一種醋酸潑尼松及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及留體藥物及其中間體的制備方法，具體涉及一種醋酸潑尼松及其中間 體（17a-羥基孕留-1，4-二烯-3, 11，20-三酮）的制備方法，發(fā)明了一種全新的更適合生 產(chǎn)的醋酸潑尼松中間體氧化工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 留體激素具有很強的抗感染、抗過敏、抗病毒和抗休克的藥理作用，是治療風(fēng)濕、 心血管、淋巴白血病、細(xì)胞性腦炎、皮膚病、抗腫瘤和搶救危重病人的重要用藥。醋酸潑尼 松是一種重要的留體藥物，主要用于各種急性嚴(yán)重細(xì)菌感染，嚴(yán)重過敏性疾病、膠原性疾 病(紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等)、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、嚴(yán)重支氣管哮 喘、急性淋巴白血病、各種腎上腺皮質(zhì)功能不全癥等。醋酸潑尼松的結(jié)構(gòu)式如下所示：
【主權(quán)項】
1. 一種醋酸潑尼松的制備方法，其特征在于包括： (1) 制備氧化物一 17 α -羥基孕甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮 (I. 1)在配制罐中，加入1~5重量份的水，再慢些加入0. 5~2重量份的酸，攪拌數(shù)分鐘， 再加入0. 5~2重量份的氧化試劑，攪拌溶清，然后降溫至0~30°C，得氧化劑Α，備用； (1. 2)在反應(yīng)罐中，加入5~50重量份的溶劑、0~10重量份的酸、0~2重量份的金屬氧 化物和1重量份的原料即11 α，17 α -二羥基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮，攪拌溶清， 控制溫度在-20~80°C，滴加配制好的氧化劑A，滴加完畢，攪拌，直至原料反應(yīng)完全為止； 滴加0. 1~10重量份的淬滅劑，控制溫度在55°C以下，攪拌，再加入0~10重量份的堿溶 液，調(diào)pH值至6~7,再減壓濃縮，至溶劑濃縮完全為止；再加入5~50體積份的水，冷卻至 溫度20~25°C ;靜置，放料離心；接著用水沖洗，然后甩干，烘料，得類白色的固體氧化物即 17 α-羥基孕甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮， (2) 制備醋酸潑尼松 (2. 1)配制碘液：在碘液配制罐內(nèi)加入0. 10~0. 20重量份的無水氯化鈣、0. 8~1. 0重量 份的碘和I. 〇~2. 0重量份的甲醇，攪拌降溫溶解，備用； 配制無水氯化鈣甲醇溶液：在配制罐中加入〇. 1〇~〇. 20重量份的無水氯化鈣和 1.0~2.0重量份的甲醇，攪拌溶解，備用； 配制氯化銨水溶液：在氯化銨配置罐中加入〇. 5~2. 0重量份的氯化銨和5. 0~8. 0體積 份的水，攪拌溶解，備用； (2. 2)在上碘反應(yīng)罐中放入5~8體積份的氯仿、I. 0重量份的氧化物即17 α -羥基孕 甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮、（2. 1)配制好的無水氯化鈣甲醇溶液、0. 4~0. 8重量份的氧 化鈣，攪拌，降溫至2-5°C，開始滴加（2. 1)配制好的碘液，滴加2-4小時，再繼續(xù)保溫反應(yīng)， 中控，直至反應(yīng)完全時停止反應(yīng)， 加入（2. 1)配制好的氯化銨水溶液做淬滅反應(yīng)，靜置后分層，氯仿層進(jìn)入濃縮罐，水 層用氯仿萃取數(shù)次，合并氯仿層并入濃縮罐，減壓濃縮至干，往濃縮后得到的物料中加入 I. 0~5. 0體積份的二甲基甲酰胺充分溶解，冷卻至20-25°C，將其轉(zhuǎn)入置換反應(yīng)罐； 轉(zhuǎn)畢，往置換反應(yīng)罐中投入I. 〇~5. 0重量份醋酸鉀，攪拌，開始升溫，第一小時升溫至 30-35°C，第二小時從30-35°C升溫至53-62°C，以53°C開始計時，保溫反應(yīng)直至反應(yīng)完全為 止，反應(yīng)完成后，開始降溫至_2°C至-6°C出料，用水沖洗物料，甩干，出料送至干燥器，溫度 控制在90-1KTC干燥，得醋酸潑尼松。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種醋酸潑尼松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（I. 1)中 酸選自鹽酸、硝酸、硫酸、冰醋酸、檸檬酸，或兩種以上物質(zhì)的任意組合；和/或氧化試劑選 自氧化錳、高錳酸鉀、重鉻酸鉀、鉻酸的金屬氧化物、三價鐵化合物、過氧化鈉，或兩種以上 物質(zhì)的任意組合。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種醋酸潑尼松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1. 2)中 溶劑選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、乙酸乙酯；酸來自鹽酸、硝 酸、硫酸、冰醋酸、檸檬酸，或兩種以上物質(zhì)的任意組合；和/或金屬氧化物選自碳酸錳、氯 化錳、氯化鈷、碳酸鈷，或兩種以上物質(zhì)的任意組合；和/或淬滅劑選自甲醇、異丙醇、硫化 鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉，或兩種以上物質(zhì)的任意組合；堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、苯胺，或兩種以上物質(zhì)的任意組合。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種醋酸潑尼松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（I. 2) 中：滴加配制好的氧化劑A，0. 1~10小時滴加完成。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種醋酸潑尼松的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1. 2) 中：滴加配制好的氧化劑A，滴加完畢，攪拌，薄層色譜分析，直至原料反應(yīng)完全為止。
6. -種醋酸潑尼松中間體的制備方法，所述的醋酸潑尼松中間體是指17 α-羥基孕 甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮，其特征在于，所述的制備方法包括： (1) 在配制罐中，加入1~5重量份的水，再慢些加入0. 5~2重量份的酸，攪拌數(shù)分鐘，再 加入0. 5~2重量份的氧化試劑，攪拌溶清，然后降溫至0~30°C，得氧化劑Α，備用； (2) 在反應(yīng)罐中，加入5~50重量份的溶劑、0~10重量份的酸、0~2重量份的金屬氧化物 和1重量份的原料即11 α，17 α -二羥基孕留-1，4-二烯-3, 20-二酮，攪拌溶清，控制溫度 在-20~80°C，滴加配制好的氧化劑Α，滴加完畢，攪拌，直至原料反應(yīng)完全為止；滴加0. 1~10 重量份的淬滅劑，控制溫度在55°C以下，攪拌，再加入0~10重量份的堿溶液，調(diào)pH值至 6~7,再減壓濃縮，至溶劑濃縮完全為止；再加入5~50體積份的水，冷卻至溫度20~25°C ; 靜置，放料離心；接著用水沖洗，然后甩干，烘料，得類白色的固體氧化物即17α-羥基孕 甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮。
7. 如權(quán)利要求6所述的一種醋酸潑尼松中間體的制備方法，其特征在于，所述的步驟 (1) 中酸來自鹽酸、硝酸、硫酸、冰醋酸、檸檬酸；氧化試劑來自氧化錳、高錳酸鉀、重鉻酸鉀、 鉻酸的金屬氧化物、三價鐵化合物、過氧化鈉。
8. 如權(quán)利要求6所述的一種醋酸潑尼松中間體的制備方法，其特征在于，所述的步驟 (2) 中溶劑來自氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、乙酸乙酯；酸來自鹽 酸、硝酸、硫酸、冰醋酸、檸檬酸；金屬氧化物來自碳酸錳、氯化錳、氯化鈷、碳酸鈷；淬滅劑 來自甲醇、異丙醇、硫化鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉；堿來自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、苯胺。
9. 如權(quán)利要求6所述的一種醋酸潑尼松中間體的制備方法，其特征在于，所述的步驟 (2)中：滴加配制好的氧化劑A，0. 1~10小時滴加完成。
10. 如權(quán)利要求6所述的一種醋酸潑尼松中間體的制備方法，其特征在于，所述的步驟 (2)中：滴加配制好的氧化劑A，滴加完畢，攪拌，薄層色譜分析，直至原料反應(yīng)完全為止。
【專利摘要】本發(fā)明涉及甾體藥物及其中間體的制備領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸潑尼松的制備方法，該方法包括以11α,17α-二羥基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮為起始原料，經(jīng)過氧化反應(yīng)，得到17α-羥基孕甾-1，4-二烯-3,11,20-三酮，再經(jīng)上碘置換反應(yīng)制得醋酸潑尼松。本發(fā)明提供了一種全新的更適合生產(chǎn)的醋酸潑尼松中間體氧化工藝，該合成路線具有成本低廉，操作簡單的特點，且可大大減少環(huán)境污染的壓力，其收率和質(zhì)量可達(dá)到滿意的水平。
【IPC分類】C07J5-00
【公開號】CN104610408
【申請?zhí)枴緾N201510076695
【發(fā)明人】馮永華, 姚慶旦, 杜艷
【申請人】江蘇遠(yuǎn)大仙樂藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月12日