一種d-熒光素重要中間體2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物體發(fā)光俗稱有生命的光，是化學(xué)發(fā)光反應(yīng)中的一種特殊類型，是一種非常高 能效的發(fā)光體系。D-熒光素存在螢火蟲的發(fā)光細(xì)胞中，是依賴ATP(三磷酸腺苷）的生物 發(fā)光反應(yīng)的底物，由于其對(duì)ATP十分敏感，可用于ATP的含量檢測(cè)，也可應(yīng)用在生物材料的 檢測(cè)，如法醫(yī)學(xué)中超微量的定量檢測(cè)和衛(wèi)生檢測(cè)中的衛(wèi)生狀況評(píng)估和微生物數(shù)量的快速檢 測(cè)。隨著生物發(fā)光方法應(yīng)用的增加，其需求量越來越大，但是由于其天然的D-熒光素產(chǎn)量 極小，而國(guó)內(nèi)外價(jià)格高，貨期長(zhǎng)，發(fā)光系數(shù)低，通過化學(xué)方法合成該物質(zhì)顯得尤為重要。
[0003]目前對(duì)于D-焚光素化學(xué)合成方法的研宄較多，最初由White等人從對(duì)甲氧基苯胺 為原料，8步法合成D-熒光素，但是中間原料氨甲酰硫代羰基硫代乙酸必須隨用隨制備，效 率較低，且收率很低（6.5% )。White以及日本的Yoshiaki等人改進(jìn)了路線，通過以2-氨 基-6-甲氧基-苯并噻唑?yàn)樵虾铣勺罱K產(chǎn)物，取得理想的收率（36% )，但是合成中用到 了KCN或CuCN，毒性太大，對(duì)產(chǎn)業(yè)工人及生態(tài)環(huán)境存在較大安全隱患。
[0004] 縱觀前人的研宄，從原料易得，安全生產(chǎn)角度出發(fā)，我們發(fā)現(xiàn)2-氰基-6-甲氧 基-苯并噻唑的合成對(duì)最終產(chǎn)物的合成起到至關(guān)重要的作用。LiJian-Li等人報(bào)道用對(duì) 甲氧基苯胺為起始原料，通過縮合、重氮化反應(yīng)，用CuCN，NaCN上氰基，該路線較短，但反應(yīng) 過程中有HCN生成，對(duì)產(chǎn)業(yè)工人安全及環(huán)境存在危害，且收率較低（21.3%)。Santaniello 等人以對(duì)甲氧基苯胺為原料通過酰胺化、硫代、水解、鐵氰化鉀氧化等7步反應(yīng)合成2-氰 基-6-甲氧基-苯并噻唑，該路線步驟較多，收率較低（13% )，需使用疊氮化鈉等危險(xiǎn)物 質(zhì)，且催化劑價(jià)格較高，成本較大。2010年Santaniello等人對(duì)之前方法進(jìn)行改進(jìn)，以苯醌 為原料，縮短至5步合成最終產(chǎn)物，收率有所提高（35% )，但同樣該路線所用原料及催化劑 價(jià)格較貴，后處理較繁瑣，產(chǎn)物不易分離提純，且使用了碘甲烷等管制類藥品，存在安全生 產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。史海健等人對(duì)該路線進(jìn)行優(yōu)化，6步合成2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑，收率得到 提高（20% )，該合成反應(yīng)條件溫和，但反應(yīng)副產(chǎn)物較多導(dǎo)致分離提純存在一定難度，同時(shí) 該路線合成總路線步驟較長(zhǎng)，總收率較低，使用了氯化亞砜等物質(zhì)，對(duì)環(huán)境有一定影響，難 以實(shí)現(xiàn)大工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的新型合成方法，與 現(xiàn)有方法相比，催化劑價(jià)格低廉，簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)步驟縮短（5步），反應(yīng)條件溫和，收率較高 (45%)，部分中間產(chǎn)物無需提純精制，直接投料，一鍋法制備得最終產(chǎn)物，無劇毒物質(zhì)產(chǎn)生， 對(duì)環(huán)境友好。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的方法可以通過以下反應(yīng)方程式說明：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制備方法，其特征是包括如下步驟： 步驟1.依次將乙酸，對(duì)氨基苯甲醚、硫氰酸鈉投入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，所述的對(duì)氨基 苯甲醚與硫氰酸鈉的物質(zhì)的量比為1:1~1:5 ; 步驟2.在-5°C~KTC溫度下，將溴素的乙酸溶液緩慢滴加到上述體系中，所述的反應(yīng) 中對(duì)氨基苯甲醚與溴素的物質(zhì)的量比為1:1~1:3 ; 步驟3.滴加結(jié)束后，控制體系溫度在10°C~40°C溫度下，反應(yīng)2~6小時(shí)； 步驟4.反應(yīng)結(jié)束后，滴加堿A的水溶液，調(diào)節(jié)pH值在6~9之間，有固體析出，過濾、 干燥得產(chǎn)物1，所述的堿A為氨水、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鈉中的一種； 步驟5.稱取產(chǎn)物1，加入有機(jī)溶劑B，攪拌溶解后，加入無機(jī)堿C的水溶液，加熱回流， 所述的有機(jī)溶劑B為乙醇、乙二醇、甲醇、丙三醇、DMF、DMSO、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種， 所述的無機(jī)堿C為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種； 步驟6.點(diǎn)板監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后，加入有機(jī)溶劑D，分液、脫溶得產(chǎn)物2,無需后處理，直接 投下一步反應(yīng)，所述的有機(jī)溶劑D為乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的 一種； 步驟7.稱取產(chǎn)物2,加入草酸二乙酯，加熱回流，所述的草酸二乙酯與產(chǎn)物2的物質(zhì)的 量的比為1:1~5:1 ; 步驟8.反應(yīng)結(jié)束后，加入無機(jī)酸E、水淬滅反應(yīng)，有固體析出，過濾得產(chǎn)物3,無需后處 理，直接投下一步反應(yīng)，所述的無機(jī)酸E為硝酸、磷酸、鹽酸、硫酸中的一種； 步驟9.在產(chǎn)物3中加入有機(jī)溶劑F，室溫下，通入氨氣，反應(yīng)結(jié)束后，脫溶得產(chǎn)物4,無 需后處理，直接投下一步反應(yīng)，所述的有機(jī)溶劑F為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯、乙 酸乙酯、乙醚中的一種； 步驟10.在產(chǎn)物4中加入三氯氧磷，攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水，再用有機(jī)溶 劑G萃取、脫溶得最終產(chǎn)物，所述的有機(jī)溶劑G為四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙醚中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的合成方法，其特征是：在步 驟1中，所述的反應(yīng)中乙酸與對(duì)氨基苯甲醚的質(zhì)量比為5:1~12:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的合成方法，其特征是：在步 驟5中，所述的無機(jī)堿C的水溶液質(zhì)量百分濃度為20%~50%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的合成方法，其特征是：在步 驟10中，所述的產(chǎn)物4與三氯氧磷的物質(zhì)的量的比為1:1~1:6。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種D-熒光素重要中間體2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑的制備方法，在反應(yīng)瓶中加入對(duì)氨基苯甲醚、乙酸及適量硫氰酸鈉，適宜溫度下滴加溴素的乙酸溶液。反應(yīng)結(jié)束后，用堿A的水溶液中和至一定pH值，過濾得產(chǎn)物1。再將上述產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑B中，加入一定濃度的無機(jī)堿C的水溶液，反應(yīng)結(jié)束后加入有機(jī)溶劑D，分液、脫除溶劑得產(chǎn)物2。產(chǎn)物2無需純化，加入適量草酸二乙酯，加熱回流，結(jié)束后用無機(jī)酸E、水淬滅反應(yīng)，過濾得產(chǎn)物3。向產(chǎn)物3中加入有機(jī)溶劑F，通入適量氨氣，反應(yīng)結(jié)束后，脫溶得產(chǎn)物4。最后在體系中加入三氯氧磷，攪拌回流反應(yīng)，結(jié)束后加入冰水，用有機(jī)溶劑G萃取、脫除溶劑得最終產(chǎn)物。本發(fā)明特點(diǎn)是：選用廉價(jià)易得的原料，反應(yīng)過程中無劇毒物質(zhì)(氰化物)產(chǎn)生，排放少，對(duì)環(huán)境友好；同時(shí)實(shí)驗(yàn)條件溫和，實(shí)驗(yàn)步驟縮短，收率高。本實(shí)驗(yàn)部分中間產(chǎn)物無需分離提純可直接投入下一步反應(yīng)，節(jié)約成本，適合逐步放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D277-68
【公開號(hào)】CN104844537
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510072398
【發(fā)明人】王凱, 陳強(qiáng), 張秀芹
【申請(qǐng)人】常州南京大學(xué)高新技術(shù)研究院
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年2月11日