抗癌化合物、其制備方法以及制備抗癌藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，尤其是一種抗癌化合物、其制備方法以及制備抗癌藥 物的用途。
【背景技術】
[0002] 從中藥通關藤中經過提取分離純化得到的留體皂苷類成分，其苷元是由21個C原 子構成的獨特留體皂苷結構，因此稱為C21留體皂苷。現(xiàn)有研宄表明，具有C21留體皂苷母核 的化合物具有免疫調節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經作為藥物的指標性活性成分在臨 床上已經得到了較廣泛的應用。
[0003] 發(fā)明人經研宄發(fā)現(xiàn)：具有C21甾體皂苷母核的化合物具有良好的抗腫瘤的活性，對 多種腫瘤具有較好的抑制作用，如對肝癌、肺癌、食道癌等均具有較好的抑制活性。目前對 此類C21留體皂苷的研宄還不深入，主要是根據其理化性質對其進行分離純化和分析檢測 研宄、針對其母核進行結構修飾研宄、以及針對其結構特征進行藥理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性是當前的重要研宄內 容。

【發(fā)明內容】

[0005] 發(fā)明目的：一個目的是提供一種抗腫瘤化合物，以至少解決現(xiàn)有技術存在的部分 問題。進一步的目的是提供一種抗腫瘤化合物的制備方法。更進一步的目的是提供一種抗 腫瘤化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0006] 技術方案：一種結構如式VIII所示的化合物，
[0007]
【主權項】
1. 一種結構如式VIII所示的化合物，
其中，&選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。
2. -種結構如式VIII所示的化合物的制備方法， 其中，&選自H、h，K2選目K3選目
; 其特征在于，包括如下步驟： 步驟1 :制備對肼基苯甲酸甲酯，并將結構如式I所示的化合物轉化為結構如式II所 示的化合物； 步驟2 :向反應器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物和結構如式II所示的化合物，反應得到結構如式III所示的化合物； 步驟3 :向反應器中加入結構如式III所示的化合、KOH水溶液、結構如式IV所示的化 合物和乙醇，反應后得到結構如式V所示的化合物； 步驟4:將結構如式V所示的化合物無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反應 容器中，反應得到結構如式IV所示的化合物； 步驟5 :將構如式IV所示的化合物加入到活化的羥胺溶液中，反應得到結構如式VII所示的化合物； 步驟6 :向反應器中加入結構如式VII所示的化合物、二氯甲燒，并滴加三溴化硼，反應 得到目標產物； ：EV丄V~V丄丄，t，Kt，K
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3.如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟1進一步為： 在〇±5°C下，依次向反應器中加入無水甲醇、氯化亞砜、對肼基苯甲酸，攪拌30? 40min后，在常溫下繼續(xù)攪拌3-5h，過濾所得的固體依次用蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌，干 燥，將得到的固體產物溶于無水乙醇，重結晶提純，獲得對肼基苯甲酸甲酯。 在室溫攪拌下，依次向反應器中加入結構如式I所示的化合物、鹽酸水溶液、無水乙 醇，攪拌2?3h后，回流反應7?9h，TLC跟蹤反應，反應結束后，過濾得到的固體依次用鹽 酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產物溶于無水乙醇，重結晶提 純，得到結構如式II所示的化合物。
4. 如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟2進一步為： 在冰水浴攪拌作用下，依次向反應器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡 合物，以及結構如式III所示的化合物，反應20?40min后，回流反應5-7h，TLC跟蹤反應， 反應結束后，過濾得到固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的 固體產物溶于無水乙醇，重結晶提純，得到結構如式III所示的化合物。
5. 如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟3進一步為： 在室溫攪拌下，依次向反應器中加入結構如式III所示的化合物、KOH水溶液、結構如 式IV所示的化合物、乙醇，繼續(xù)攪拌反應3?6h后，用鹽酸酸化調節(jié)pH，過濾得到的固體依 次用蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌，干燥得結構如式V所示的化合物。
6. 如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟4進一步為： 依次將結構如式V所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反應 器中，室溫攪拌反應20?40min后，有部分固體不溶；回流反應5?8h，TLC跟蹤反應，反應 結束后，過濾，固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體產物 溶于無水乙醇，重結晶提純，得到結構如式VI所示的化合物。
7. 如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟5進一步為： 將鹽酸羥按、甲醇鈉加入無水甲醇中，加熱攪拌20?40min后，過濾掉固體，得到活化 的羥胺溶液，在向其中加入結構如式VI所示的化合物，回流反應3?5h，TLC跟蹤反應，反 應結束后，過濾，得到的固體用蒸餾水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無水乙醇，重 結晶提純，得到結構如式VII所示的化合物。
8. 如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟6進一步為： 在-20±5°C攪拌下，依次向反應器中加入結構如式VII所示的化合物、二氯甲烷，并逐 步滴加三溴化硼，攪拌20?40min，室溫繼續(xù)反應8?12h，TLC跟蹤反應，反應結束后，過 濾，固體用蒸餾水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無水乙醇，重結晶提純，得到晶體 狀目標化合物。
9. 一種結構如式VIII所示的化合物在制備抗癌藥物中的應用，
其中，&選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。
10. -種抗癌藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1所述的化合物以及醫(yī)學上可接 受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種結構如式VIII所示的抗癌化合物、其制備方法以及制備抗癌藥物的用途，其中，R1選自H、F，R2選自H、F，R3選自H、F。本發(fā)明具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性、以及更短的殘效期等優(yōu)點。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-58, C07J43-00
【公開號】CN104610412
【申請?zhí)枴緾N201510060052
【發(fā)明人】朱海亮, 嚴曉強, 楊永安, 俞海榮, 鐘飛
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月4日