一種多肽、多肽衍生物、多肽的可藥用鹽、藥物組合物及其應(yīng)用
【專利說(shuō)明】一種多肽、多肽衍生物、多肽的可藥用鹽、藥物組合物及其 應(yīng)用
[0001] 本申請(qǐng)為以2014年3月14日提交的中國(guó)專利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枮镃N201410096363.X， 名稱為一種多肽、多肽衍生物、多肽的可藥用鹽及藥物組合物）為母案而提出的分案申請(qǐng)。 該母案基于2013年3月15日提交的在先的PCT國(guó)際申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/CN2013/072771)， 并要求其優(yōu)先權(quán)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明主要涉及到醫(yī)藥及制藥領(lǐng)域，尤其是一種多肽以及該多肽的衍生物、可藥 用鹽及藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 全世界有3億多人患有糖尿?。―M)并忍受由此帶來(lái)的痛苦。主要的糖尿病類型 分為一型糖尿?。═1D)和二型糖尿?。═2D)兩種。一型糖尿病是由于機(jī)體無(wú)法產(chǎn)生胰島素 從而病人需要每天給予胰島素進(jìn)行治療；二型糖尿病的發(fā)病則是由于胰島素抵抗，即機(jī)體 細(xì)胞無(wú)法恰當(dāng)?shù)睦靡葝u素。目前對(duì)于二型糖尿病已經(jīng)有多種被證實(shí)確切有效的非胰島素 治療方式，然而隨著疾病的發(fā)展，有相當(dāng)大比例的晚期二型糖尿病病人胰島0細(xì)胞的功能 喪失從而需要給予胰島素治療。
[0004] 糖尿病的發(fā)展與胰腺中胰島的大量喪失有關(guān)。在被診斷出糖尿病之初，一型糖尿 病病人90%以上的胰島、二型糖尿病病人50%左右的胰島已經(jīng)喪失。胰島新生被公認(rèn)是治 療一型和二型糖尿病的最優(yōu)方案，人們?yōu)閷ふ掖碳ひ葝u新生的方法也做出了很多嘗試和努 力。
[0005]目前，研究者發(fā)現(xiàn)胰島新生相關(guān)蛋白（INGAP)、人促胰島肽（HIP)、胰高血糖素樣 肽-1 (GLP-1)、胰島內(nèi)分泌血管活性腸肽（VIP)、表皮生長(zhǎng)因子和胃泌素等都具有引發(fā)非 內(nèi)分泌胰腺母細(xì)胞分化成功能完善的胰島的功能，且已經(jīng)在多種動(dòng)物模型中得到證實(shí)。 在所有的這些化合物中，INGAP蛋白序列中104- 118區(qū)域15個(gè)氨基酸的INGAP多肽 (INGAP-PP)可誘發(fā)胰島新生，并且已經(jīng)在逆轉(zhuǎn)STZ誘發(fā)的小鼠糖尿病、增加一型糖尿病病 人C-肽的釋放、改善二型糖尿病病人的血糖控制等多種實(shí)驗(yàn)結(jié)果中得到證實(shí)。除此之外， 另外有報(bào)道表明INGAP-PP還具有其他一些生物學(xué)效應(yīng)，比如劑量依賴性的刺激胰島盡細(xì) 胞數(shù)目的增加、增加胰島素的分泌以及0細(xì)胞的大小。在人體開(kāi)展的臨床驗(yàn)證研究表明， 其具有改善血糖平衡的功效，二型糖尿病病人給藥90天HbAlc指標(biāo)的改善以及一型糖尿病 病人C-肽的釋放明顯增加等均進(jìn)一步證實(shí)了上述INGAP-PP的功效。然而，INGAP-PP的血 漿半衰期較短并且需要給予較高的劑量等特點(diǎn)使得該多肽的臨床應(yīng)用受到限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中INGAP-PP的血漿半衰期較短的問(wèn) 題，提供一種多肽。
[0007] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案如下：
[0008]提供一種多肽，具有如下序列：Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-〇H (序列編號(hào)：12)、 Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-NH2 (序列編號(hào)：29)或 Ac-IGLHDPSHGTLPAGSC-OH (序列編號(hào)：43)。
[0009] 同時(shí)，本發(fā)明還提供了基于上述多肽的多肽衍生物，該多肽衍生物為上述多肽的 修飾產(chǎn)物。
[0010] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物的可藥用鹽，所述可藥用鹽為 醋酸鹽和鹽酸鹽。
[0011] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物由上述多肽或多肽 衍生物與藥用載體按配方制造而成。
[0012] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖的方法，包括采用上述多肽或 多肽衍生物與胰島細(xì)胞接觸。
[0013] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)生胰島細(xì)胞簇的方法，包括采用上述多肽或多 肽衍生物與胰腺導(dǎo)管細(xì)胞接觸。
[0014] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種促進(jìn)肝細(xì)胞再生的方法，包括采用上述多肽或多 肽衍生物與肝細(xì)胞接觸。
[0015] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生的方法，包括采用上述多肽或 多肽衍生物與神經(jīng)細(xì)胞接觸。
[0016] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的方法，包括采用上述多肽或多肽 衍生物與神經(jīng)細(xì)胞接觸。
[0017] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備治療有胰腺功能受損的 人類患者的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 進(jìn)一步的，所述有胰腺功能受損的人類患者有選自如下的疾病或狀態(tài)：一型糖尿 病，二型糖尿病，隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA)，空腹血糖受損，糖耐量異常，胰島素不 足，空腹胰島素血癥，胰島素抵抗，或空腹胰島素水平受損，或其組合。
[0019] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備治療有代謝功能紊亂的 人類患者的藥物中的應(yīng)用。
[0020] 進(jìn)一步的，所述代謝功能紊亂為糖尿病，糖尿病前期或代謝綜合征。
[0021] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備治療糖尿病對(duì)象所患狀 態(tài)的藥物中的應(yīng)用，所述狀態(tài)選自：葡萄糖耐量受損、血糖升高、空腹血糖升高、餐后血糖進(jìn) 食后升高、胰島素不足、空腹胰島素血癥、胰島素抵抗、空腹胰島素水平受損、糖化血紅蛋白 升高、或精氨酸刺激的C肽中的一種或多種。
[0022] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備刺激胰島細(xì)胞增殖的藥 物中的應(yīng)用。
[0023] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備產(chǎn)生胰島細(xì)胞簇的藥物 中的應(yīng)用。
[0024] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備增加對(duì)象中胰島細(xì)胞數(shù) 量的藥物中的應(yīng)用。
[0025]進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的藥物中 的應(yīng)用。
[0026] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備促進(jìn)神經(jīng)再生的藥物中 的應(yīng)用。
[0027] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備促進(jìn)肝臟再生的藥物中 的應(yīng)用。
[0028] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物在制備抑制炎癥的藥物中的應(yīng) 用。
[0029] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述多肽或多肽衍生物的藥物組合物與其它治療的聯(lián) 合給藥。
[0030] 將本發(fā)明提供的多肽制備成藥物后，使用時(shí)可有效的改善胰島功能，并且該多肽 的血漿半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)定性好，可在血液中長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例2中，肽1、肽12、肽16在細(xì)胞培養(yǎng)基中的穩(wěn)定性對(duì)比圖；
[0032] 圖2是本發(fā)明實(shí)施例2中，肽1、肽12、肽16、肽29和肽31在大鼠血漿中的穩(wěn)定性 對(duì)比圖；
[0033] 圖3是本發(fā)明實(shí)施例2中，肽1、肽12、肽16、肽29在小鼠血漿中的穩(wěn)定性對(duì)比圖；
[0034] 圖4是本發(fā)明實(shí)施例2中，肽1、肽12、肽16在人血漿中的穩(wěn)定性對(duì)比圖；
[0035] 圖5是本發(fā)明實(shí)施例2另一組實(shí)驗(yàn)中，肽1、肽29和肽31在人血漿中的穩(wěn)定性對(duì) 比圖；
[0036] 圖6是本發(fā)明實(shí)施例3中，肽1、肽12、肽16胰島素分泌量的對(duì)比圖；
[0037] 圖7A是本發(fā)明實(shí)施例5中，經(jīng)過(guò)肽1、肽12、肽16、肽29或肽31治療10天后，雌 性C57BL/6J小鼠EIC的數(shù)量對(duì)比圖；
[0038] 圖7B是本發(fā)明實(shí)施例5中，經(jīng)過(guò)肽1、肽12、肽16、肽29或肽31治療10天后，雌 性C57BL/6J小鼠EIC的總面積對(duì)比圖；
[0039] 圖7C是本發(fā)明實(shí)施例5中，經(jīng)過(guò)肽1、肽12、肽16、肽29或肽31給藥后與胰腺導(dǎo) 管上皮細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的EIC代表性免疫組化圖；
[0040] 圖8是本發(fā)明實(shí)施例6中，經(jīng)過(guò)肽1、肽12或肽31治療10天后，促進(jìn)胰島新生的 效果對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合 實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋 本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0042] 本發(fā)明所述化合物，包含具有治療各種疾病和病癥，尤其是與糖尿病有關(guān)的疾病 和病癥的多肽或多肽衍生物。另外本發(fā)明的多肽和多肽衍生物可用于以下用途：治療胰腺 功能障礙、代謝性疾病、體外誘導(dǎo)胰島增殖用于移植、提高體內(nèi)移植胰島的存活率、神經(jīng)保 護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)再生、促進(jìn)肝再生及抗炎等。
[0043] 如本文所公開(kāi)的，本發(fā)明提供了具有與原INGAP-PP和HIP肽相比活性和穩(wěn)定性相 當(dāng)或有所提高的一系列多肽（見(jiàn)表2和表3)。改善了成藥性的多肽使得它們更適合于臨 床開(kāi)發(fā)。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明中所提到的多肽或多肽衍生物的藥學(xué)組成成分及使 用方法制備的藥物，用于治療代謝性疾病，包含但不限于一型糖尿?。═1D)和二型糖尿病 (T2D)。本發(fā)明還提供本發(fā)明的組合物的合適的配方，包括緩釋制劑。
[0044] 如前所述，來(lái)源于倉(cāng)鼠的胰島新生相關(guān)蛋白（INGAP)已經(jīng)被證實(shí)具有促進(jìn) 胰島新生的作用（見(jiàn)美國(guó)專利第5834590號(hào)）。這里提到的INGAP-PP是INGAP蛋白 的15個(gè)氨基酸多肽片段，已經(jīng)被證實(shí)具有逆轉(zhuǎn)小鼠糖尿病模型的作用（Rosenberg et al. , Ann. Surg. 240:875-884 (2004) ；US publication 2006/0009516 ；see also US publication 2008/0171704 ；Kapur et al. , Islets 4:1-9(2012) ；Chang et alMo 1.Ce11.Endocrino1.335:104-109 (2011) ；Borelli et al.,Regulatory Peptides 131:97-102 (2005) ；Dungan et al. , Diabetes/Metabo1ism Res. Rev.25:558-565 (2009) ；Zha et al.,J.Endocrinol. Invest.35:634-639 (2012)； Wang et al.,J.Cell.Physiol. 224:501-508(201