一種雙醋瑞因晶體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療退行性骨關(guān)節(jié)疾病的雙醋瑞因晶體，該晶體的制備方法 W及純化雙醋瑞因的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙醋瑞因是一種新的白介素（比-1)抑制劑，臨床研究表明，雙醋瑞因可顯著改善 骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能，延緩病程，減輕疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，具有較NSAI化更強(qiáng) 的后續(xù)效應(yīng)和更好的安全性，是一種有效治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物。化學(xué)名稱(chēng)為4, 5-二己醜 基-9,10-二氨-9,10-二氧-2-意駿酸。其具體結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙醋瑞因晶體，所述雙醋瑞因晶體為雙醋瑞因二甲基甲酰胺溶劑化物（1:1)晶 體，具有如下所示的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)：
〇
2. -種制備權(quán)利要求1所述雙醋瑞因晶體的方法，其特征在于，所述方法包括將雙醋 瑞因在混合溶劑中重結(jié)晶，其中，混合溶劑包括二甲基甲酰胺和能與二甲基甲酰胺互溶的 溶劑A。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述方法的重結(jié)晶步 驟為： (1) 將二甲基甲酰胺和能與二甲基甲酰胺互溶的溶劑A混合，得混合溶劑； (2) 將雙醋瑞因溶于混合溶劑中； (3 )析晶； (4)回收雙醋瑞因晶體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述能與二甲基甲 酰胺互溶的溶劑A選自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述能與二甲基甲酰 胺互溶的溶劑A選自丙酮和乙酸乙酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑中二 甲基甲酰胺和能與二甲基甲酰胺互溶的溶劑A的體積比為1 :0-4。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑中二 甲基甲酰胺和能與二甲基甲酰胺互溶的溶劑A的體積比為1 :3-4。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中，雙醋 瑞因在40°C-80°C條件下溶于混合溶劑中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中，雙醋 瑞因在50°C-65°C條件下溶于混合溶劑中。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，析晶 溫度為〇°C-40°C。
11. 根據(jù)權(quán)利要求3所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，析晶 時(shí)間為6-8h。
12. -種制備權(quán)利要求1所述雙醋瑞因晶體的方法，其特征在于，所述方法為雙醋瑞因 在正溶劑和反溶劑條件下進(jìn)行反溶劑重結(jié)晶，其中正溶劑為二甲基甲酰胺，反溶劑為能與 二甲基甲酰胺互溶的溶劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述方法的反溶劑 重結(jié)晶步驟為： (1) 將雙醋瑞因溶于正溶劑，得藥物溶液； (2) 向藥物溶液中加入反溶劑； (3 )析晶； (4)回收雙醋瑞因晶體。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述反溶劑選 自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述反溶劑選自二 氯甲烷和異丙醇。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述正溶劑與 反溶劑的體積比為1 :2_5。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述正溶劑與 反溶劑的體積比為1 :4_5。
18. 根據(jù)權(quán)利要求13所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，析 晶溫度為〇°C-40°C。
19. 根據(jù)權(quán)利要求13所述雙醋瑞因晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，析 晶時(shí)間為6_8h。
20. -種得到高純度雙醋瑞因的方法，其特征在于，將如權(quán)利要求1所述雙醋瑞因晶體 在水中洗滌得到。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，具體步驟為： (1) 將雙醋瑞因晶體加入水中攬祥； (2) 抽濾，水洗，干燥，得純化雙醋瑞因。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述雙醋瑞因具有98%以上的純 度。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述雙醋瑞因具有99%以上的純 度。
24. -種含有權(quán)利要求1所述雙醋瑞因晶體的藥物組合物，其在制備預(yù)防或治療退行 性關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種可高效獲得高純度雙醋瑞因的方法，通過(guò)對(duì)雙醋瑞因溶劑化物洗滌即可得到高純度化合物；同時(shí)，提供雙醋瑞因溶劑化物的結(jié)晶形態(tài)，及制備該結(jié)晶形態(tài)的方法。
【IPC分類(lèi)】A61P19-02, A61P29-00, C07C69-16, C07C67-52, C07C67-48, A61K31-222
【公開(kāi)號(hào)】CN104774150
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410015509
【發(fā)明人】周浩輝, 林國(guó)良, 張保國(guó), 王圣濤
【申請(qǐng)人】北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月14日