專利名稱:抗高血壓劑的制作方法
藥劑具有中斷細(xì)胞性透膜之鈣充實(shí)，能夠抑制部分的心肌或血管平滑肌肉收縮性，其依據(jù)細(xì)胞外的鈣量。Church et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.，58.254(1980);Fleckenstein，Calcium and the Heart，P.Harris and L.Opie，eds.，Academic Press(1971);Nayler et al.，Bas.Res.Cardiol.，76，(1981);Calcium Blockers，S.Flaim and R.Zelis，eds.，Urban and Schwartzenberg，(1982)。
這些藥劑，稱作鈣進(jìn)入中斷劑，曾被證實(shí)有用于治療高血壓，心律不齊。必絞痛和冠動脈血管痙攣(一種突發(fā)心臟死亡癥之原因)。
Circ.Res.，52，Suppl.I，(1983);Hypertension 5，Suppl.Ⅱ，(1983)。
然而，使用一些此種藥劑，在某些血管病理學(xué)上，主要的限制及不利的副作用，為負(fù)面變力性，連同阻斷心臟心肌纖維膜鈣離子通道。
在理論上，鈣導(dǎo)入中斷劑被認(rèn)為作用是，中斷鈣經(jīng)由在細(xì)胞膜不同的鈣管道(慢管道)之導(dǎo)入。各種組織顯示某些鈣拮抗劑對于鈣中斷功效之敏感性之相對差異，理論的結(jié)果是在鈣管道內(nèi)組織特異性差異。
Acta Pharmacol.Toxicol.，43，5(1978);loc.cit.291(1978);Microvascular Res.，5，73(1973);Am.Rev.Pharmacol.Toxicol.，17，149(1977)。
在血管平滑肌及心肌之收縮活性中存在著鈣離子(Ca++)調(diào)節(jié)機(jī)制的差異。在心肌，Ca++調(diào)節(jié)主要是薄細(xì)絲連接包括troponin-tropomyosin系統(tǒng)。
Stull et al.，Handbook of Physiology，The Cardiova-scular System，vol.l，R.Berne，N.Sperelakis and S.Geiger，eds.，American Physiological Society(1979);Solaro，Calcium Blockers，ibid.，supra.
在血管平滑肌，調(diào)節(jié)主要是依據(jù)Ca++-calmodulin調(diào)節(jié)肌球素輕鏈磷醯化。
Hartshorne et al.，Handbook of Physiology，The Card-iovascular System，vol.2.，Bohr，Somlyo and Sparks，eds.，American Physiological Society(1982);Silver et al.，Calcium Blockers，ibid.，supra。
鈣拮抗劑，其拮抗Ca++之功效，藉由抑制Ca++-Calmodulin調(diào)節(jié)肌球素輕鏈磷醯化，血管平滑肌比心肌更為專一性，和較不易產(chǎn)生負(fù)面變力的心臟收縮。
美國專利4，321，384，1982年3月31日及4，365，063，1982年12月21日，揭示六氫-2-烷基-4-芳基-5-氧基-1，7-萘啶基-3-羧酸酯類，其中酯之醇衍生部份為一種烷基，烷氧烷基，三氟甲基烷基或胺基烷基基團(tuán)。
美國專利4，551，534請求六氫-1，7-萘啶衍生物，其中氮在7-位置曾被各種改進(jìn)。公開于美國專利4，551，534之化合物，當(dāng)口服給予時，比下列公開之改進(jìn)酯類，較不具強(qiáng)的抗高血壓作用。
依照本發(fā)明，在此提供一組1，4，5，6，7，8-六氫-2-烷基-4-芳基-5-氧基-1，7-萘啶-3-羧酸酯衍生物和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類，其用于抗高血壓劑。本發(fā)明化合物在構(gòu)造上，與上述美國專利不同，在酯基之醇基之內(nèi)存在一個芳香基。再者，在此揭示化合物，在藥學(xué)方面不同，它們?yōu)檠苌细鼘Ｒ恍约皩π呐K專一性抗高血壓劑，它們存在較低毒性。本發(fā)明化合物亦可拮抗動脈actin-myosin交互作用，Ca++-calmodulin依據(jù)肌球素輕鏈磷醯化。如此，本發(fā)明化合物為芳氧基烷基酯，烷氧基(芳基)烷基酯，芳基烷基酯，苯駢二氧陸圜-2-烷基酯或苯駢次烷烴氧-2-烷基酯。酯之芳香族環(huán)可被由1至5鹵基(諸如-Cl-Br，-F)和/或由1至3個-CF3，C1-6烷基，或C1-6烷氧基取代。酯之烷基可為直鏈或分支鏈，和含有2至6碳原子直線部分。
尤其是，本發(fā)明之抗高血壓劑為下式化合物
其中R1為四-或五-氯，溴或氟苯基或
其中R4及R6獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，鹵素，三氟甲基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氰基或硝基;和R5為氫，C1-6烷基，鹵素，三氟甲基，氰基或硝基;
R2為C1-6烷基;和R3為
其中R7為氫，-Cl，-Br，-F和不超過三個-CFC1-6烷基，或C1-6烷氧基;
R8為氫，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R9，R10及R11獨(dú)立地為氫，C1-6烷基;
n為整數(shù)0，1，2，3或4之一者，s為整數(shù)1，2，3，4或5之一者，P為整數(shù)0或1之一者，設(shè)若當(dāng)R8為烷氧基，p為0，或R3為
其中m為整數(shù)1，2，3或4之一者;
或其藥學(xué)上可接受之鹽類。
相關(guān)于上述化合物類，由制造經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)及活性而言，較佳為這些，R1含有鹵取代基，和R3為一種芳氧基烷基無Chiral中心。如此，較佳之次類化合物如下式
其中R1為四-或五-氯，溴或氟-苯基，或
其中R4及R6為鹵素和R定義如上述R2為C1-6烷基;和R3為
其中t為整數(shù)2，3，4，5或6之一，和R7如上述定義，或其藥學(xué)上可接受鹽類。
本發(fā)明之第二種次類化合物可為
其中R1及R2如本發(fā)明通式所示，和R3為
其中n.s.R7，R9，R10及R11如前述類所定義，和R8為C1-6烷氧基;或其藥學(xué)上可接受鹽類。
本發(fā)明之芳香族次烷烴氧化物次類如下式
其中R1及R2如本發(fā)明之通式所示和R3為
其中m為整數(shù)1，2，3或4之一者，或其藥學(xué)上可接受鹽類。
本發(fā)明化合物可以制自1-芐基-3-羥基-5-氧基-四氫吡啶，一種適當(dāng)?shù)囊阴祷宜嶂ィ环N適當(dāng)?shù)娜〈郊兹┖鸵环N氨源，諸如乙酸銨反應(yīng)之。此反應(yīng)在一種醇，宜為甲醇，在升高(諸如回流)進(jìn)行2至18小時左右，宜為約6小時。產(chǎn)物經(jīng)由催化氫化作用，宜在礦物酸存在下，以移除在7位置之氮原子上之芐保護(hù)基，如此
適當(dāng)?shù)娜〈郊兹槿我簧虡I(yè)上可提供或由標(biāo)準(zhǔn)方法制備。2，3-二氯-6-氟化苯甲醛列舉于實(shí)例24。乙醯基乙酸酯衍生物乃通常地由二乙烯酮與適當(dāng)?shù)厝〈挤磻?yīng)。其方法乃由制備2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯所舉例在100℃加熱且攪拌下，將二乙烯酮(84克)逐滴添至140克2-苯氧基乙醇，在添加完成后，反應(yīng)混合物再回流22小時。反應(yīng)混合物經(jīng)分餾以獲得90.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，沸點(diǎn)140-145℃/0.3mm。
C12H14O4分析計(jì)算值C，64.85;H，6.35實(shí)測值C，64.45;H，6.48用相同方式，二乙烯酮與2-羥基甲基-1，4-苯駢二氧陸圖-2-基甲基乙醯乙酸酯，沸點(diǎn)120-140℃/0.05毫米(新鮮蒸餾)。
用相同方式，二乙烯酮與1-苯氧基-2-丙醇反應(yīng)，以獲得1-甲基-2-(苯氧基)乙基乙醯乙酸酯，沸點(diǎn)115-122℃/0.05-0.1毫米。
用相同方式，二乙烯酮與(±)-2-甲氧基-2-苯基乙醇反應(yīng)以獲得2-甲氧基-2-苯基乙基乙醯乙酸酯。沸點(diǎn)115-120℃/0.2毫米。
用相同方式，二乙烯酮與2-(2，3-二氯苯氧基)乙醇反應(yīng)以獲得2-(2，3-二氯苯氧基)乙基乙醯乙酸酯，沸點(diǎn)為150-170℃/0.25mm(新鮮蒸餾)。
用相同方式，二乙烯酮與4-苯氧基丁醇反應(yīng)，以獲得4-苯氧基丁基乙醯乙酸酯，沸點(diǎn)115-125℃/0.25mm(新鮮蒸餾)。
在相同方式，二乙烯酮與2-環(huán)己基氧基乙醇，以獲得2-環(huán)己基氧基乙基乙醯乙酸酯，沸點(diǎn)115-120℃/0.5mm(新鮮蒸餾)。
本發(fā)明化合物可以逐步方式制備，且分離中間體，假使必要時，較佳為一次技術(shù)，如下述。在所有這些反應(yīng)步驟，產(chǎn)生一種oxoenamine或其前軀體經(jīng)由Michael加成一環(huán)狀縮合成為Knoevenagel縮合作用產(chǎn)物。如此，藉由選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑，其為任一商業(yè)上可提供或依標(biāo)準(zhǔn)方法制備，下列程序?yàn)榭蓱?yīng)用，包括分離制備適當(dāng)?shù)厝〈被∠┧狨?，氨基酮或適當(dāng)?shù)厝〈鷣喥S基乙醯乙酸酯氨基丁烯酸酯
氨基酮
如此，在一種通常方法，本發(fā)明化合物之制備，依環(huán)狀縮合反應(yīng)(一種Michael加成一環(huán)化作用)，將一種適當(dāng)?shù)厝〈醮┌?oxoenamine)，或其前體添至適當(dāng)?shù)娜〈┘巴轷祷阴セ?-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶之Knoevenagl縮合產(chǎn)物。當(dāng)然，N-芐基最后由氫解予以移除。
全部方法可揭示為一種制備下式化合物
其中R1，R2及R3如上述定義，其包括由下式化合物移去保護(hù)基Z
其中Z為一種保護(hù)基選自芐基，二苯基甲基和三苯甲基保護(hù)基，較佳保護(hù)基為苯甲基。在此移除保護(hù)基Z之方法為氫解，宜在無機(jī)酸，諸如鹽酸之存在下進(jìn)行。
本發(fā)明之抗高血壓劑之藥學(xué)上可接受的鹽類，可以直接地由自由鹽基之中和反應(yīng)或置換性替代來制成。生理學(xué)可接受的鹽類亦可由有機(jī)或無機(jī)酸，諸如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，磺酸，硝酸，甲基磺酸，乙酸，順丁烯二酸，琥珀酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，羥基苯甲酸，琥珀酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，羥基苯甲酸，乳酸，萘磺酸及其同類。
本發(fā)明化合物最初顯示在兔子主動脈平滑肌肉之Ca++拮抗作用，依照Brockaert el al.，Eur.J.Pharmacol.，53，281(1979)改良方法，其中由胸主動脈切取橫肌條狀物(10毫米×2.5毫米)，和垂直地懸浮在夾套(37℃-50毫升體積)器官浴在生理食鹽水內(nèi)(PSS)以95%O2/5%CO2通氣。PSS之組成如下(mM)Na Cl 112，k Cl 5，Na HCO325，KH2PO41，Mg SO41.2，Ca Cl22.5，右旋糖10。每一組織帶狀物之下端接到一固定柱和上端連到Statham UC-4 transducer。力發(fā)展之變化記錄于Beckman Dynograph Polygraphic Recorder。
平衡后，肌肉在PSS之去離子化溶液，其中100mM KCl用來替代等莫耳濃度NaCl，予以收縮。在維持靜止?fàn)顟B(tài)相同的力(20分鐘)，加入試驗(yàn)化合物，使得到最后濃度為1×10M。抑制效果，以松弛%表示，二次試驗(yàn)平均值，于添加試驗(yàn)化合物20分鐘后測定。
本發(fā)明化合物之位利于心臟血壓降低(負(fù)值變力)，在分離定調(diào)完整的兔子前房評估之。左及右心房(以結(jié)的組織切割)垂直地懸浮在夾套(30℃)器官浴含有50毫升PSS，及以95%O215%CO2通氣。肌肉(N＝5-9/化合物)在3HZ頻率，以WPI刺激器予以刺激經(jīng)60分鐘平衡期間。在相同力(isometric force)之變化記錄如同主動脈平滑肌肉試驗(yàn)如前述。平衡后，試驗(yàn)化合物(或當(dāng)作對照組，乙醇賦形劑)加至器官浴，以累積方式，由劑量10-9M至10-5M(10-5M為最大劑量，其可以維持由于乙醇之降血壓功效)，和對相同力發(fā)生之影響測定之。結(jié)果以鈣拮抗劑濃度，可產(chǎn)生25%相同力抑制作用(IC)來表示。
已知鈣進(jìn)入中斷劑產(chǎn)生顯著的心臟血壓降低在此模式Verapamil(IC25＝6×10-8M)，nifedipinen(IC25＝5×10-8M)，nitrendipine(IC25＝3.5×10-7M)及felodipine(IC25＝8×10-7M)，所有產(chǎn)生直接的負(fù)面對收縮力之影響(inotropism)。然而，習(xí)知Calmodulin抑制劑，W-7在試驗(yàn)最大濃度(10-5M)產(chǎn)生低于20%抑制作用。
本發(fā)明化合物之降血壓在體內(nèi)(invivo)之影響。由測定在自發(fā)性高血壓老鼠之收縮血壓的變化來測定，以Decker Caudal Plethysm-ograph測定。試驗(yàn)化合物給予至一組四只老鼠和它們的收縮血壓，在測定前及化合物給予后1.5及4小時測定之。首先試驗(yàn)以口服給予化合物試驗(yàn)之。結(jié)果以收縮血壓降低值(mmHg)表示之。
化合物亦顯示，不似nifedipine，verapamil及nitrendipine和類似Calmodulin拮抗劑W-7，可拮抗動脈的肌動蛋白-肌球素交互作用，和Ca++-calmodulin相關(guān)肌球素輕鏈磷醯化反應(yīng)及其次的收縮性蛋白質(zhì)作用，當(dāng)依照Silver et al.，J.Pharmacol.Exp.Therap.，230，No1，141-148(1984).之步驟。數(shù)據(jù)在此報(bào)告者，系使用6分鐘時間，而不是Silver et al報(bào)告之超次淀(superprecipitation)分析所示之1.5，5及12分鐘。
如此，這些數(shù)據(jù)說明本發(fā)明化合物當(dāng)作Ca++拮抗劑，其用于抗高血壓劑，在血管用量作用比其他已知Ca++進(jìn)入中斷劑為佳。
基于上述標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)認(rèn)識試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，進(jìn)行本發(fā)明化合物之系列研究，可知化合物可為抗高血壓劑，有用于治療高血壓及在冠狀動脈內(nèi)收縮性血流之特定條件。為此目的，化合物可經(jīng)由口服式非經(jīng)由胃腸途徑。以適當(dāng)?shù)膭┝啃问剑诮o予途徑可以適用，即口服，腹腔注射，肌肉注射，靜脈注射、鼻腔給予、口腔給予等。有效的劑量范圍，依動物試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，曾?至約50克/公斤寄生體重，依所需降血壓反應(yīng)而1次或多次劑量。對一位病患之特定劑量處分乃依照年齡，病理狀態(tài)，患病之嚴(yán)重性，病患大小等而定?？诜o予可用任一液體或固體劑量單位，在任何傳統(tǒng)形式，諸如片劑，膠囊，溶液等，其包括單位劑量為單獨(dú)(諸如，由約25毫克至約4克)活性成份或與佐劑，其需要用來供傳統(tǒng)涂覆，成片劑，溶劑，呈味及呈色等。非經(jīng)由胃腸的給予，使用液體單位劑量形式，可為殺菌溶液或在水性或油性介質(zhì)懸浮液。等滲水性賦形劑供注射用，宜使用或不使用安定劑，保存劑及乳化劑。
下列實(shí)例系舉例說明制備本發(fā)明化合物之代表性實(shí)例。在各實(shí)例之后，化合物之Ca++拮抗活性為在10-5M濃度之主動脈的松弛%(percent relaxation)(P.R.)。再者，IC25數(shù)據(jù)，在前房組織測定，存在與標(biāo)準(zhǔn)Ca++拮抗劑比較目的，如前述，和顯示本發(fā)明化合物比已知Ca++進(jìn)入中斷劑更多調(diào)節(jié)血管平滑肌。超沉淀之抑制作用(肌動蛋白-肌球素交互作用之拮抗)以在化合物濃度至少三次分別試驗(yàn)之均±平均值之標(biāo)準(zhǔn)誤差抑制%表示。在相同方式，肌球素輕鏈磷醯化反應(yīng)(MLCP之拮抗)以毫米水銀(mmHg)收縮血壓(B.P.)降低值，在經(jīng)由口服給予50毫克/公斤劑量或其他劑量之后所示時間表示之。
實(shí)例14-(2，3-二氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯取15.2克1-芐基-3-羥-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，13.1克2，3-二氯苯甲醛，11.5克乙酸銨和300毫升甲醇之混合物回流6小時。溶劑在真空中移除和殘留物以乙酸乙酯漿狀化和過濾。固體物溶解于二氯甲烷，用水萃取，和用硫酸鎂干燥。二氯甲烷蒸發(fā)和殘留物以乙醚漿狀化和過濾，可得到10.2克固體物，熔點(diǎn)220-2℃。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，得到10.3克4-(2，3-二氯苯基)-1，4，5，6，7，8六氫-2-甲基-5-氧基-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)217℃分解。
分析C32H30N2Cl2O4·HCl計(jì)算值C，62.60;H，5.09;N，4.56;Cl，17.33實(shí)測值C，62.67;H，5.10;N，4.54;Cl，17.66上述鹽酸鹽(7.8克)，200毫升甲醇，10毫升濃鹽酸和0.5克10%鈀/碳與氫氣(40psig最初壓力)振蕩6小時。分離觸媒和溶劑在真空中蒸發(fā)。乙醇添至殘留物和再蒸發(fā)(3次)。殘留物以乙醚漿狀化和過濾。固體物以異丙醇-乙醚再結(jié)晶，可得到4.7克目的物為鹽酸鹽熔點(diǎn)150-3℃。
分析C25H24N2Cl2O4·HCl計(jì)算值C，57.32;H，4.81;N，5.35;Cl，20.30實(shí)測值C，57.49;H，4.92;N，5.68;Cl，19.63P.R.＝32IC＝1×10-5MActin-Myosin之拮抗-100μM＝83±3%;50μM＝75±3%;25μM＝43±2%MLCP之拮抗-100μM＝76±2%;50μM＝66%;25μM＝38±3%;
B.P-劑量50mg/kg＝-53mm在1.5小時;-30mm在4小時。
實(shí)例21，45，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙酯取甲醇(300毫升)，15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，16.6克苯氧基乙基乙醯乙酸酯。14.7克五氟苯甲醛和11.5克乙酸銨經(jīng)由混合及回流6小時。在此時期，形成沉淀。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)由過濾可獲得20克固體物，熔點(diǎn)237-9℃。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，可得到18.5克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)208-210℃。
分析C31H25N2F5O4·HCl計(jì)算值C，59.95;H，4.22;N，4.51;Cl，5.71實(shí)測值C，60.16;H，4.38;N，4.82;Cl，5.42取上述鹽酸鹽16.4克，200毫升甲醇，5毫升濃鹽酸15毫升水及0.5克10%鈀/碳與氫在最初壓力50psig振蕩。在振蕩18小時后，分離觸媒和溶液在真空中干燥。殘留物以乙醇漿狀化和再蒸發(fā)(3分鐘)。分離固體物和溶解于乙醇。溶液蒸發(fā)至少量和以乙醚稀釋。分離沉淀物和干燥，可獲得8.7克目的化合物為鹽酸鹽熔點(diǎn)230℃分解。
分析C24H19N2F5O4·HCl計(jì)算值C，54.30;H，3.80;N，5.28;Cl，6.68實(shí)測值C，54.05;H，3.82;N，5.19;Cl，6.71P.R.＝71IC＝1×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝72±2%;50μM＝58±4%;
25μM＝28±2%MLCP之拮抗-100μM＝69±3%;50μM＝54±4%;25μM＝24±3%B.P.-劑量10mg/kg＝-39mm在1.5小時;-51mm在4小時。
實(shí)例3(-)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙酯取1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙酯(30.3克)，14.4克(+)-2′-甲基tartranilic酸及1升乙腈加熱至溶液，然后在室溫經(jīng)18小時。分離沉淀物和過濾液供其后操作，固體物由乙腈再結(jié)晶二次，可得到11.5克2′-甲基tartranilic酸鹽，〔α〕26D＝-85.24〔0.0725;Me OH〕。鹽酸轉(zhuǎn)變成7.4克鹽基〔α〕26D＝-181.96°〔0.51;Me OH〕鹽基懸浮在甲醇和以鹽酸處理。溶液在真空中蒸發(fā)至干燥，和殘留溶解于乙醇及再蒸發(fā)(二次)。殘留物用乙醚搗碎和過濾可得到7.3克目的化合物，為鹽酸鹽〔α〕26D＝-155.89°〔0.705;Me OH〕分析C24H19N2F5O4·HCl計(jì)算值C，54.30;H，3.08;N，5.28;Cl，6.68實(shí)測值C，54.25;H，3.73;N，5.14;Cl，6.51P.R.＝56IC25＞1×10-5MActin-Myosin之拮抗-100μM＝76%;5-μM＝65%MLCP之拮抗-100μM＝70%;50μM＝57%B.P.-劑量25mg/kg＝-6mm在1.5小時;-14mm在4小時。
實(shí)例4(+)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯實(shí)例3之最初過濾液蒸發(fā)至干燥和殘留物以飽和碳酸鈉溶液轉(zhuǎn)變成18.2克鹽基?；厥整}基和8.克(-)-2′-甲基tartranilic酸溶解于370毫升沸乙腈。在室溫放置18小時，分離沉淀物和由乙腈再結(jié)晶二次可得到13.5克2′-甲基tartranilic酸鹽?！拨痢?5D＝+87.33°〔0.656;Me OH〕鹽轉(zhuǎn)變成8.9克鹽基，〔α〕25D＝+182.04°〔0.635;Me OH〕鹽基依上述實(shí)例轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，可得到8.5克目的化合物為鹽酸鹽，〔α〕26D＝+158.71°〔0.62;Me OH〕
分析C24H19N2F5O4·HCl計(jì)算值C，54.30;H，3.80;N，5.28;Cl，6.68實(shí)測值C，54.08;H，3.79;N，5.22;Cl，6.56P.R.＝61IC25＝8×10-7MActin-Myosin之拮抗-100μM＝71%;50μM＝38%MLCP之拮抗-100μM＝67%;50μM＝37%B.P.-劑量25mg/kg＝-58mm在1.5小時;-78mm在4小時。
實(shí)例51，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯取15.5克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，14.7克五氟苯甲醛，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，11.6克乙酸銨和300毫升甲醇之溶液加熱回流8小時。冷卻后，混合物經(jīng)過濾可得到22.5克固體物。由乙醇再結(jié)晶，可得到17.3克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。熔點(diǎn)220-2℃。
分析C32H27N2F5O4計(jì)算值C，64.20;H，4.55;N，4.68實(shí)測值C，63.98;H，4.49;N，4.67上述固體物16.9克，甲醇250毫升，濃鹽酸2毫升及1克10%鈀/碳，與氫(最初壓力40psig)振蕩13小時，分離觸媒和在真空蒸發(fā)至干燥。殘留物以二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉處理。二氯甲烷溶液在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在30毫升乙酸乙酯，過濾和以30毫升戊烷稀釋。過濾得到8.3克固體物，熔點(diǎn)為175-180℃。此固體物2.3克之乙醇溶液以過量鹽酸乙醇液處理。溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物由乙酸乙酯-戊烷再沉淀可得到2克目的化合物，為鹽酸鹽，半水合物，熔點(diǎn)180-5℃分解。
分析C25H21N2F5O4·HCl 1/2H2O計(jì)算值C，54.20;H，4.20;N，5.06;Cl，6.40;H2O，1.60實(shí)測值C，54.29;H，4.00;N，5.02;Cl，6.53;H2O，1.96P.R.＝71IC25＝1×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝75±4%;50μM＝50±5%;25μM＝20±5%MLCP之拮抗-100μM＝70±3%;50μM＝48±2%;25μM＝21±3%B.P.-劑量25mg/kg＝-60mm在1.5小時;-72mm在4小時;
10mg/kg＝-41mm在1.5小時;-68mm在4小時;
5mg/kg＝-44mm在1.5小時;-38mm在4小時。
實(shí)例61，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(R)-2-甲氧基-2-苯乙基酯取23克1-苯甲基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，21.9克五氟苯甲醛，26.3克R(-)-2-甲氧基-2-苯-基乙基乙醯乙酸酯，17.3克乙酸銨及200毫升甲醇之混合物加熱回流。在20分鐘內(nèi)固體物開始沉淀。5小時后混合物冷卻及過濾。固體物由乙醇再結(jié)晶，可得到25克物質(zhì)，熔點(diǎn)221-2℃，〔α〕＝10.27〔0.935;Me OH〕鹽基轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽和由乙腈再結(jié)晶可得到17.5克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-7(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(R)-2-甲氧基-2-苯乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)210-4℃分解;〔α〕25D＝-18.24°〔1.025;Me OH〕。
分析C32H27N2F5O4·HCl計(jì)算值C，60.52;H，4.44;N，4.41;Cl，5.58實(shí)測值C，60.73;H，4.46;N，4.51;Cl，5.3814克上述固體物，200毫升甲醇，7毫升濃鹽酸，10毫升水及1克10%鈀/碳，與氫在最初壓力50psig振蕩。4小時后，分離觸媒和溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物與乙酸乙酯及飽和碳酸鈉溶液攪拌。乙酸乙酯部份在硫酸鎂之上干燥和蒸發(fā)至干燥。殘留物由50毫升乙醚結(jié)晶，可得到8.5克固體物，熔點(diǎn)159-161℃;〔α〕＝-19.44°〔1.065;Me OH〕。固體物溶解在乙醇和以鹽酸飽和。溶液以本炭處理，過濾和蒸發(fā)至干燥。殘留物由二氯甲烷-己烷再沉淀?？傻玫?.8克目的化合物，為鹽酸鹽〔α〕25D＝-21.16〔1.12;Me OH〕分析C25H21N2F5O4·HCl計(jì)算值C，55.10;H，4.07;N，5.14;Cl，6.51實(shí)測值C，54.92;H，4.20;N，4.99;Cl，6.11P.R.＝71IC25＝6×10-7MActin-Myosin之拮抗-100μM＝74%;50μM＝64%MLCP之拮抗-100μM＝70%;50μM＝56%B.P.-劑量10mg/kg＝-56mm在1.5小時;-49mm在4小時。
實(shí)例71，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-2-甲氧基-2-苯乙基酯取23克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，21.9克五氟苯甲醛，26.3克S(+)-2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，17.3克乙酸銨和200毫升甲醇之混合物加熱回流。在20分鐘內(nèi)固體物開始沉淀。4小時后，混合物經(jīng)由冷卻及過濾。沉淀物由乙醇再結(jié)晶可得到22克固體物，熔點(diǎn)218-221℃;
〔α〕25.5D＝+10.14°〔10.65;CHCl3〕鹽基轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽和由乙腈再結(jié)晶，可獲得15.5克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-3-甲氧基-2-苯乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)210-4℃〔α〕25D＝+20.94〔1.27;Me OH〕分析C32H27N2F5O4·HCl計(jì)算值C，60.52;H，4.44;N，4.41;Cl，5.58實(shí)測值C，60.80;H，4.41;N，4.37;Cl，5.47上述鹽酸鹽13克，甲醇200毫升，濃鹽酸7毫升，水10毫升及1克10%鈀/碳與氫在最初壓力50psig振蕩。4小時后，分離觸媒和溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在乙酸乙酯和與飽和碳酸鈉溶液振蕩。乙酸乙酯部份在硫酸鎂之上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物由50毫升乙醚結(jié)晶，可得到6.2克固體物，熔點(diǎn)158-160℃;
〔α〕25D＝+20.10°〔1.025;Me OH〕。固體物溶解在乙醇，以鹽酸飽和。溶液用本炭處理，過濾和蒸發(fā)至干燥。殘留物由二氯甲烷-己烷再沉淀二次，可得到4.5克目的物為鹽酸鹽，單水合物，〔α〕26D＝+21.71°〔1.055;Me OH〕分析C25H21N2F5O4·HCl·H2O
計(jì)算值C，53.34;H，4.30;N，4.98;Cl，6.30實(shí)測值C，53.37;H，4.30;N，4.95;Cl，6.23P.R.＝68IC25＝6.5×10-6MAcion-Myosin之拮抗-100μM＝80%;50μM＝67%MLCP之拮抗-100μM＝74%;50μM＝59%B.P.-劑量10mg/kg＝+51mm在1.5小時;-54mm在4小時。
實(shí)例81，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(R或S-五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-2-甲氧基-2-苯乙基酯取2克實(shí)例7之產(chǎn)物以制備高速液體層析在Waters Prep Pak C18管柱使用甲醇及磷酸銨緩沖液進(jìn)行層析，分離成2非對映立體異構(gòu)物。非對映立體異構(gòu)物A(494毫克)以鹽酸鹽，3/4水合物，〔α〕25.4D＝+66.70°〔1.00;Me OH〕;以HPLC分析異構(gòu)體純度，85.4%為非對映立體異構(gòu)體A及14.6%為非對映立體異構(gòu)體B。
分析C25H21N2F5O4·HCl 3/4H2O計(jì)算值C，53.77;H，4.24;N，5.03;Cl，6.35實(shí)測值C，53.77;H，3.98;N，5.03;Cl，6.23P.R.＝50(注肌肉經(jīng)前處理)Actin-Myosin之拮抗-100μM＝69%50μM＝28%MLCP之拮抗-100μM＝63%;50μM＝28%B.P.-劑量50mg/kg＝-73mm在1.5小時;-86mm在4小時。
非對映立體異構(gòu)物B(655毫克)經(jīng)分離為鹽酸鹽，半水物〔α〕25.4D＝-15.69°〔1.045;Me OH〕;以HPLC分析異構(gòu)體純度，88.7%為非對映立體異構(gòu)體B及11.3%為非對映立體異構(gòu)體A。
分析C25H21N2F5O4·HCl 1/2H2O計(jì)算值C，54.20;H，4.19;N，5.06;Cl，6.40實(shí)測值C，554.08;H，3.99;N，5.06;Cl，6.02P.R.＝53(注肌肉經(jīng)前處理)Actin-Myosin之拮抗-100μM＝64%;50μM＝30%MLCP之拮抗＝100μM＝62%;50μM＝34%B.P.-劑量50mg/kg＝-28mm在1.5小時;-67mm在4小時。
實(shí)例94-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，，7，8-六氟-2-甲基-5-氧-1，7-萘-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯取15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，11.9克2-氯-6-氟苯甲醛，11.5克乙酸銨及300毫升甲醇之混合物經(jīng)回流6小時。溶劑在真空中移除。殘留物溶解在二氯甲烷，用水洗滌，然后在硫酸硫酸鎂上干燥。溶劑在真空中蒸發(fā)和殘留物以乙酸乙酯搗碎予以結(jié)晶，得到13.7克固體，熔點(diǎn)260-4℃，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽可得到13.6克4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2甲基-5-氧-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯鹽酸鹽。熔點(diǎn)191-4℃。
分析C32H30N2CIFO4·HCl計(jì)算值C，64.32;H，5.23;N，4.69;Cl，11.87實(shí)測值C，64.17;H，5.20;N，4.94;Cl，11.58上述固體物(11.6克)，2毫升濃鹽酸，10毫升水，200毫升甲醇及0.5克10%鈀/碳之混合物與氫(40Psig最初壓力)振蕩三小時。觸媒經(jīng)由分離和溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在乙酸乙酯和在室溫放置三天。沉淀物經(jīng)由分離和溶解在450毫升回流乙醇。溶液蒸發(fā)至1/3體積和以等體積乙醚稀釋。放置隔夜，固體物經(jīng)分離和干燥，可獲得6.6克目的化合物為鹽酸鹽。熔點(diǎn)224℃分解。
分析C25H24N2CIFO4·HCl計(jì)算值C，59.18;H，4.97;N，5.52;Cl，13.98實(shí)測值C，59.21;H，4.94;N，5.54;Cl，13.69P.R.＝28Actin-Myosin之拮抗-100μM＝40%MLCP之拮抗-100μM＝44%B.P.-劑量50mg/kg＝-37mm在1.5小時;-14mm在4小時。
實(shí)例104-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯甲醇(200毫升)，15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，11.6克3-氯-2-甲基苯甲醛及11.5克乙酸銨混合之和回流6小時。甲醇蒸發(fā)之，和殘留物溶解在二氯甲烷。溶液用水萃取，在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。粘稠殘留物溶解在乙酸乙酯和在室溫放置三天?；旌衔锝?jīng)過濾，可得到4.5克固體物熔點(diǎn)180-2℃。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽得到4.7克4(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯鹽酸鹽，鹽酸鹽與200毫升甲醇，5毫升濃鹽酸15毫升水及0.5克10%鈀/碳混合，然后與氫(50psig最初壓力)振蕩6小時。觸媒經(jīng)分離及溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物與乙酸乙酯及飽和碳酸鈉溶液振蕩。乙酸乙酯部份在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)至小體積，和在室溫放置三天。分離沉淀物，懸浮在乙酸乙酯和以鹽酸處理直到溶液產(chǎn)生。沉淀物形成在燒瓶之側(cè)壁予以刮取。分離固體和干燥以獲得2.4克目的化合物，為鹽酸鹽，半水合物，熔點(diǎn)160-3℃。
分析C26H27N2Cl4·HCl 1/2H2O計(jì)算值C，60.94;H，5.70;N，5.47;Cl，13.84實(shí)測值C，60.93;H，5.48;N，5.48;Cl，14.16P.R.＝60IC25＞1×10-5MActin-Myosin之拮抗-100μM＝76±2%;50μM＝68±2%;25μM＝45±3%MLCP之拮抗-100μM＝75±3%;50μM＝62±1%;25μM＝35±5%B.P.-劑量10mg/kg＝-28mm在1.5小時;-19mm在4小時。
實(shí)例114-(3-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯取15.3克1-芐基-3-羧基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，10.6克3-氯苯甲醛，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，12克乙酸銨與150毫升甲醇之混合物回流5小時溶劑在真空中移除。殘留物溶解在二氯甲烷，用水萃取，然后在硫酸鎂上干燥。溶液用乙醚稀釋至乳濁狀，然后置于室溫經(jīng)18小時。傾倒上澄液和沉淀物用乙醇使成漿狀，和過濾得到12.9克固體，熔點(diǎn)168-170℃分解。固體物懸浮在甲醇和以鹽酸飽和?；旌衔镌诒±鋮s，然后過濾固體物由乙醇再結(jié)晶可得到11.1克4-(3-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-7-(苯基乙基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)222-4℃分解。此鹽酸鹽(10.8克)，1克10%鈀/碳和450毫升甲醇與氫在最初壓力48.5psig振蕩之。四小時后，觸媒經(jīng)分離和溶液經(jīng)蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在甲醇，以鹽酸飽和，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物由乙醇再結(jié)晶，可得到3克目的化合物，為鹽酸鹽，單水合物，熔點(diǎn)165-7℃。
分析C25H25N2ClO4·HCl·H2O計(jì)算值C，59.17;H，5.56;N，5.52;Cl，13.97實(shí)測值C，59.02;H，5.62;N，5.70;Cl，13.51P.R.＝31Actin-Myosin之拮抗-100μM＝53%MLCP之拮抗-100μM＝48%B.P.-劑量50mg/kg＝-29mm在1.5小時;-38mm在4小時。
實(shí)例121，4，5，6，7，8，-六氫-2-甲基-5-氧-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯依實(shí)例11相同方式，鄰-三氟甲基苯甲醛，1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶，2-甲氧基-2-苯乙基乙酰乙酸酯及乙酸銨經(jīng)反應(yīng)可獲得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-7-(苯基甲基)-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯基乙基酯，以鹽酸鹽分離熔點(diǎn)175-8℃分解。
分析C33H31N2F3O4·HCl計(jì)算值C，64.65;H，5.26;N，4.57;Cl，5.78實(shí)測值C，64.94;H，5.15;N，4.47;Cl，5.95上述物質(zhì)經(jīng)由氫化可得到目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)為179-181℃。
分析C26H25N2F3O4·HCl計(jì)算值C，59.71;H，5.01;N，5.36;Cl，6.78
實(shí)測值C，59.83;H，5.09;N，5.54;Cl，7.18P.R.＝39IC＝2×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝30%MLCP之拮抗-100μM＝24%B.P.-劑量25mg/kg＝-56mm在1.5小時;-56mm在4小時。
實(shí)例131，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-苯氧基乙酯取15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，17.7克1-甲基-2-(苯氧基)乙基乙醯乙酸酯，14.7克五氟苯甲醛，11.5克乙酸銨及300毫升甲醇之混合物加熱回流6小時。蒸發(fā)甲醇后，固體殘留物溶解在二氯甲烷和用水萃取。二氯甲烷溶液在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物由乙酸乙酯-己烷再結(jié)晶，可獲得14克固體物，熔點(diǎn)為204-8℃，轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽得到8.6克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-(苯氧基)乙酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)215-7℃。
分析C32H27N2F5O4·HCl計(jì)算值C，60.52;H，4.44;N，4.41;Cl，5.58實(shí)測值C，60.80;H，4.47;N，4.45;Cl，5.54上述鹽酸鹽(7.6克)，200毫升甲醇，5毫升濃鹽酸，15毫升水及0.5克10%鈀/碳與氫(50psig最初壓力)振蕩6小時。移除觸媒及溶液在真空中蒸發(fā)。殘留物與乙醚及飽和碳酸鈉溶液振蕩。醚溶液在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。固體殘留物懸浮在甲醇和以鹽酸處理直到溶解。溶劑在真空中移除，和殘留物與乙酸乙酯一己烷放置三天。固體物經(jīng)分離和干燥，可獲得3.2克目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)未定。
分析C25H21N2F5O4·HCl計(jì)算值C，55.10;H，4.07;N，5.14;Cl，6.51實(shí)測值C，54.62;H，4.06;N，5.02;Cl，6.55P.R.＝46IC25＝1×10-5MActin-Myosin之拮抗-100μM＝78%;25μM＝61%MLCP之拮抗-100μM＝70%;25μM＝58%B.P.-劑量50mg/kg＝-35mm在1.5小時;-60mm在4小時。
實(shí)例141，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2，3-二氫-1，4-苯駢二氧六圜-2-甲基酯甲醇(300毫升)，15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，18.8克2，3-二氫-1，4-苯駢二氧圜-2基甲基乙醯乙酸酯，14.7克五氟苯甲醛及11.5克乙酸銨合并及加熱回流6小時?；衔锝?jīng)冷卻，然后沉淀物由過濾分離。固體物溶解在二氯甲烷，以水萃取，然后在硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)至干燥。殘留物用乙醚使?jié){狀化和過濾可得14.6克固體物，熔點(diǎn)為215-220℃分解。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，可得到15.2克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2，3-二氫-1，4-苯駢二氧六圜-2-基)甲酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)190-3℃。
分析C32H25N2F5O5·HCl計(jì)算值C，59.22;H，4.04;N，4.31;Cl，5.46實(shí)測值C，58.96;H，4.00;N，4.27;Cl，5.5212克上述鹽酸鹽，200毫升甲醇，5毫升濃鹽酸，15毫升水及0.5克10%鈀/碳，與氫(50psig最初壓力)振蕩6小時。觸媒分離后，溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在乙酸乙酯及水。乙酸乙酯部份在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物與乙醇-醚放置三天。固體物用沸己烷處理過濾及干燥，可得到4.2克目的化合物為鹽酸鹽熔點(diǎn)為167-170℃。
分析CHN2F5O5·HCl計(jì)算值C，53.72;H，3.61;N，5.01;Cl，6.34實(shí)測值C，53.51;H，3.64;N，5.00;Cl，6.09P.R.＝62IC25＝3.2×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝80%;25μM＝65%MLCP之拮抗-100μM＝76%;25μM＝59%B.P.-劑量50mg/kg＝-46mm在1.5小時;-42mm在4小時實(shí)例151，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-4-(2-甲苯基)-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸-2-苯氧基乙酯取15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，16.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酯，9克鄰-甲苯醛，11.5克乙酸銨及300毫升甲醇之混合物回流6小時。溶劑經(jīng)蒸發(fā)至結(jié)晶點(diǎn)，然后冷卻及過濾可獲得22.7克固體物，熔點(diǎn)為165-7℃。固體物溶解在甲醇和以鹽酸飽和。分離沉淀之固體物，用甲醇洗滌，和干燥以獲得23.5克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧基7(苯基甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2-苯氧基乙基酯鹽酸鹽219-222℃。
分析C32H32N2O4·HCl計(jì)算值C，70.51;H，6.10;N，5.14;Cl，6.50
實(shí)測值C，70.49;H，5.96;N，5.03;Cl，6.20上述鹽酸鹽(21.5克)，500毫升甲醇，5毫升濃鹽酸，15毫升水及0.6克10%鈀/碳與氫(50psig最初壓力)振蕩20小時。觸媒經(jīng)分離及溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物以乙醚成漿狀化和過濾。固體物用回流乙醇搗碎過濾及干燥可得到12克目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)238-240℃分解。
分析C25H26N2O4·HCl計(jì)算值C，66.00;H，5.98;N，6.16;Cl，7.79實(shí)測值C，66.28;H，5.91;N，6.31;Cl，8.09P.R.＝63IC25＝4.7×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝66±5%MLCP之拮抗-100μM＝61±5%B.P.-劑量25mg/kg＝-29mm在1.5小時，-39mm在4小時。
實(shí)例161，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(2，3，6-三氟苯基)1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯取8克2，3，6-三氟苯甲醛，10.2克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，11.5克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，7.7克乙酸銨，和125毫升甲醇合并及回流6小時。混合物在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在二氯甲烷和用水萃取。二氯甲烷溶液蒸發(fā)之和殘留物溶解在一醇和再蒸發(fā)之。殘留物用乙醇搗碎直到固化?；旌衔镞^濾可獲得12克固體物，熔點(diǎn)168-9℃。固體物懸浮在甲醇及用鹽酸處理。溶液蒸發(fā)及殘留物用乙醚搗碎以獲得12.5克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-7-(苯甲基)-4-(2，3，6-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2苯氧基乙酯鹽酸鹽。
上述固體，200毫升甲醇，10毫升水，5毫升濃鹽酸及1克10%鈀/碳與氫，在最初壓力50psig振蕩。5小時后，觸媒經(jīng)分離及溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物與乙醇漿狀化和過濾。固體由甲醇-二乙醚再結(jié)晶，可得到7克目的化合物，為鹽酸鹽，熔點(diǎn)252-5℃分解。
分析C24H21N2F3O4·HCl計(jì)算值C，58.24;H，4.48;N，5.66;Cl，7.17實(shí)測值C，58.22;H，4.34;N，5.68;Cl，7.27P.R.＝63Actin-Myosin之拮抗-100μM＝34%MLCP之拮抗-100μM＝28%B.P.-劑量25mg/kg＝-37mm在1.5小時;-18mm在4小時。
實(shí)例174-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯取14.2克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，10.8克3-氯-2-甲基苯甲醛，15.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，10.8克乙酸銨及300毫升甲醇之混合物加熱回流6小時。溶劑經(jīng)蒸發(fā)及殘留物溶解在二氯甲烷。二氯甲烷溶液用水萃取，在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物由乙醇結(jié)晶，可得到6.4克固體物，熔點(diǎn)為188-190℃。固體物懸浮在甲醇和以鹽酸處理，可得到6.3克4-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫2-甲基-5-氧-7-(苯基甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)202-5℃。
本自上述固形物，200毫升乙醇，5毫升濃鹽酸，15毫升水及0.5克10%鈀/碳，與氫在最初壓力50psig振蕩。三小時后，觸媒經(jīng)分離，和溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在乙醇和蒸發(fā)至干燥(3次)。固體物由乙醇再結(jié)晶，可得到1.7克目的化合物，為鹽酸鹽，熔點(diǎn)233-5℃。
分析C26H25N2ClO4·HCl計(jì)算值C，61.35;H，5.35;N，5.72;Cl，14.48實(shí)測值C，61.17;H，5.31;N，5.69;Cl，14.14P.R.＝74IC25＝1×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝71±2%;50μM＝64±3%;
25μM＝44±2%;10μM＝22%MLCP之拮抗-100μM＝67±21;50μM＝59±3%;25μM＝39±2%10μM＝11%B.P.-劑量25mg/kg＝-10mm在1.5小時;-45mm在4小時。
實(shí)例181，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧基-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯基乙基酯取12克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶，11.8克五氟苯甲醛，12.6克苯基乙基乙醯乙酸酯，14克乙酸銨及200毫升異丙醇之混合物回流5小時。溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物與95%乙醇漿狀化和過濾。固體物用水及甲醇洗滌，然后干燥可獲得15.3克物質(zhì)，熔點(diǎn)213-5℃。固體物懸浮在甲醇和以鹽酸飽和。溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在乙醇和再蒸發(fā)。殘留物以50∶50乙醇/乙醚漿狀化和過濾可得得11.8克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-(苯基甲基)-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯基乙基酯鹽酸鹽。熔點(diǎn)213℃。鹽酸鹽，450毫升甲醇及1克10%鈀/碳與氫(47.5psig最初壓力)振蕩3.5小時。觸媒分離之和溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在二氯甲烷，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中蒸發(fā)至干燥。固體殘留物由二氯甲烷-己熔再沉淀，以獲得目的化合物為鹽酸鹽半水合物，熔點(diǎn)未定。
分析C24H19N2F5O3·HCl 1/2H2O計(jì)算值C，55.02;H，4.04;N，5.35;Cl，6.77實(shí)測值C，55.19;H，3.91;N，5.43;Cl，7.11P.R.＝48IC25＝1×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝78±2%;50μM＝65%;25μM＝42%MLCP之拮抗-100μM＝77±3%;50μM＝64%;25μM＝35%B.P.-劑量10mg/kg＝-27mm在1.5小時;-24mm在4小時。
實(shí)例194-(2，3-二氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯取甲醇(300毫升)，16.6克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，13.2克2，3-二氯苯甲醛，16.7克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯及11.6克乙酸銨合并及回流6小時?；旌衔锝?jīng)冷卻及過濾可獲得8.3克固體物，熔點(diǎn)186-8℃分解。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽得到8.2克4-(2，3-二氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-苯基甲基-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)208-210℃分解。固體物，400毫升甲醇，3毫升濃鹽酸及0.5克10%鈀/碳與氫(48.5psig最初壓力)振蕩18小時。觸媒經(jīng)農(nóng)離及溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物由甲醇再結(jié)晶三次，可得到目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)228-230℃分解。
分析C24H22N2Cl2O4·HCl計(jì)算值C，56.53;H，4.55;N，5.50;Cl，20.86實(shí)測值C，56.39;H，4.75;N，5.52;Cl，20.56
P.R.＝62IC25＝2.5×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝71%MLCP之拮抗-100μM＝69%B.P.-劑量50mg/kg＝-50mm在1.5小時;-73mm在4小時。
實(shí)例201，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲基2-苯氧基丙酯取11.8克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，13.3克(2-甲基-2-苯氧基)丙基乙醯乙酸酯10.6克五氟苯甲醛，8.5克乙酸銨及125毫升甲醇之混合物合并及回流四小時?；旌衔锝?jīng)冷卻，以125毫升95%乙醇稀釋，然后過濾以獲得17克固體物熔點(diǎn)190-3℃。固體物懸浮在甲醇和以鹽酸處理，可得到17克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-7-苯基甲基-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲基2-苯氧基丙基酯鹽，熔點(diǎn)為176-9℃。
上述鹽酸鹽(15克)，400毫升甲醇，10毫升水，8毫升濃鹽酸，和1克10用鈀/碳與氫(50psig最初壓力)振蕩4.5小時。觸媒經(jīng)分離和濾液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在二氯甲烷和與飽和碳酸鈉溶液振蕩。分離二氯甲烷溶液，和20分鐘后形成沉淀物?；旌衔锝?jīng)過濾，以獲得6.5克固體物，熔點(diǎn)170-3℃。固體物經(jīng)過濾，以獲得6.5克固體物，熔點(diǎn)170-3℃。固體物溶解在甲醇和以鹽酸處理，可獲得4.9克目的化合物為鹽酸鹽。
分析C26H23F5N2O4·HCl計(jì)算值C，55.89;H，4.33;N，5.01;Cl，6.34實(shí)測值C，55.48;H，4.31;N，5.03;Cl，6.70
P.R.＝51Actin-Myosin之拮抗-100μM＝67%MLCP之拮抗-100μM＝62%B.P.-劑量25mg/kg＝-64mm在1.5小時;-41mm在4小時。
實(shí)例211，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯基丁基酯取五氟苯甲醛(12.5克)15.6克4-苯氧基丁基乙醯乙酸酯，15克1-芐基-3-羥基-5-氧基-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，11克乙酸銨及200毫升甲醇合并及加熱回流。1/2小時后形成沉淀。加熱5.5小時后，混合物經(jīng)冷卻和過濾，可得到9.5克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟)-7-(苯基甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯氧基丁基酯。熔點(diǎn)為229-231℃。固體物溶解在200毫升甲醇及以鹽酸飽和。水(10毫升)及0.6克10%鈀/碳加入及混合物與氫(5psig最初壓力)振蕩5小時。觸媒經(jīng)分離及溶液濃縮至干燥。殘留物溶解在乙醇及蒸發(fā)至干燥。在此重復(fù)直到獲得一種固體殘留物。此殘留物由乙醇再結(jié)晶可得到4.8克目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)210℃分解。
分析C26H23N2F5O4·HCl計(jì)算值C，55.87;H，4.33;N，5.01;Cl，6.34實(shí)測值C，55.74;H，4.23;N，4.99;Cl，6.59P.R.＝61IC25＝1×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝80%MLCP之拮抗-100μM＝77%B.P.-劑量25mg/kg＝mm在1.5小時;-49mm在4小時。
實(shí)例221，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧基)乙基酯取甲醇(250毫升)，9.1克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，13.3克2-(2，3-二氯苯氧基)乙基乙醯乙酸酯，8.8克五氟苯甲醛和6.9克乙酸銨合并及回流6小時?；旌衔锢鋮s及過濾。固體物溶解在乙酸乙酯用水萃取，然后在硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)溶劑得到12克固體物，熔點(diǎn)223-6℃分解。固體物在甲醇以鹽酸處理，可得到12.4克1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-(苯基甲基)-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧基)乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)223-6℃分解。
由上述鹽酸鹽(10克)，500毫升甲醇，25毫升水，5毫升濃鹽酸及0.5克10%鈀/碳，與氫(45psig最初壓力)振蕩4小時。觸媒經(jīng)分離和溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在乙酸乙酯，和與稀氫氧化鈉溶液振蕩。乙酸乙酯溶液在硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在甲醇和用鹽酸飽和。溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物與乙酸乙酯放置三天予以結(jié)晶化。固體物用沸乙酸乙酯處理和過濾，以獲得目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)228-231℃分解。
分析C24H17N2Cl2F5O4·HCl計(jì)算值C，48.06;H，3.02;N，4.67;Cl，17.74實(shí)測值C，48.38;H，3.04;N，4.71;Cl，17.40P.R.＝61IC25＝1×10-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝78±1%;50μM＝75±4%;25μM＝54±3%;
MLCP之拮抗-100μM＝74±2%;50μM＝73±1.5%;25μM＝54±2.5%;10μM＝25%B.P.-劑量25mg/kg＝-37mm在1.5小時;-52mm在4小時。
實(shí)例234-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯取甲醇(200毫升)，16.6克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，16.6克2-苯氧乙基乙酰乙酸乙酯，13克2-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛和10克乙酸銨合并及回流5小時。溶液蒸發(fā)至干燥和殘留物溶于二氯甲烷，用水萃取，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物與乙醚放置18小時。由固體殘留物傾去醚。殘留物用熱甲醇處理，和過濾可獲得22克固體物。熔點(diǎn)174-7℃。固體物懸浮在甲醇和用鹽酸處理。溶液經(jīng)蒸發(fā)和殘留物溶解在100毫升甲醇。在室溫二天后，分離固體物和由乙醇再結(jié)晶，可獲得13.5克4-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-(苯基甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)為185-7℃。
12克上述鹽酸鹽，125毫升甲醇，2毫升濃鹽酸，10毫升水及1克10%鈀/碳，與氫(50psig最初壓力)振蕩24小時?；衔镉?00毫升甲醇稀釋，加熱回流和過濾。濾液蒸發(fā)至干燥和殘留物以乙醇漿狀化。固體物由甲醇再結(jié)晶，可獲得5.2克目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)252-5℃分解。
分析C25H24N2ClFO4·HCl計(jì)算值C，59.18;H，4.97;N，5.52;Cl，13.98實(shí)測值C，59.12;H，4.91;N，5.56;Cl，14.50P.R.＝67
Actin-Myosin之拮抗-100μM＝62%;50μM＝23%MLCP之拮抗-100μM＝56%;50μM＝18%B.P.-劑量25mgkg＝-22mm在1.5小時;-31mm在4小時實(shí)例244-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯2，3-二氯-6-氟苯甲醛之制備依照2，3-二氟苯甲醛制備之類似方法(Roc，A.M.，et al.，J.Med.Chem.，11，814，1968)。
59克3，4-二氯氟化苯轉(zhuǎn)變成59.7克2，3-二氯-6-氟苯甲醛，熔點(diǎn)55-7℃。
分析C7H3Cl2FO計(jì)算值C，43.56;H，1.56;Cl，36.74實(shí)測值C，43.17;H，1.69;Cl，36.96取15.2克1-芐基-3-羥基-5-氧-2，3，4，6-四氫吡啶水合物，16.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，14.4克2，3-二氯-6-氟苯甲醛，11.5克乙酸銨及300毫升甲醇之混合物回流6小時。溶液蒸發(fā)至干燥。殘留物溶解在二氯甲烷，用水萃取，然后在硫酸鎂上干燥。溶液蒸發(fā)，和殘留物由乙酸乙酯結(jié)晶?；旌衔锝?jīng)由過濾，可得到16.4克固體物，熔點(diǎn)178-180℃。用鹽酸在甲醇內(nèi)處理可得到14.3克4-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯鹽酸鹽，熔點(diǎn)185℃分解。
上述鹽酸鹽(11.2克)，500毫升甲醇，25毫升水，5毫升濃鹽酸，和0.5克10%鈀/碳與氫(45psig最初壓力)振蕩4小時。觸媒經(jīng)分離和溶液在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物由甲醇-乙醚再結(jié)晶，可獲得7.8克目的化合物為鹽酸鹽，熔點(diǎn)235-6℃分解。
分析C24H21N2Cl2FO4·HCl計(jì)算值C，54.61;H，4.20;N，5.31;Cl，20.15實(shí)測值C，54.90;H，4.18;N，5.35;Cl，20.27P.R.＝65IC25＝1×10-5MActin-Myosin之拮抗-100μM＝72±1%;50μM＝54±3%;25μM＝9±2%MLCP之拮抗-100μM＝68±1%;50μM＝50±2%;25μM＝8±2%B.P.-劑量25mg/kg＝-50mm在1.5小時;-70mm在4小時。
10mg/kg＝-6mm在1.5小時;-26mm在4小時。
5mg/kg＝-17mm在1.5小時;-26mm在4小時。
實(shí)例254-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧基)乙基酯取甲醇(400毫升)，22.1克(0.1莫耳)1-芐基-3-羥基-5-氧-1，2，3，6-四氫吡啶水合物，19.3克(0.1莫耳)2，3-二氯-6-氟苯甲醛，29.1克(0.1莫耳)2-(2，3-二氯苯氧基)乙基乙醯乙酸酯及16克(0.21莫耳)乙酸銨合并及加熱至回流。固體物在1/2小時后開始沉淀，但回流繼續(xù)4小時?；旌衔锢鋮s至室溫和過濾。固體物用甲醇洗滌，然后在真空干燥，可獲得34克(52.3%)4-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-7-苯基-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧基)乙酯，熔點(diǎn)204-6℃。
32克上述固體物懸浮在甲醇和以鹽酸飽和。溶液經(jīng)過濾及在真空中蒸發(fā)至干燥。乙醇添至殘留物和再蒸發(fā)。固體物以乙醇漿狀化和過濾可得到35克，熔點(diǎn)231-5℃分解;HPLC＝100%。
樣品由甲醇再結(jié)晶，熔點(diǎn)232-5℃分解。
分析C31H25N2Cl4FO4·HCl計(jì)算值C，54.21;H，3.82;N，4.08;Cl，25.81實(shí)測值C，53.95;H，3.70;N，3.72;Cl，26.1715克(0.218莫耳)前述7-苯基甲基保護(hù)化合物為鹽酸鹽，1.5克10% Pd/C，1200毫升甲醇及7毫升濃鹽酸與氫在最初壓力51psig振蕩24小時?；旌衔镞^濾及濾液在真空中蒸發(fā)至干燥。乙醇加至殘留物和再蒸發(fā)之。固體殘留物與乙醇成漿狀物和過濾，可得到7.5克熔點(diǎn)250-4℃分解。固體物與200毫升回流乙醇攪拌，然后過濾。固體物在真空中干燥，可得到6.2克(47.7%)，熔點(diǎn)253-5℃分解，HPLC＝97.4%。
分析C24H19Cl4FO4·HCl計(jì)算值C，48.30;H，3.38;N，4.70;Cl，29.71實(shí)測值C，48.39;H，3.29;N，4.67;Cl，30.183克上述固體物溶解在熱甲醇，以本炭處理及過濾。濾液在真空中蒸發(fā)至結(jié)晶點(diǎn)。在冰浴冷卻后，分離固體物，用乙醇洗滌和在真空中干燥，可得到1.8克，熔點(diǎn)253-5℃;HPLC＝98.5%。
實(shí)測值C，48.12;H，3.54;N，4.66;Cl，29.01P.R.＝59IC＝0.7μMActin-Myosin之拮抗-100μM＝73±2.4%;50μM＝67±5%;25μM＝55±2.5%;10μM＝34±7%MLCP之拮抗-100μM＝67±2.3%;50μM＝60±4%;25μM＝48±3%;10μM＝32±8%B.P.-劑量25mg/kg＝-74mm在1.5小時，-70mm在4小時。
5mg/kg＝-18mm在1.5小時，-40mm在4小時。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物之方法
其中R1為四一或五一氯，溴或氟一苯基或
其中R4及R6獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，鹵素，三氟甲基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，氰基或硝基；和R5為氫，C1-6烷基，鹵素，三氟甲基，氰基或硝基；R2為C1-6烷基；及R3為
其中R7為氫，-Cl，Br，-F及不超過三個基之一CF3，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R8為氫，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9，R10及R11獨(dú)立地為氫，C1-6烷基；n為整數(shù)0，1，2，3或4之一；s為整類1，2，3，4或5之一；p為整數(shù)0或1之一，設(shè)若當(dāng)R為烷氧基，p為0；或R3為
其中m為整數(shù)1，2，3或4之一；或其藥來上可接受鹽類，其包括由下式化合物移除保護(hù)基Z，
其中R1，R2及R3定義如上述，和Z為一種保護(hù)基選自一組苯甲基，二苯基甲基或三苯甲基。
2.如權(quán)利要求
1之方法，其中所指保護(hù)基為苯甲基。
3.如權(quán)利要求
1之方法，其中所指保護(hù)基由氫解予以移除。
4.如權(quán)利要求
1之方法，其中所指保護(hù)基由在礦物酸存在下予以氫解。
5.如權(quán)利要求
1之方法，其中4-(2-氯-6-氟-3-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得4-(2-氯-6-氟-3-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。
6.如權(quán)利要求
1之方法，其中7-芐基-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯在鈀觸媒及鹽酸存在下，用氫處理，可制備1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧基乙基酯。
7.按權(quán)利要求
1之方法，其中包括一個Michael加成一環(huán)合縮合一個氧代烯胺或它的前體得到一個Knoevenagel縮合產(chǎn)品為一個適當(dāng)取代的醛和一個1-芐基-3-羥基-5-氧代-2，3，4，6-四氫吡啶的鏈烷醇基醋酸酯，再進(jìn)一步除去N-芐基的保護(hù)基。
8.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(R)-2-甲氧基-2-苯乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氧化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(R)-2-甲氧基-2-苯乙基酯。
9.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-2-甲氧基-2-苯乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-2-甲氧基-2-苯乙基酯。
10.按權(quán)利要求
1之方法，其中4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7，-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。
11.按權(quán)利要求
1之方法，其中4-(3-氯-2-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理可得4-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。
12.按權(quán)利要求
1之方法，其中4-(3-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯在觸媒鈀的存在下氫化處理，可得4-(3-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲-5-氧代-1，7萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯。
13.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。
14.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-(苯氧)乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-苯氧乙基酯。
15.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(2，3-二氫1，4-苯并二氧-2-基)甲基酯在觸媒及鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2，3-二氫-1，4-苯并二氧-2-基-甲基酯。
16.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-4-(2-甲基-苯基)-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸-2-苯氧乙基酯。
17.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-4-(2，3，6-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(2，3，6-三氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。
18.按權(quán)利要求
1之方法，其中4-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯基甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得4-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧乙基酯。
19.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯基甲基)-4-(五氟苯基)1，7-萘啶-3-羧酸2-苯乙基酯在觸媒鈀存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯乙基酯。
20.按權(quán)利要求
1之方法，其中4-(2，3-二氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-苯甲基-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得4-(2，3-二氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。
21.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-苯甲基-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲基-2-苯氧丙酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲基-2-苯氧丙酯。
22.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯氧丁酯在觸媒鈀存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯氧丁酯。
23.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧基)乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧)乙基酯。
24.按權(quán)利要求
1之方法，其中7-芐基-4-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存下下氫化處理，可得4-(2，3二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。
25.按權(quán)利要求
1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)1，7-萘啶-3-羧酸-2甲氧基-2-苯乙基酯，在鈀觸媒及鹽酸存在下用氫處理，可制備1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯。
26.按權(quán)利要求
1之方法，其中7-芐基-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯在鈀觸媒及鹽酸存在下，用氫處理，可制備1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧基乙基酯。
27.按權(quán)利要求
1之方法，其中7-芐基-4-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧基)乙基酯在觸媒鈀和鹽酸存在下氫化處理，可得4-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氫-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-(2，3-二氯苯氧)-乙基酯。
專利摘要
本發(fā)明系有關(guān)1，4，5，6，7，8-六氫-2-烷基-4-芳基-5-氧-1，7-萘啶基-3-羧酸芳香酯類和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類，有用于抗高血壓劑。
文檔編號C07D471/04GK86105592SQ86105592
公開日1987年1月28日 申請日期1986年7月26日
發(fā)明者西奧多·西爾威斯特·薩科斯基, 保羅·約瑟夫·西爾弗, 艾伯特·安吉洛·馬希蒂 申請人:美國家用產(chǎn)品公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan