一種抗乳腺癌轉(zhuǎn)移作用的孕甾烷生物堿衍生物及醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種孕留烷生物堿衍生物、制備方法及其作為抗乳腺癌轉(zhuǎn)移藥物的應(yīng) 用，屬于藥物化學(xué)研究領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，腫瘤發(fā)病率越來越高，已成為危害人們身體健康的頭號殺手。而腫瘤轉(zhuǎn)移 是腫瘤治療的主要障礙，據(jù)不完全統(tǒng)計，在確診的臨床腫瘤患者中，大約60%的患者已經(jīng)出 現(xiàn)轉(zhuǎn)移。腫瘤已成為當(dāng)今嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。隨著生命科學(xué)的進步和醫(yī)學(xué) 的發(fā)展，人類對腫瘤的認識已經(jīng)深入到分子細胞層面，各種新的手術(shù)治療手段和化療藥物 不斷問世。然而，據(jù)美國癌癥研究所統(tǒng)計，50余年來，癌癥治療并沒有得到根本改觀，癌癥 死亡率仍然居高不下，主要原因是腫瘤轉(zhuǎn)移，沒有腫瘤轉(zhuǎn)移的有效治療手段和藥物。目前世 界公認轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。因 此，控制轉(zhuǎn)移是決定腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。
[0003] 化學(xué)藥物治療，是原發(fā)腫瘤治療及手術(shù)后預(yù)防轉(zhuǎn)移的重要治療手段。幾十年的臨 床實踐表明，化療藥物多藥耐藥性的發(fā)生以及化療藥物非常嚴重的毒副作用，不僅嚴重削 弱了化療效果，而且化療藥物嚴重損害患者的免疫系統(tǒng)，基本上破壞了抵抗腫瘤細胞侵襲 遷移的第一道屏障，半年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率高達69%，這是化學(xué)治療的兩難選擇。迄今為止， 世界上尚沒有抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物問世。
[0004] 腫瘤轉(zhuǎn)移是由腫瘤原發(fā)部位直接向周圍組織擴張和擴散，或者通過血道或淋巴 道轉(zhuǎn)移瘤細胞在遠端組織落戶發(fā)展形成新生腫瘤的過程。各種來源的腫瘤細胞在體內(nèi)的 轉(zhuǎn)移在多數(shù)情況下具有其固定的靶器官，即這些具有轉(zhuǎn)移性的腫瘤亞細胞群在控制得很好 的實驗條件下會按照一定的過程在特定區(qū)域內(nèi)形成腫瘤轉(zhuǎn)移灶。雖然在不同的腫瘤形成 過程中，腫瘤細胞的基因會發(fā)生不同的變化，但是在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程大致相同。2001年， ZlotnikA小組研究發(fā)現(xiàn)，細胞的趨化運動在腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和擴散中起著關(guān)鍵的作用。趨 化因子CXCL12可以誘導(dǎo)乳腺癌細胞發(fā)生趨化運動。如果使用抑制趨化因子CXCL12的受體 CXCR4活性的抗體則可以減弱乳腺癌細胞的趨化能力，并抑制其擴散，抑制腫瘤細胞的趨化 運動將能有效地抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和擴散。
[0005] 因此，在干擾或阻斷惡性腫瘤在宿主體內(nèi)播散的過程中，抑制腫瘤細胞的趨化運 動是抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研究中最重要的環(huán)節(jié)，是延長生存期、提高生存質(zhì)量和降低死亡率的 最有效手段。另一方面，由于常規(guī)原發(fā)腫瘤切除后的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物治療是持續(xù)的、長期給 藥過程，理想的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物不僅阻斷腫瘤細胞在體內(nèi)的侵襲轉(zhuǎn)移，而且應(yīng)該是非細胞 毒藥物或者毒副作用很低，不會對免疫系統(tǒng)造成損害。鑒于目前抗腫瘤轉(zhuǎn)移化療藥物療效 的局限性及其毒副作用。從中藥中尋找安全性高、且能夠有效預(yù)防和控制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物 越來越受到重視。
[0006] 本研究組發(fā)明專利公開了一種抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的轉(zhuǎn)筋草生物堿類化合物（申請 號：201010114809. 9)，在該發(fā)明基礎(chǔ)上本研究組以活性成分Salignone為先導(dǎo)，合成了一 系列衍生物，并進行了抗乳腺癌轉(zhuǎn)移活性研究，其中大部分化合物顯示了較強的抗乳腺癌 轉(zhuǎn)移活性，化合物5,17a，18a，21d，22c，23f，26b和26c尤為突出。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗乳腺癌轉(zhuǎn)移作用的孕留烷生物堿衍生物以及 所述化合物在用于制備抗乳腺癌轉(zhuǎn)移藥物中的用途。
[0008] 本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)的：
[0009] -方面，本發(fā)明提供了一種孕留烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu) 如式1所示：
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種孕留烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如通式I所示：
其中，R1與R2分別獨立的選自氫，碳原子數(shù)1-8的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，不飽和的 烷基，芐基，苯環(huán)取代的芐基；或者R1R2N為哌啶基或吡咯基； R3與R4分別獨立的選自氫，羥基；或者R3R4共同代表羰基氧原子； R5與R6為不同的取代基分別獨立的選自氫或甲基； 所述藥學(xué)上可接受的鹽是指與無機酸或有機酸形成的鹽，其中無機酸或有機酸選自鹽 酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，苯甲磺酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸或者抗壞血酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的孕留烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有如下結(jié) 構(gòu)：
3. 如權(quán)利要求2所述的孕留烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自化合物5， 6，12，17a，18a，21a，21d，22a，22c，22d，23a，23b，23e，23f，23h，24a，24c，24h，24m，25e，26b 和 26c。
4. 如權(quán)利要求2所述的孕留烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自化合物5， 17a，18a，21d，22c，23f，26b 和 26c。
5. 如權(quán)利要求1-4任意一項所述的孕留烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備抗乳腺癌轉(zhuǎn)移藥物方面的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有抗乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移作用的孕甾烷生物堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如通式I：其中，R1與R2分別獨立的選自氫，碳原子數(shù)1-8的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，不飽和的烷基，芐基，苯環(huán)取代的芐基；或者R1R2N為哌啶基或吡咯基；R3與R4分別獨立的選自氫，羥基；或者R3R4共同代表羰基氧原子；R5與R6為不同的取代基分別獨立的選自氫或甲基；所述藥學(xué)上可接受的鹽是指與無機酸或有機酸形成的鹽，其中無機酸或有機酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，苯甲磺酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸或者抗壞血酸。本發(fā)明還提供了該類孕甾烷生物堿衍生物在制備抗乳腺癌轉(zhuǎn)移藥物方面的用途。
【IPC分類】A61K31-56, A61P35-04, A61K31-58, C07J41-00, C07J43-00
【公開號】CN104744547
【申請?zhí)枴緾N201310749522
【發(fā)明人】段宏泉, 秦楠, 靳美娜, 壽曉媛, 甘椿椿, 劉倩
【申請人】天津醫(yī)科大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月27日