合物la); 2-[3-(N-嗎啉）丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物lb); 2-[2-(N-嗎啉）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物Id); 2-[2-(l-哌啶）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物If); 2-[2-(N-吡咯烷）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物lg); 2-[3-(N-吡咯烷）丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮（化合物Ih); 9-甲基-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物2a); 9-氯-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4;1]吖啶-1(2!1)-酮（化合物213); 9-甲氧基-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物2c); 7-氟-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4;1]吖啶-1(2!1)-酮（化合物2(1); 5-硝基-2-(3-二甲胺丙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮（化合物2e); 9-甲基-2-(3-二甲胺丙基）吡咯并[2, 3,4-kl]吖啶-I (2H)-酮（化合物3a); 9-氯-2-(3-二甲胺丙基）吡咯并[2, 3,4-kl]吖啶-I (2H)-酮（化合物3b); 9-甲氧基-2-(3-二甲胺丙基）吡咯并[2, 3,4-kl]吖啶-I (2H)-酮（化合物3c); 7-氟-2-(3-二甲胺丙基）吡咯并[2, 3,4-kl]吖啶-I (2H)-酮（化合物3d); 9-甲基-2-[2-(l-哌啶）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物4a); 9-氯-2-[2-(l-哌啶）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物4b); 9-甲氧基-2-[2-(l-哌啶）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物4c); 7-氟-2-[2-(l-哌啶）乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物4d); 5,9_二甲基-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物5a); 5-甲基-9-氯-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4;1]吖啶-1(2!1)-酮（化合物513) ; 5-甲基-9-甲氧基-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮（化合物 5c)； 5-甲基-7-氟-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物5d); 5-甲基-2-(2-二甲胺乙基）吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)_酮（化合物5e)。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項所述稠合吖啶衍生物的制備方法，包括將式（III)化合物、式 (IV)化合物和式（V)化合物反應，從而得到式（I)化合物：
這里，在上述各式化合物中的取代基Xp R3、R4、R5、R6、R7、R 8和R9，以及η的定義如權(quán)利 要求1-6中任一項所述衍生物中化合物式（I)所定義的。
8. 包含權(quán)利要求1-6中任一項所述稠合吖啶衍生物的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求1-6中任一項所述稠合吖啶衍生物作為抗腫瘤藥物的應用。
10. 權(quán)利要求8所述藥物組合物作為抗腫瘤藥物的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類新的稠合吖啶類衍生物，如式(I)化合物，其具有良好的抗腫瘤活性，各個基團的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了該衍生物的制備方法及應用以及含有該衍生物的藥物組合物及應用
【IPC分類】C07D471-06, A61K31-5377, A61K31-475, A61P35-00
【公開號】CN104860945
【申請?zhí)枴緾N201410065618
【發(fā)明人】孟祥豹, 李中軍, 劉姍
【申請人】北京大學
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月25日
【公告號】WO2015127878A1