利福昔明的多種形式及其用圖
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是2009年2月25日提交的題為"利福昔明的多種形式及其用途"的國(guó)家 申請(qǐng)?zhí)枮?00980115558. 1(PCT/US2009/035192)的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[000引相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本發(fā)明要求2008年2月25日遞交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/031，329的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu) 先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容清楚地納入本文中作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及涉及利福昔明多晶型、鹽、水合物和無(wú)定形形式，涉及它們?cè)谒幬镏苽?中的應(yīng)用W及涉及利用它們的治療方法。
【背景技術(shù)】
[0005] 利福昔明巧ifaximin) (I順；參見 Ilie Merck Index，XIII Ed. ,8304)是一種屬 于利福霉素類（如化巧并咪哇利福霉素）的抗生素。利福昔明具有廣譜抗菌的活性，例 女口，其在胃腸道內(nèi)可抵御導(dǎo)致感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、克羅恩病 (化ohn's disease)和/或膜腺功能不全的局部的胃腸細(xì)菌。據(jù)報(bào)道，由于其化學(xué)和物理 特征，利福昔明的特征很難被全身吸收值escombe J. J. Pharmacokinetic s1:udy of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Res,14(2),51-56, (1994))〇
[0006] 意大利專利IT 1154655和歐洲專利EP 0161534都描述了利福昔明，兩篇專 利都W全文納入本文中作為參考。邸0161534掲示了一種利用利福霉素0(The Merck Index, XIII Ed.，8301)作為起始物料制備利福昔明的方法，美國(guó)專利7, 045, 620B1和PCT 公開文本W(wǎng)O 2006/094662A1也公開了利福昔明的多晶型形式。
[0007] 利福昔明已被批準(zhǔn)用于治療大腸桿菌的非侵入性菌株、不能透過(guò)胃腸黏膜并因此 仍然與胃腸液接觸的微生物引起的疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本文記述的是W前未記載的利福昔明的多晶和無(wú)定形形式。本文描述了利福昔明 的^形式、n形式、a-干燥的形式、形I式和無(wú)定形的形式。
[0009] 本文還描述了利福昔明的多晶型形式，包括目-1、目-2和e-干燥的形式。
[0010] 本文所述的是一種新型的獨(dú)特的利福昔明甲賴酸鹽形式。
[0011] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 W 2 0度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為4. 7 (雙峰）、7. 6 (雙峰） 和9. 5度處；或者處于2-0角度為4. 7(雙峰）、7. 3和8. 2度處；或者處于2-0角度為 7. 6 (雙峰）、8. 6和10. 5度處；或者處于2- 0角度為8. 2、8. 6和9. 5度處；或者處于2- 0 角度為10. 2 (H峰）、12.6 (五峰）和13. 2 (雙峰）度處；或者處于2-0角度為7. 3、10. 5 和12. 9 (雙峰）度處；或者處于2- 0角度為7. 3、7. 6 (雙峰）、8. 2和8. 6度處；或者處于 2-0角度為4. 7(雙峰）、7. 3、7.6(雙峰）、9. 5和10. 5度處；或者處于2-0角度為8. 2、 8. 6、9. 5、10. 2 ( H峰）和 10. 5 度處；或者處于 2- 0 角度為 8. 6、9. 5、10. 2 ( H峰）、10. 5 和 11.2(雙峰）度處；或者處于2-0角度為4.7(雙峰）、6.3、6.4、7.3、7.6(雙峰），、8.2、8.6、 9. 5、10. 2 ( H峰）、10. 5、11. 2 (雙峰）、11. 9 (雙峰）、12. 2 (弱）、12. 6 (五峰）、12. 9 (雙峰） 和13. 2 (雙峰）度處。
[0012] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為4. 7 (雙峰）、7. 6 (雙峰）和9. 5 度處；或處于2- 0角度為4. 7 (雙峰）、7. 3和8. 2度處。
[0013] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的^形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為7. 6 (雙峰）、8. 6和10. 5度處。
[0014] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的^形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為8. 2、8. 6和9. 5度處。
[0015] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的^形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為10.2(H峰）、12.6(五峰）和 13. 2 (雙峰）度處。
[0016] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為7. 3、10. 5和12. 9 (雙峰）度處。
[0017] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為7. 3、7.6(雙峰）、8. 2和8. 6度處。
[0018] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為4. 7 (雙峰）、7. 3、7. 6 (雙峰）、9. 5 和10. 5度處。
[0019] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為8. 2、8. 6、9. 5、10. 2 ( H峰）和 10. 5度處。
[0020] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W2 0 度數(shù)（+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為8. 6、9. 5、10. 2 (H峰）、10. 5和 11. 2 (雙峰）度處。
[0021] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的弓形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為4. 7 (雙峰），、6. 3、6. 4、7. 3、 7. 6(雙峰）、8. 2、8. 6、9. 5、10. 2( H 峰）、10. 5、11. 2(雙峰）、11.9(雙峰）、12. 2(弱）、 12. 6 (五峰）、12. 9 (雙峰）和13. 2 (雙峰）度處。
[0022] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6. 1、7. 3和7. 5度處；或者處于2-0角 度為6. 1、7. 3和7. 9度處；或者處于2-0角度為6. 1、7. 3和8. 8度處；或者處于2-0角度 為6. 1、7. 3和12. 7度處；或者處于2- 0角度為6. 1、7. 5和8. 8度處；或者處于2- 0角度 為6. 1、7. 5和7. 9度處；或者處于2- 0角度為5. 3、6. 1和7. 3度處；或者處于2- 0角度 為5. 3、6. 1和7. 9度處；或者處于2- 0角度為5. 3、6. 1和12. 7度處；或者處于2- 0角度 為5. 3、6. 1和7. 5度處；或者處于2- 0角度為5. 3、6. 1和8. 8度處；或者處于2- 0角度 為 6. 1、7. 3、7. 5、7. 9、8. 8 和 12. 7 度處；或者處于 2- 0 角度為 5. 3、6. 1、7. 3、7. 5、7. 9、8. 8、 12. 7度處；或者處于2- 0角度為5. 3、6. 1、7. 3、7. 9、8. 8和12. 7度處；或者處于2- 0角度 為 5. 3、6. 1、7. 3、7. 5、8. 8 和 12. 7 度處；或者處于 2- 0 角度為 5. 3、6. 1、7. 3、7. 5、7. 9、8. 8 和12. 7度處。
[0023] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6. 1、7. 3和7. 5度處；或者處于2-0角 度為7. 9度處。
[0024] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6. 1、7. 3和8. 8度處。
[00巧]根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6. 1、7. 3和12. 7度處。
[0026] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6. 1、7. 5和8. 8度處。
[0027] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6. 1、7. 5和7. 9度處。
[0028] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為5. 3、6. 1和7. 3度處。
[0029] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為5. 3、6. 1和7. 9度處。
[0030] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為5. 3、6. 1和12. 7度數(shù)。
[0031] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為5. 3、6. 1和7. 5度處。
[0032] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- 0角度為5. 3、6. 1和8. 8度處；或者處于2- 0角 度為 6. 1、7. 3、7. 5、7. 9、8. 8 和 12. 7 度處。
[0033] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-〇.2〇度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度 處。
[0034] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5. 3、6. 1、7. 3、7.9、8.8和12. 7度處。 [00巧]根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5. 3、6. 1、7. 3、7. 5、8.8和12. 7度處。
[0036] 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù) (+/-〇.2〇度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度 處。
[0037] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型I形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W 2 0度數(shù)（+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9 + 0. U7.9 + 0. 1、9. 0 + 0. 1 ;或者 12. 7 + 0. 1、13. 9 + 0. 1、14. 9 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、12. 7 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、 9. 0 + 0. 1、12. 7 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、13. 9 + 0. 1、14. 9 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、 14. 9 + 0. 1 ;或者 9. 0 + 0. 1、12. 7 + 0. 1、14. 9 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、9. 0 + 0. 1、 14. 9 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、9. 0 + 0. 1、12. 7 + 0. 1 ;或者 5. 9 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、 9. 0 + 0. 1、12. 7 + 0. 1、13. 9 + 0. 1、14. 9 + 0. 1 度處。
[0038] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型I形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W20 度數(shù)（+/-0. 20 度 0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5. 9 + 0. 1、7. 4 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、9. 4 + 0. 1 度 處。
[0039] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型I形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W20 度數(shù)（+/-0. 20度0 )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于7. 4 + 0. 1、20. 0 + 0. 1、20. 9 + 0. 1度處。
[0040] 根據(jù)一個(gè)方面，多晶型I形式示出該樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰W20 度數(shù)（+/-0. 20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9 + 0. 1、13.9 + 0. 1、14.9 + 0. 1度處。
[0041] 根據(jù)一