專利名稱：一種利福昔明的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，特別涉及一種利福昔明的合成工藝。
背景技術(shù)：
利福昔明(Rifaximin),化學(xué)名稱4_脫氧-4，-甲基吡啶并[l， ， 2，-1， 2] 咪唑并[5，4-C]利福SV，結(jié)構(gòu)式如下
利福昔明是第一個(gè)非氨基糖甙類強(qiáng)效高選擇性腸道抗生素，該藥抗菌作用 強(qiáng)，抗菌譜廣，與氨基糖甙類比較，本品對(duì)革蘭氏需氧菌、革蘭氏厭氧菌中的 艱難梭菌、表皮葡萄球菌和糞鏈球菌、擬桿菌屬等有高度活性，而氨基糖甙類 抗生素對(duì)以上菌屬基本無活性。此外，本品對(duì)沙門氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌等也有良好的活性或高度活性。主要用于感染性腹瀉、 綜合性腹瀉、肝性腦病(門體分流性)、術(shù)后感染預(yù)防性治療、憩室疾病等。目 前利福昔明已是發(fā)達(dá)國(guó)家治療感染性、綜合性腹瀉等疾病的臨床首選藥物。
根據(jù)資料和專利文獻(xiàn)(1 —4'的記載，目前，合成利福昔明的工藝路線主要可以
歸納為以下兩條
(1)利福霉素S經(jīng)過溴代得3-溴利福霉素S，再與2-氨基-4-甲基吡啶環(huán) 合，然后經(jīng)過還原即得利福昔明，合成路線如下
Rifamycin S 3-Br-Rifamycin SL隱(+)-ascorbic acid
Rifaxinmin
(2)將利福霉素B轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體利福霉素O，然后利福霉素O與2-氨基 -4-甲基吡啶反應(yīng)，即可得到利福昔明，合成路線如下
Rifamycin O
Rifaximin上述兩條工藝路線的原材料易得，側(cè)鏈2-氨基-4-甲基吡啶與中間體3-溴 利福霉素S或利福霉素O均容易國(guó)內(nèi)購(gòu)買。但考慮到工業(yè)污染、三廢處理以及 工藝的穩(wěn)定性，大部分采用第二條工藝路線，以利福霉素O為原料通過一步合 成得到目標(biāo)化合物利福昔明，以利福霉素O計(jì)算收率為80%左右。然而，由于 采用毒性較強(qiáng)的二氯甲垸作反應(yīng)溶劑，操作環(huán)境對(duì)人體傷害較大，且排放的二 氯甲烷污染環(huán)境；并且，由于后處理過程包括鹽酸洗滌、兩次常水洗滌、無水 硫酸鈉干燥、真空濃縮制粗品等工序(如圖2所示)，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)效率低， 且原料及能源消耗大，成本高。
參考文獻(xiàn) USP 4,557,866 [2] USP 4， 341， 785 [3] J. Med. Chem. 28， 960—963 (1985) The Journal of Antibiotics. No. 12，1611-1622 (1984)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、收率高且環(huán) 保低耗的利福昔明的制備工藝。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為以利福霉素0和過量2-氯基-4-甲基吡啶反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為35 45。C，反應(yīng)時(shí)間20 24小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入無水碳酸鉀，添加無水碳酸鉀的摩爾數(shù)是利福霉素 O摩爾數(shù)的0.9 1.1倍，攪拌過濾，濾液中加入去離子水結(jié)晶，過濾，濾餅干
燥后得利福昔明成品。
上述利福霉素0和2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾數(shù)之比為1: 2 1: 3,最佳為1: 2.5。
與現(xiàn)有的合成工藝相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
(1) 大幅度提高了收率，由原平均收率80%提高到平均收率88%;
(2) 如表1所示，本發(fā)明大幅度降低了產(chǎn)品主耗和總耗。主耗由1.7138g/g 降低到1.4806g/g?？偤挠?5.9879g/g降低到4.7961g/g;
表1:新工藝原料單耗及主耗
原料名稱用量單耗(g/g)備注
利福霉素o75.4 gl扁2主耗
2-氨基-4-甲基吡徒27g0.3904主耗
乙醇400ml0.6767回收率85%
無水碳酸鉀12.5 g0.1807
去離子水170ml2.4581
(3) 簡(jiǎn)化了工藝，縮短工藝流程時(shí)間，節(jié)約了能源。新工藝反應(yīng)時(shí)間由48 小時(shí)減少到24小時(shí)，同時(shí)后處理省去了鹽酸洗滌、兩次常水洗滌、真空濃縮制 粗品等工序的時(shí)間，節(jié)約了水、電能源；
(4) 大幅度減少了廢水、廢渣的排放，降低"三廢"治理成本，保護(hù)了環(huán)
境；
(5) 采用低毒的乙醇替代毒性較強(qiáng)的二氯甲烷作反應(yīng)溶劑，改善了操作環(huán) 境，減少了環(huán)境污染。


圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖；圖2為改進(jìn)前利福昔明的制備工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖，在裝有電動(dòng)攪拌器、溫度計(jì)及回流裝置 的1000ml三口圓底燒瓶中，加入400ml乙醇，攪拌下依次加入75. 4g (0. lmol) 利福霉素0和27g (0.25mol) 2-氨基-4-甲基吡啶，升溫至40。C，攪拌反應(yīng)24 小時(shí)。反應(yīng)畢，加入12.5 g (0.09mol)無水碳酸鉀，攪拌30分鐘后，過濾， 濾液加入去離子水170ml，進(jìn)行結(jié)晶，過濾，濾餅干燥后得利福昔明成品70. lg， 熔點(diǎn)200 205°C (分解)，收率89%。
實(shí)施例2
反應(yīng)容器與實(shí)施例l相同，加入500ml乙醇，攪拌下依次加入75. 4g(0. lmol) 利福霉素0和21.6g (0.2mol) 2-氨基-4-甲基吡啶，升溫至45'C，攪拌反應(yīng)20 小時(shí)。反應(yīng)畢，加入13.8g (0. lmol)無水碳酸鉀，攪拌30分鐘后，過濾，濾 液加入去離子水180ml，進(jìn)行結(jié)晶，得利福昔明成品68. 5g，收率87%。
實(shí)施例3
制備工藝同實(shí)施例1，不同的是2-氨基-4-甲基吡啶的添加量為32.4g (0.3mol)，反應(yīng)完畢后，加入無水碳酸鉀15.2g (0. llmol)，最終得利福昔明 成品69.3g，收率88%。
權(quán)利要求
1.一種利福昔明的制備工藝，以利福霉素O和過量2-氨基-4-甲基吡啶反應(yīng)，其特征在于利福霉素O和2-氨基-4-甲基吡啶的反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為35～45℃，反應(yīng)時(shí)間20～24小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入無水碳酸鉀，添加無水碳酸鉀的摩爾數(shù)是利福霉素O摩爾數(shù)的0.9～1.1倍，攪拌過濾，濾液中加入去離子水結(jié)晶，過濾，濾餅干燥后得利福昔明成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利福昔明的制備工藝，其特征在于所述利 福霉素0和2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾數(shù)之比l: 2 1: 3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種利福昔明的制備工藝，其特征在于所述利 福霉素0和2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾數(shù)之比1: 2.5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利福昔明的制備工藝，以利福霉素O和過量2-氨基-4-甲基吡啶反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為35～45℃，反應(yīng)時(shí)間20～24小時(shí)，反應(yīng)完畢后，加入無水碳酸鉀，添加無水碳酸鉀的摩爾數(shù)是利福霉素O摩爾數(shù)的0.9～1.1倍，攪拌過濾，濾液中加入去離子水結(jié)晶，過濾，濾餅干燥后得利福昔明成品。本發(fā)明具有制備工藝時(shí)間短、后處理簡(jiǎn)便、環(huán)保低耗、收率高及成本低的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D498/00GK101585843SQ20081006970
公開日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2008年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者劉承悉, 洪 李, 李翔宇, 王廷彬, 白智權(quán) 申請(qǐng)人:重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司