專利名稱：利福昔明的多種形式及其用途的制作方法
利福昔明的多種形式及其用途相關(guān)申請(qǐng)本發(fā)明要求2008年2月25日遞交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/031,329的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先 權(quán)，其全部?jī)?nèi)容清楚地納入本文中作為參考。
背景技術(shù)：
利福昔明(Rifaximin)(INN ；參見 The Merck Index，XIII Ed.，8304)是一種屬 于利福霉素類(如吡啶并咪唑利福霉素)的抗生素。利福昔明具有廣譜抗菌的活性， 例如，其在胃腸道內(nèi)可抵御導(dǎo)致感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、克羅 恩病(Crohn’ s disease)和/或胰腺功能不全的局部的胃腸細(xì)菌。據(jù)報(bào)道，由于其化學(xué) 和物理特征，利福昔明的特征很難被全身吸收(Descombe J.J. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administrationin healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Res，14 (2), 51-56， (1994))。意大利專利IT 1154655和歐洲專利EP 0161534都描述了利福昔明，兩篇專利都 以全文納入本文中作為參考。EP 0161534揭示了一種利用利福霉素O (The Merck Index, XIII Ed.，8301)作為起始物料制備利福昔明的方法，美國(guó)專利7,045,620B1和PCT公開文 本W(wǎng)O 2006/094662A1也公開了利福昔明的多晶型形式。利福昔明已被批準(zhǔn)用于治療大腸桿菌的非侵入性菌株、不能透過(guò)胃腸黏膜并因 此仍然與胃腸液接觸的微生物引起的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本文記述的是以前未記載的利福昔明的多晶和無(wú)定形形式。 明的(形式、n形式、a-干燥的形式、形t式和無(wú)定形的形式。本文還描述了利福昔明的多晶型形式，包括0-1、0-2和本文所述的是一種新型的獨(dú)特的利福昔明甲磺酸鹽形式。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為4.7(雙峰)、7.6 (雙峰) 和9.5度處；或者處于2-0角度為4.7(雙峰)、7.3和8.2度處；或者處于2-0角度為 7.6(雙峰)、8.6禾口 10.5度處；或者處于2-0角度為8.2、8.6禾口 9.5度處；或者處于2-e 角度為10.2 (三峰)、12.6 (五峰)和13.2 (雙峰)度處；或者處于2-0角度為7.3、10.5 和12.9 (雙峰)度處；或者處于2-0角度為7.3、7.6(雙峰)、8.2和8.6度處；或者處于 2-9角度為4.7(雙峰)、7.3、7.6(雙峰)、9.5和10.5度處;或者處于2-e角度為8.2、 8.6、9.5、10.2 (三峰)和10.5度處;或者處于2-e角度為8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5 和11.2 (雙峰)度處；或者處于2-0角度為4.7(雙峰)、6.3、6.4、7.3、7.6(雙峰)，、 8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5、11.2(雙峰)、11.9(雙峰)、12.2(弱)、12.6(五峰)、 12.9 (雙峰)和13.2 (雙峰)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以
本文描述了利福昔 干燥的形式。2 0度數(shù)(+/-0.20度e )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- e角度為4.7 (雙峰)、7.6 (雙峰)和 9.5度處；或處于2-0角度為4.7(雙峰)、7.3禾P 8.2度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為7.6(雙峰)、8.6和10.5度 處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為8.2、8.6和9.5度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為10.2 (三峰)、12.6 (五峰) 和13.2 (雙峰)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 29度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為7.3、10.5和12.9 (雙峰)度 處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為7.3、7.6(雙峰)、8.2和8.6 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 29度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為4.7(雙峰)、7.3、7.6 (雙 峰)、9.5和10.5度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為8.2、8.6、9.5、10.2 (三峰) 和10.5度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5 和11.2 (雙峰)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型的(形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為4.7(雙峰)，、6.3、 6.4、7.3、7.6(雙峰)、8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5、11.2(雙峰)、11.9(雙峰)、 12.2(弱)、12.6(五峰)、12.9 (雙峰)和13.2 (雙峰)度處。根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 6度數(shù) (+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為6.1、7.3和7.5度處；或者處于2-0 角度為6.1、7.3禾P 7.9度處；或者處于2-0角度為6.1、7.3禾P 8.8度處；或者處于2-0 角度為6.1、7.3禾P 12.7度處；或者處于2-0角度為6.1、7.5禾P 8.8度處；或者處于2-0 角度為6.1、7.5禾P 7.9度處；或者處于2-0角度為5.3、6.1禾P 7.3度處；或者處于2-0 角度為5.3、6.1禾P 7.9度處；或者處于2-0角度為5.3、6.1禾P 12.7度處；或者處于2-0 角度為5.3、6.1禾P 7.5度處；或者處于2-0角度為5.3、6.1禾P 8.8度處；或者處于2-0 角度為 6.1、7.3、7.5、7.9、8.8 和 12.7 度處;或者處于 2-e 角度為 5.3、6.1、7.3、7.5、 7.9、8.8、12.7度處;或者處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7度處;或者 處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7度處;或者處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8 禾口 12.7 度處。 根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
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該度數(shù)處于2-e角度為6.1、7.3和7.5度處；或者處于2-0
n形式示出這樣的x射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為6.1、7.3和8.8度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為6.1、7.3禾P 12.7度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為6.1、7.5和8.8度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為6.1、7.5和7.9度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1禾P 7.3度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1禾P 7.9度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1和12.7度數(shù)。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù)
該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1禾P 7.5度處。 n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù) 該度數(shù)處于2-e角度為5.3、6.1和8.8度處；或者處于2-0 角度為 6.1、7.3、7.5、7.9、8.8 禾口 12.7 度處。根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 0度數(shù) (+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7 度處。根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 6度數(shù) (+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7度處。根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 6度數(shù) (+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7度處。根據(jù)一個(gè)方面，n形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 6度數(shù) (+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1 ；或者 12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1 ；或者 5.9士0.1、7.9士0.1、12.7士0.1 ；或者 5.9士0.1、 9.0士0.1、12.7士0.1 ；或者 5.9士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1 ；或者 5.9士0.1、7.9士0.1、 14.9士0.1 ；或者 9.0士0.1、12.7士0.1、14.9士0.1 ；或者 5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、 14.9 士0.1 ；或者 5.9 士0.1、7.9 士0.1、9.0 士 0.1、12.7 士0.1 ；或者 5.9 士0.1、7.9 士0.1、
(+/-0.20度0 )進(jìn)行表示 角度為7.9度處。根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示根據(jù)一個(gè)方面， (+/-0.20度0 )進(jìn)行表示9.0 士 0.1、12.7 士 0.1、13.9 士 0.1、14.9 士 0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0 度數(shù)(+/-0.20 度 9)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、9.4士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于7.4士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于20.0士0.1、20.9士0.1禾口 23.4士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9 士 0.1、13.9 士 0.1、14.9 士 0.1、 20.0士0.1、20.9士0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以2e度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于7.4 士 0.1、12.7 士 0.1、13.9 士 0.1、 23.4 士 0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以2 e度數(shù)(+/-0.20度e )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、 12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 e 度數(shù)(+/-0.20 度 e )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、 9.4士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度9)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9 士 0.1、13.9 士 0.1、14.9 士 0.1、 20.0 士0.1、20.9 士0.1 ；或者 5.9 士0.1、13.9 士0.1、14.9 士0.1 ；或者 7.4士0.1、12.7 士0.1、 13.9 士0.1、23.4士0.1 ；或者 20.0 士0.1、20.9 士0.1、23.4士0.1 ；或者 5.9 士0.1、7.4士0.1、 7.9士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 ；或者 5.9 士0.1、7.4士0.1、7.9 士0.1、9.4士0.1 ；或者 7.4士0.1、20.0 士0.1、20.9 士0.1 ；或者 5.9 士0.1、7.4士0.1、7.9 士0.1、9.0 士0.1、9.4士0.1、12.7 士0.1、13.9 士0.1、14.9 士0.1、 20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以2 e度數(shù)(+/-0.20度e )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、 12.7 士 0.1、13.9 士 0.1、14.9 士 0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.9士0.1、12.7士0.1度處。
根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、9.0士0.1、12.7士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.9士0.1、14.9士0.1度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(0誤差為+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于9.0士0.1、12.7士0.1、14.9士0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(0誤差為+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、 14.9 士 0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶型t形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以 2 0度數(shù)(0誤差為+/—0.20度0)進(jìn)對(duì)亍表示，該度數(shù)處于.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、 12.7 士 0.1 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案， 其特征峰以2 9度數(shù)(e誤差為+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、 8.46 士0.10、10.95 士0.10; 或 5.34士0.10、6.93 士0.10、8.46 士0.10 ； 或 5.34士0.10、 10.95 士0.10、16.23 士0.10、17.70 士0.10 ； 或 7.41 士0.10、8.46 士0.10、10.62 士0.10、 10.95士0.10;或 16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10、19.29士0.10、22.77士 0.10 ； 或 16.23 士0.10、17.70 士0.10、19.29 士0.10、22.77 士0.10 ；或 5.34士0.10、16.23 士0.10、 17.70士0.10; 或 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、 10.95士0.10、16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10、19.29士0.10、22.77士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案， 其特征峰以2 9度數(shù)(e誤差為+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、 6.93 士0.10、7.41 士0.10; 或 5.34士0.10、7.41 士0.10、8.46 士0.10、10.62士0.10 ； 或 5.34士0.10; 8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10 ； 或 6.93士0.10、 8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10 ； 或 10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10、 17.70 士0.10、17.94士0.10;或 6.93 士0.10、7.41 士0.10、8.46 士0.10 ；或 5.34士0.10、 6.93 士 0.10、7.41 士 0.10、17.94 士 0.10 ； 或 5.34 士 0.10、6.93 士 0.10、7.41 士 0.10、 8.46 士 0.10、10.62 士 0.10; 或 5.34 士 0.10、6.93 士 0.10、7.41 士 0.10、8.46 士 0.10、 10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10 ； 或 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、 8.46 士 0.10、10.62 士 0.10、10.95 士 0.10、16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、17.94 士 0.10、 22.77士0.10、24.81 士0.10、27.81 士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案， 其特征峰以2 9度數(shù)(e誤差為+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、 6.93士0.10、7.41 士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、8.46士0.10、 10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于6.93士0.10、8.46士0.10、 10.62士0.10、10.95士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于10.62士0.10、10.95士0.10、 16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10、.29士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于6.93士0.10、7.41 士0.10、 8.46士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，甲利福昔明磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、6.93士0.10、 7.41 士0.10、17.94士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、6.93士0.10、 7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、6.93士0.10、 7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案， 其特征峰以2 e度數(shù)(+/-0.20度e )進(jìn)行表示，處于5.34士0.10、6.93士0.10、 7.41 士 0.10、8.46 士 0.10、10.62 士 0.10、10.95 士 0.10、16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、 17.94士0.10、.29士0.10、22.77士0.10、24.81 士0.10、27.81 士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、8.46士0.10、 10.95士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、6.93士0.10、 8.46士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34 士 0.10、10.95 士 0.10、 16.23士0.10、17.70士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于7.41 士0.10、8.46士0.10、 10.62士0.10、10.95士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、 17.94士0.10、19.29士0.10、22.77士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度9)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于16.23士0.10、17.70士0.10、 19.29士0.10、22.77士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34 士 0.10、16.23 士 0.10、 17.70士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，利福昔明甲磺酸鹽形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其 特征峰以2 0度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.34士0.10、6.93士0.10、 7.41 士 0.10、8.46 士 0.10、10.62 士 0.10、10.95 士 0.10、16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、 17.94士0.10、19.29士0.10、22.77士0.10 度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶無(wú)定形的形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為7.3 (近似于衍射暈的最 大值)、11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8 (近似于衍射暈的最大值)度處；或者 5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、11.3-17.8(無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8(近似于衍射 暈的最大值)度處；或者5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值) 和11.3-17.8(無(wú)定形衍射暈的范圍)度處；或者5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、7.3(近 似于衍射暈的最大值)和15.8 (近似于衍射暈的最大值)度處；或5.1-10.1 (無(wú)定形衍射 暈的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)、11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、15.8 (近 似于衍射暈的最大值)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶無(wú)定形的形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以2 e度數(shù)(+/-0.20度e )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2- e角度為7.3 (近似于衍射暈的最大 值)、11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8 (近似于衍射暈的最大值)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶無(wú)定形的形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈 的范圍)、11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8 (近似于衍射暈的最大值)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶無(wú)定形的形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度e)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈 的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)和11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶無(wú)定形的形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈 的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)和15.8 (近似于衍射暈的最大值)度處。根據(jù)一個(gè)方面，多晶無(wú)定形的形式示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰 以20度數(shù)(+/-0.20度0)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-0角度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈 的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)，、11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8 (近 似于衍射暈的最大值)度處。在一個(gè)實(shí)施方式中，在100°C下，所述無(wú)定形的熱重分析(TGA)表明有1.5%的
重量損失。
在一個(gè)實(shí)施方式中，多晶型在78°C下經(jīng)差示掃描量熱表明有較多的吸熱，而 203 °C下則吸熱較少。在一個(gè)實(shí)施方式中，多晶無(wú)定形形式經(jīng)調(diào)制差示掃描量熱(MDSC)表明玻璃化 轉(zhuǎn)變開始的溫度約為199°C。在一個(gè)實(shí)施方式中，利福昔明的ζ形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、 β-l形式、β_2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式都含有少于5% (重 量比)的總雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，利福昔明的ζ形式、η形式、α-干燥的形式、形 式、形式、β _2形式、干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式的純度至少為 50%,或至少為75%，或至少為80%，或至少為90%，或至少為95%，或至少為98%。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，藥物組合物包括一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、 α-干燥的形式、^形式、形式、β _2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú) 定形形式，以及藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形 劑。該賦形劑可以是稀釋劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、或甜味劑中 的一種或多種。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，藥物組合物可以制成包衣或未包衣的片劑、硬或軟的明膠 膠囊、糖衣丸、含片、晶圓片、密封包裝的小丸或粉末。在相關(guān)的實(shí)施方式中，藥物組 合物也可以制成局部使用的形式。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或減輕與腸相關(guān)的疾病的方法，該 方法包括給予有需要的患者有效量的一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的 形式、t形式、β-l形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，患者患有至少一種選自以下的與腸相關(guān)的疾病腸易激綜 合征、旅行者腹瀉、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、克羅恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、腸炎 和結(jié)腸炎。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種制備利福昔明ζ形式方法，該方法包括在環(huán)境溫 度下，制成初始的利福昔明α-干燥形式的乙醇(EtOH)漿液，并從漿液中結(jié)晶利福昔 明。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括在結(jié)晶之前驟冷漿液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，乙醇漿液包括乙醇與水的比例在1與0.02-0.45之間的乙 醇/水漿液。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括加濕形式ζ的多晶型ζ和Y混合物的制備方法。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括干燥形式ζ的利福昔明η形式的制備方法。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括利福昔明的碾磨形式Y(jié)或Y形式和η形式的 混合物的無(wú)定形利福昔明的制備方法。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括從含有庚烷的乙酸乙酯中快速沉淀的無(wú)定形利 福昔明的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括碾磨所產(chǎn)生的無(wú)定形利福昔明。根據(jù)一 個(gè)方面，本發(fā)明提供無(wú)定形利福昔明的制備方法，其包括以對(duì)二 _烷水=1 1進(jìn)行凍干，再?gòu)谋锌焖僬舭l(fā)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括碾磨制成的無(wú)定形利福昔明。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括無(wú)定形利福昔明的制備方法，包括從丙酮中進(jìn) 行沉淀。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括碾磨制成的無(wú)定形利福昔明。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供β-2的制備方法，其包括在乙醇/水(1/1)中沉淀 α-干燥的形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供通過(guò)以表15中所示的方式沉淀初始的利福昔明形式 以制備ζ以及ζ和Y的混合物的方法。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供Y形式的混合物的制備方法，其包括但不限于Y形 式與n形式的混合物，以及Υ形式與ζ形式的混合物，其中所述的方法包括以表14中 所示的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供Υ-Ι(ζ)形式的混合物的制備方法，這些形式包括 但不限于形式與β形式的混合物，其中所述的方法包括以表13中所示的方式 沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供利福昔明β、α形式以及利福昔明α和β形式混 合物的制備方法，包括以表10和11中所述的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供利福昔明ε_(tái)干燥形式的制備方法，其包括以表16 中所述的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供利福昔明η形式以及利福昔明η和Y形式混合物 的制備方法，包括以表17中所述的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供無(wú)定形的利福昔明的制備方法，其包括以表18中所 述的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供利福昔明ζ形式、形式、β _2形式、α和β 形式的混合物以及ζ -1形式的制備方法，其包括以表19中所述的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供利福昔明α-干燥的形式、α形式、干燥的形 式、η形式、ε-干燥的形式、ζ形式、Y形式、無(wú)定形、和β形式的混合 物、ζ和Y形式的混合物以及Y和η形式的混合物的制備方法，其包括以表20-22中 所述的方式沉淀初始形式。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供利福昔明甲磺酸鹽形式的制備方法，其包括表26中 所述的條件。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供t形式的制備方法，其包括表27中所述的條件。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患者的腸道疾病的試劑盒，其包括一種或多種 利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、β-l形式、β-2形式、ε-干 燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式以及使用說(shuō)明。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供包裝的組合物，其包括治療有效量的利福昔明一種 或多種ζ形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、β-l形式、β-2形式、ε-干燥 的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中組合物被制成 用于治療患有或易感染腸道疾病的患者，且還一起包裝有治療患有或易感染腸道疾病的患者的使用說(shuō)明。在一個(gè)方面，制成的藥物組合物包括一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、 α-干燥的形式、^形式、形式、β _2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú) 定形以及藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包括賦形劑。根據(jù)另一實(shí)施方式，所述賦形劑是稀釋劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色 劑、調(diào)味劑、或甜味劑中的一種或多種。在另一實(shí)施方式中，配制所述組合物以選擇以下形式包衣或未包衣的片劑、 硬或軟的明膠膠囊、糖衣丸、錠劑、糯米紙片、密封包裝的小丸或粉末。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物制成局部使用的形式。根據(jù)一方面，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或減輕與腸道相關(guān)的疾病的方法，包 括給予有需要的患者的病毒感染的細(xì)胞一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥 的形式、I形式、β-l形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形。根據(jù)另一實(shí)施方式，其中腸道相關(guān)的疾病是腸易激綜合征、旅行者腹瀉、小腸 細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、克羅恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全或結(jié)腸炎之一種或多種。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供評(píng)價(jià)患者腸道相關(guān)的疾病的治療效果，監(jiān)測(cè)接受腸 道疾病治療的患者的進(jìn)展，或者選擇患者進(jìn)行腸道疾病治療的方法，該方法包括確定細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的預(yù)先治療的水平；給予患者治療有效量的一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形 式、^形式、形式、β _2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形；并在用 一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、β-l形式、β-2形 式、干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形進(jìn)行初期階段的治療之后，確定細(xì)菌過(guò)度生 長(zhǎng)的治療后的水平。在一個(gè)實(shí)施方式中，細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的水平的調(diào)節(jié)表示治療的效果。在另一實(shí)施方式中，細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的降低表示治療是有效的。在另一實(shí)施方式中，細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的水平的調(diào)節(jié)表示患者有可能對(duì)治療有較好 的臨床反應(yīng)。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患者的腸道疾病的試劑盒，其包括一個(gè)或多個(gè) 使用步驟。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明還提供包裝的組合物，其包括治療有效量的利福昔明一 種或多種ζ形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、β-l形式、β-2形式、ε-干 燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述組合物 制成用于治療患有或易感染腸道疾病的患者，且還包裝有治療患有或易感染腸道疾病的 患者的使用說(shuō)明。本發(fā)明提供ζ形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供η形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供α-干燥的形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供t形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供一種或多種無(wú)定形的利福昔明作為藥物的用途。
本發(fā)明還提供β -1形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供β -2形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供干燥的形式的利福昔明作為藥物的用途。本發(fā)明還提供甲磺酸鹽形式的利福昔明作為藥物的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供一種或多種利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的 形式、^形式、形式、β _2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形的制備 方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖1的XRPD圖案的 y-Kζ)形式。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖2的XRPD圖案的ζ形式 的利福昔明。根據(jù)另一方面， 的利福昔明。根據(jù)另一方面， 利福昔明。根據(jù)另一方面，
的利福昔明。根據(jù)另一方面， 的利福昔明。根據(jù)另一方面， 的利福昔明。根據(jù)另一方面， 的利福昔明。根據(jù)另一方面， 的利福昔明。根據(jù)另一方面， 鹽形式的利福昔明。根據(jù)另一方面， 昔明。根據(jù)另一方面，
利福昔明。根據(jù)另一方面，昔明。根據(jù)另一方面，
利福昔明。根據(jù)另一方面，昔明。根據(jù)另一方面，
利福昔明。
本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖3的XRPD圖案的η形式 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖4的XRPD圖案的無(wú)定形的 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖5的TGA和DSC的無(wú)定形 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖8的XRPD圖案的ζ形式 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖9的XRPD圖案的η形式 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖10的XRPD圖案的無(wú)定形 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖11的XRPD圖案的t形式 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖15的XRPD圖案的甲磺酸 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖20的DSC的無(wú)定形的利福 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖21的循環(huán)DSC的無(wú)定形的 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖22的TG的無(wú)定形的利福 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖24的循環(huán)DSC的無(wú)定形的 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖25的TG的無(wú)定形的利福 本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖27的循環(huán)DSC的無(wú)定形的
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖28的TG的無(wú)定形的利福 昔明。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖29的調(diào)制的DSC的無(wú)定形 的利福昔明。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖30的調(diào)制的DSC的無(wú)定形 的利福昔明。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上上類似于圖31的熱數(shù)據(jù)的t形式。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上上類似于圖34的質(zhì)子核磁共振光譜 的ι形式。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上上類似于圖37的TGA和/或DSC 的α-干燥的形式。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖38的XRPD圖案的β _1形 式的利福昔明。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖38的XRPD圖案的β-2形 式的利福昔明。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖39的TGA和/或DSC的 β-2形式的利福昔明。根據(jù)又一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖40的TGA和/或DSC的 干燥的形式。根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供的是包含基本上類似于圖41的XRPD圖案的ε _干 燥的形式。其它的實(shí)施方式和方面將在下文揭示。


圖1為γ -1 ( ζ )形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖2為ζ形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖3為η形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖4為無(wú)定形的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖5所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的TGA和DSC。圖6所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的MDSC。圖7所示為β -2形式的利福昔明的TGA和DSC的結(jié)果。圖8為ζ形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖9為η形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖10所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖11所示為t形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖12所示為減去背景之后，Iota形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖13所示為觀察到的Iota形式的利福昔明的峰值的清單；需要注意的是峰值標(biāo) 簽的意思只是有助于查看；參考圖14的準(zhǔn)確的2 θ位置。圖14Α所示為Iota形式的利福昔明的峰值，14Β所示為Iota形式的利福昔明的主峰。圖15所示為甲磺酸鹽形式的利福昔明的XRPD圖案。圖16所示為減去背景之后，甲磺酸鹽形式的利福昔明的示范性的XRPD圖案。圖17所示為觀察到的甲磺酸鹽形式的利福昔明的峰值的清單；需要注意的是， 圖中的峰值標(biāo)簽的意思只是有助于查看；參考圖18的準(zhǔn)確的2 θ位置。圖18Α所示為甲磺酸鹽形式的利福昔明的峰值，18Β所示為甲磺酸鹽形式的利 福昔明的主峰。圖19所示為試驗(yàn)得出的無(wú)定形的利福昔明的示范性的XRPD疊加圖。圖20所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的DSC(用庚烷從乙酸乙酯中快速沉 淀)。圖21所示為無(wú)定形的利福昔明的循環(huán)的DSC的示范性結(jié)果(用庚烷從乙酸乙酯 中快速沉淀)。圖22所示為無(wú)定形的利福昔明的TG的示范性結(jié)果(用庚烷從乙酸乙酯中快速 沉淀)。圖23所示為無(wú)定形(上到下)無(wú)定形(用庚烷從乙酸乙酯中快速沉淀)和可 能是無(wú)定形的利福昔明的示范性的XRPD疊加圖。圖24所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的循環(huán)DSC的結(jié)果(在對(duì)二 _烷水 =1:1中凍干)。圖25所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的TG的結(jié)果(對(duì)二嗯烷水=1 1 中凍干)。圖26所示為無(wú)定形(上到下):無(wú)定形(對(duì)二徳烷水=1 1中凍干)和可 能是無(wú)定形的利福昔明的示范性的XRPD圖。圖27所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的循環(huán)DSC結(jié)果(從丙酮中快速蒸 發(fā))。圖28所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的TG結(jié)果(從丙酮中快速蒸發(fā))。圖29所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的調(diào)制DSC的結(jié)果(用庚烷從乙酸乙酯 中快速沉淀)。圖30所示為無(wú)定形的利福昔明的示范性的調(diào)制DSC的結(jié)果(用庚烷從乙酸乙酯 中快速沉淀)。圖31所示為t形式的利福昔明的熱數(shù)據(jù)的示范性結(jié)果。圖32A和32B所示為t形式的利福昔明用溫臺(tái)顯微鏡檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)果。圖33所示為t形式的利福昔明的FT-IR光譜結(jié)果。圖34A-E為t形式的利福昔明的質(zhì)子核磁共振光譜的結(jié)果。圖35所示為以下形式的利福昔明的FT-IR光譜的示范性的疊加圖(范圍從 3730-2663cm-l),其中，第一條是α形式；第二條是α-干燥的形式；第三條是β形 式；第四條是Y形式；第五條是δ形式；第六條是ε形式；以及第七條是無(wú)定形的形 式。圖36所示為α-干燥的形式(上)，α形式(中)，α形式對(duì)照(下)的利福 昔明的示范性的XRPD圖案的對(duì)比圖。
圖37所示為α -干燥的形式的利福昔明的TGA和DSC的示范性的結(jié)果。圖38所示為β -1、β -2、β和對(duì)照β形式的利福昔明的XRPD圖案對(duì)比圖 (從上到下)第一-β-1形式的利福昔明；第二 _2形式的利福昔明；第三-β形式的 利福昔明；以及第四-對(duì)照β形式的利福昔明(美國(guó)專利申請(qǐng)US2005/0272754A1)。圖39所示為β -2形式的利福昔明的TGA和DSC的示范性的結(jié)果。圖40所示為ε -干燥的形式的利福昔明的TGA和DSC的結(jié)果。圖41所示為ε-干燥的形式利福昔明的XRPD圖案與對(duì)照ε圖案的對(duì)比圖 (從上到下)第一-ε-干燥的形式；第二 _ε形式；以及第三-對(duì)照ε形式；2005年3 月3日提交的歐洲專利申請(qǐng)Νο.05 004 695.2。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施方式涉及的利福昔明的新的多晶型形式的揭示以及這些形式作為 抗生素的用途。在一個(gè)實(shí)施方式中，解釋了稱作ζ形式(圖1、2和8)、η形式(圖3 和9)、α-干燥的形式(圖35-37)、t形式(圖11-14、31-34)，β _1形式(圖38)、 β -2形式(圖7、38和39)、ε-干燥的形式(圖40和41)、甲磺酸鹽形式(圖15-18) 或無(wú)定形形式(圖4-6、10、19-30和35)的利福昔明(INN)的抗生素在制備用于口服或 局部使用的藥物制劑的用途。本發(fā)明的實(shí)施方式還涉及將這些藥物給予需要使用這些抗 生素治療的患者。利福昔明是利福霉素類抗生素的化合物。利福昔明具有式I的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.利福昔明多晶型的ζ形式、形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、 甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式。
2.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 4.7 (雙峰)、7.6 (雙峰)和9.5度處。
3.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 4.7(雙峰)、7.3禾口 8.2度處。
4.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 7.6(雙峰)、8.6和10.5度處。
5.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為8.2、8.6禾Π 9.5 度處。
6.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 10.2(三峰)、12.6 (五峰)和13.2 (雙峰)度處;或者2-θ為7.3、10.5和12.9 (雙峰)度 處。
7.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為7.3、7.6(雙峰)、8.2、8.6度處;或者 2-θ 為 4.7 (雙峰)、7.3、7.6(雙峰)、9.5 和 10.5 度處。
8.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 8.2、8.6、9.5、10.2 (三峰)和 10.5 度處。
9.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5 和 11.2 (雙峰)度處。
10.如權(quán)利要求1所述的多晶型的ζ形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射 線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度 為 4.7(雙峰)、6.3、6.4、7.3、7.6(雙峰)、8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5、11.2 (雙 峰)、11.9(雙峰)、12.2(弱)、12.6(五峰)、12.9(雙峰)、13.2 (雙峰)度處。
11.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.3 禾口 7.5 度處。
12.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.3 禾口 7.9 度處。
13.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.3 禾口 8.8 度處。
14.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.3 禾口 12.7 度處。
15.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.5 禾Π 8.8 度處。
16.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.5 禾Π 7.9 度處。
17.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1 禾口 7.3 度處。
18.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1 禾口 7.9 度處。
19.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1 禾口 12.7 度處。
20.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1 禾P 7.5 度處。
21.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1 禾口 8.8 度處。
22.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 6.1、7.3、7.5、7.9、8.8 和 12.7 度處。
23.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7 度處。
24.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1、7.3、7.9、8.8 和 12.7 度處。
25.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線 粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1、7.3、7.5、8.8 禾口 12.7 度處。
26.如權(quán)利要求1所述的多晶型的η形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角度為 5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8 和 12.7 度處。
27.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射 線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于5.9士0.1、 7.9 士0.1、9.0士0.1 ；或 12.7士0.1、13.9士0.1、14.9 士0.1 ；或 5.9 士0.1、7.9 士0.1、 12.7 士0.1 ；或 5.9 士0.1、9.0 士0.1、12.7 士0.1 ；或 5.9 士0.1、13.9 士0.1、14.9 士0.1 ； 或 5.9 士0.1、7.9 士0.1、14.9 士 0.1 ；或 9.0 士0.1、12.7 士0.1、14.9 士0.1 ；或 5.9 士0.1、 7.9士0.1、9.0士0.1、14.9士0.1 ；或 5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、12.7士0.1 ；或 5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1 度處。
28.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、9.4士0.1 度處。
29.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1 度處。
30.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9 士 0.1、13.9 士 0.1、14.9 士 0.1 度處。
31.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的^形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 度處。
32.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1 度處。
33.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 7.4士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、23.4士0.1 度處。
34.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、20.0士0.1、20.9 士0.1、 23.4 士 0.1 度處。
35.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.9士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、9.0士0.1、9.4士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、 20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 度處。
36.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù) 處于 5.9 士0.1、13.9 士0.1、14.9 士0.1、20.0 士0.1、20.9 士0.1 ；或 5.9 士0.1、13.9 士0.1、 14.9 士0.1 ；或 7.4士0.1、12.7 士0.1、13.9 士0.1、23.4士0.1 ；或 20.0 士0.1、20.9 士0.1、·23.4 士 0.1 ；或 5.9 士 0.1、7.4 士 0.1、7.9 士 0.1、12.7 士 0.1、13.9 士 0.1、14.9 士 0.1、 20.0 士0.1、20.9 士0.1、23.4士0.1 ；或 5.9 士0.1、7.4士0.1、7.9士0.1、9.4士0.1 ；或 7.4士0.1、20.0 士0.1、20.9 士0.1 ；或 5.9 士0.1、7.4士0.1、7.9 士0.1、9.0 士0.1、9.4士0.1、 12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1、20.0士0.1、20.9士0.1、23.4士0.1 度處。
37.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.9士0.1、·9.0士0.1、12.7士0.1、13.9士0.1、14.9士0.1 度處。
38.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.9士0.1 和 ·9.0士0.1 度處。
39.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 12.7 士 0.1、13.9 士 ·0.1 禾口 14.9 士 0.1 度處。
40.如權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這 樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.9士0.1、·12.7士0.1 度處。
41.權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的^形式示出這樣 的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、9.0士0.1、12.7士0.1 度處。
42.權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這樣 的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9 士 0.1、13.9 士 0.1、·14.9 士 0.1 度處。
43.權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這樣 的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.9士0.1、14.9士0.1 度處。
44.權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這樣 的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 9.0 士 0.1、12.7 士 0.1、·14.9 士 0.1 度處。
45.權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這樣 的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士·0.1、14.9士0.1 度處。
46.權(quán)利要求1所述的多晶型的t形式，其特征在于，該多晶型的t形式示出這樣 的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于 5.9士0.1、7.9士0.1、9.0士·0.1、12.7士0.1 度處。
47.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示 出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度 數(shù)處于 5.34士0.10、8.46士0.10、10.95士0.10 ；或 5.34士0.10、6.93士0.10、8.46士0.10 ； 或 5.34 士0.10、10.95 士0.10、16.23 士0.10、17.70 士0.10 ； 或 7.41 士0.10、8.46 士0.10、 ·10.62 士 0.10、10.95 士 0.10; 或 16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、17.94 士 0.10、19.29 士 0.10、.22.77 士0.10;或 16.23 士0.10、17.70 士0.10、19.29 士0.10、22.77 士0.10 ；或 5.34士0.10、 16.23士0.10、17.70士0.10; 或 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、 10.62 士 0.10、10.95 士 0.10、16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、17.94 士 0.10、19.29 士 0.10、 22.77士0.10 度處。
48.如權(quán)利要求1 所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示 出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度 數(shù)處于 5.34士0.10、6.93 士0.10、7.41 士0.10;或 5.34士0.10、7.41 士0.10、8.46 士0.10、 10.62 士0.10; 或 5.34士0.10、8.46 士0.10、10.62 士0.10、10.95 士0.10、16.23 士0.10 ； 或 6.93 士0.10、8.46 士0.10、10.62 士 0.10、10.95 士0.10 ；或 10.62 士0.10、10.95 士0.10、 16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10 ； 或 6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10; 或 5.34士0.10、6.93 士0.10、7.41 士0.10、17.94士0.10 ； 或 5.34士0.10、6.93 士0.10、 7.41 士 0.10、8.46 士 0.10、10.62 士 0.10; 或 5.34 士 0.10、6.93 士 0.10、7.41 士 0.10、 8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10 ； 或 5.34士0.10、6.93士0.10、 7.41 士 0.10、8.46 士 0.10、10.62 士 0.10、10.95 士 0.10、16.23 士 0.10、17.70 士 0.10、 17.94士0.10、22.77士0.10、24.81 士0.10、27.81 士0.10 度處。
49.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10 度處。
50.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10 度處。
51.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10 度處。
52.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 6.93士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10 度處。
53.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 10.62士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10、.29士0.10 度處。
54.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10 度處。
55.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、17.94士0.10 度處。
56.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10 度處。
57.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示 出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度 數(shù)處于 5.34士0.10、6.93 士0.10、7.41 士0.10、8.46 士 0.10、10.62 士0.10、10.95 士0.10、 16.23士0.10 度處。
58.如如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式 示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該 度數(shù)處于 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10、 16.23 士 0.10, 17.70 士 0.10, 17.94 士0.10, .29 士 0.10, 22.77 士 0.10, 24.81 士0.10, 27.81 士0.10 度處。
59.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、8.46士0.10、10.95士0.10 度處。
60.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、6.93士0.10、8.46士0.10 度處。
61.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、10.95士0.10、16.23士0.10、17.70士0.10 度處。
62.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10 度處。
63.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10、19.29士0.10、22.77士0.10 度處。
64.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 16.23士0.10、17.70士0.10、19.29士0.10、22.77士0.10 度處。
65.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示出 這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處 于 5.34士0.10、16.23士0.10、17.70士0.10 度處。
66.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽形式，其特征在于，該利福昔明甲磺酸鹽形式示 出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2Θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度 數(shù)處于 5.34士0.10、6.93士0.10、7.41 士0.10、8.46士0.10、10.62士0.10、10.95士0.10、 16.23士0.10、17.70士0.10、17.94士0.10、19.29士0.10、22.77士0.10 度處。
67.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X 射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角 度為7.3 (近似于衍射暈的最大值)、11.3-17.8(無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8(近似于衍 射暈的最大值)度處。
68.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角 度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、11.3-17.8 (無(wú)定形衍射暈的范圍)和15.8 (近似于 衍射暈的最大值)度處。
69.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X 射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角 度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)和11.3-17.8 (無(wú)定形 衍射暈的范圍)度處。
70.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X 射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度θ )進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角 度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)和15.8 (近似于衍射 暈的最大值)度處。
71.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型示出這樣的X 射線粉末衍射圖案，其特征峰以2 θ度數(shù)(+/-0.20度Θ)進(jìn)行表示，該度數(shù)處于2-θ角 度為5.1-10.1 (無(wú)定形衍射暈的范圍)、7.3 (近似于衍射暈的最大值)、11.3-17.8 (無(wú)定形 衍射暈的范圍)、15.8 (近似于衍射暈的最大值)度處。
72.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型的熱重分析 (TGA)表明在100°C時(shí)有1.5%的重量損失。
73.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型差示掃描量熱 (DSC)表明在約78°C下有寬的吸熱，在203°C時(shí)吸熱很少。
74.如權(quán)利要求1所述的多晶型的無(wú)定形形式，其特征在于，該多晶型調(diào)制的差示掃 描量熱(MDSC)表明其玻璃化轉(zhuǎn)變(Tg)溫度開始為約199°C。
75.如權(quán)利要求1所述的利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、^形式或無(wú) 定形形式，其特征在于，所述多晶型含有重量小于5%的總雜質(zhì)。
76.如權(quán)利要求1所述的利福昔明ζ形式、Υ-Ι(ζ)形式、η形式、α-干燥的形 式、ι形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式，其特征在于，該形式的純度是至少50%、或 至少75%、或至少80%、或至少90%、或至少95%或至少98%。
77.藥物組合物，包括利福昔明ζ形式、Υ-Ι(ζ)形式、η形式、α-干燥的形式、 ι形式、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式中的一種或多種以及藥學(xué)上可接受的載體。
78.如權(quán)利要求77所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
79.如權(quán)利要求78所述的藥物組合物，其特征在于，賦形劑包括稀釋劑、粘結(jié)劑、潤(rùn) 滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑中的一種或多種。
80.如權(quán)利要求77所述的藥物組合物，其制成包衣或未包衣的片劑、硬或軟的凝膠膠 囊、糖衣丸、錠劑、糯米紙片、密封袋中的小丸或粉末。
81.如權(quán)利要求77所述的藥物組合物，其經(jīng)制備以局部使用。
82.—種治療、預(yù)防或減輕與腸道相關(guān)的疾病方法，其包括給予有需要的對(duì)象有效量 的利福昔明ζ形式、形式、η形式、α-干燥的形式、t形式、甲磺酸鹽形 式或無(wú)定形形式中的一種或多種。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，所述的對(duì)象患有至少一種選自以下的腸道相關(guān)疾病腸易激綜合征、旅行者腹瀉、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、克羅恩病、慢性胰腺 炎、胰腺功能不全、腸炎和結(jié)腸炎。
84.—種制備利福昔明ζ形式的方法，其包括在環(huán)境溫度下，形成初始的利福昔明 α -干燥的形式的EtOH漿液，再?gòu)臐{液中結(jié)晶利福昔明。
85.如權(quán)利要求84所述的方法，進(jìn)一步包括在結(jié)晶之前快速冷卻漿液。
86.如權(quán)利要求84所述的制備利福昔明ζ形式的方法，其特征在于，EtOH漿液包括 比例為1至0.02-0.45的Et0H/H20漿液。
87.—種制備利福昔明多晶型ζ和γ形式的混合物的方法，其包括使利福昔明ζ形 式濕潤(rùn)。
88.—種制備利福昔明β形式的方法，其包括通過(guò)在甲醇和四氫呋喃中進(jìn)行蒸汽擴(kuò)散 使利福昔明無(wú)定形結(jié)晶，其中使用水作為反溶劑。
89.—種制備利福昔明η形式的方法，其包括干燥利福昔明ζ形式。
90.—種制備利福昔明無(wú)定形的方法，其包括碾磨利福昔明Y形式或利福昔明Y和 η形式的混合物。
91.一種制備利福昔明無(wú)定形的方法，其包括用庚烷從乙酸乙酯中快速沉淀利福昔明。
92.如權(quán)利要求91所述的方法，進(jìn)一步包括碾磨制成的利福昔明無(wú)定形。
93.—種制備利福昔明無(wú)定形的方法，其包括在對(duì)二嘿烷水=1 1中凍干利福昔 明，再?gòu)谋锌焖僬舭l(fā)。
94.如權(quán)利要求93所述的方法，進(jìn)一步包括碾磨制成的利福昔明無(wú)定形。
95.一種制備利福昔明無(wú)定形的方法，包括從丙酮中沉淀利福昔明。
96.如權(quán)利要求95所述的方法，進(jìn)一步包括碾磨制成的無(wú)定形的利福昔明。
97.—種制備利福昔明β-2形式的方法，包括在EtOH和水的混合物中沉沉利福昔明 α-干燥的形式。
98.—種制備利福昔明ζ以及ζ和Y形式的混合物的方法，其包括以表15所列的 方式沉淀初始形式的利福昔明。
99.一種制備利福昔明甲磺酸鹽形式的方法，其包括表26所列的條件。
100.—種制備利福昔明γ形式、γ和Il形式的混合物以及Y和ζ形式的混合物 的方法，包括以表14所列的方式沉淀初始形式。
101.—種制備利福昔明γ-ι(ζ)形式以及和β形式的混合物的方法，包 括以表13所列的方式沉淀初始形式。
102.—種制備利福昔明t形式的方法，其包括執(zhí)行表27中所列的條件。
103.一種制備α、β、α和β混合物的方法，其包括以表10和11所列的方式沉淀 初始形式的利福昔明。
104.—種制備利福昔明干燥的形式的方法，其包括以表16中所列的方式沉淀初 始形式的利福昔明。
105.—種制備利福昔明η以及η和Y形式的混合物的方法，其包括以表17中所列 的方式沉淀初始形式。
106.一種制備利福昔明無(wú)定形的方法，其包括以表18中所列的方式沉淀初始形式的利福昔明。
107.—種制備利福昔明ζ形式、β-l形式、α和β形式的混合物、β_2形式以及 ζ -1形式的方法，其包括以表19中所列的方式沉淀初始形式的利福昔明。
108.—種制備利福昔明α-干燥的形式、α形式、干燥的形式、η形式、干 燥的形式、ζ形式、υ形式、無(wú)定形形式、γ-ι(ζ)形式和β形式的混合物、ζ形式 和Y形式的混合物以及Y形式和η形式的混合物的方法，其包括以表20-22中所列的 方式沉淀初始形式的利福昔明。
109.—種治療對(duì)象的腸道疾病的試劑盒，其包括利福昔明ζ形式、η形式或無(wú)定形 形式中的一種或多種以及使用說(shuō)明。
110.—種包裝的組合物，其包括治療有效量的利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥 的形式、ι形式或無(wú)定形形式中的一種或多種和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其特征 在于，所述組合物經(jīng)制備以治療患有或易感染腸道疾病的對(duì)象，并包裝有治療患有或易 感染腸道疾病的對(duì)象的使用說(shuō)明。
111.利福昔明甲磺酸鹽形式。
112.利福昔明多晶型的β_1、β_2、Υ-Ι(ζ)或ε-干燥的形式。
113.如權(quán)利要求1所述的γ-1(ζ)形式，其包括基本上類似于圖1的XRPD圖案。
114.如權(quán)利要求1所述的利福昔明ζ形式，其包括基本上類似于圖2的XRPD圖案。
115.如權(quán)利要求1所述的利福昔明η形式，其包括基本上類似于圖3的XRPD圖案。
116.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖4的XRPD圖案。
117.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖5的TGA和 DSC。
118.如權(quán)利要求1所述的利福昔明ζ形式，其包括基本上類似于圖8的XRPD圖案。
119.如權(quán)利要求1所述的利福昔明η形式，其包括基本上類似于圖9的XRPD圖案。
120.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖10的XRPD圖案。
121.如權(quán)利要求1所述的利福昔明t形式，其包括基本上類似于圖11的XRPD圖案。
122.如權(quán)利要求93所述的利福昔明甲磺酸鹽形式，其包括基本上類似于圖15的 XRPD圖案。
123.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖20的DSC。
124.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖21的循環(huán)的 DSC。
125.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖22的TG。
126.T如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖24的循環(huán)的 DSC。
127.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖25的TG。
128.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖27的循環(huán)的 DSC。
129.如權(quán)利要求1所述的無(wú)利福昔明定形形式，其包括基本上類似于圖28的TG。
130.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖29的調(diào)制的 DSC。
131.如權(quán)利要求1所述的利福昔明無(wú)定形形式，其包括基本上類似于圖30的調(diào)制的 DSC。
132.如權(quán)利要求1所述的t形式，其包括基本上類似于圖31的熱數(shù)據(jù)。
133.如權(quán)利要求1所述的t形式，其包括基本上類似于圖34的質(zhì)子核磁共振光譜。
134.如權(quán)利要求1所述的α干燥的形式，其包括基本上類似于圖37的TGA和DSC。
135.如權(quán)利要求94所述的利福昔明β-l形式，其包括基本上類似于圖38的XRPD。
136.如權(quán)利要求94所述的利福昔明β-2形式，其包括基本上類似于圖38的XRPD。
137.如權(quán)利要求94所述的利福昔明β-2形式，其包括基本上類似于圖39的TGA 禾口 /或DSC。
138.如權(quán)利要求94所述的ε-干燥的形式，其包括基本上類似于圖40的TGA和/ 或 DSC。
139.如權(quán)利要求94所述的ε-干燥的形式，其包括基本上類似于圖41的XRPD。
全文摘要
本發(fā)明涉及利福昔明多晶型、鹽、水合物和無(wú)定形形式，涉及它們?cè)谒幬镏苽渲械膽?yīng)用以及涉及利用它們的治療方法。
文檔編號(hào)C07D498/00GK102015725SQ200980115558
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月25日
發(fā)明者D·楊, J·S·斯圖爾茨, K·S·古舒爾斯特, M·羅, N·舒爾泰斯, P·弗拉霍瓦, T·L·休斯頓 申請(qǐng)人:薩利克斯藥品有限公司