專利名稱:烯丙基酯類和醚類的脫保護方法
本發(fā)明是關(guān)于鈀催化下烯丙基酯類和醚類的脫保護方法。
用烯丙氧羰基作為羧酸的保護基這是大家熟悉的，即用烯丙醇酯化羧酯化羧酸并在起到保護作用后再去掉烯丙氧羰基使羧基復原。例如，Ohtani等人在Journal of organic Chemistry 1984，第49卷5271-5272頁上報導，在羧芐青酶素二鈉(carbapenems)合成中一個關(guān)鍵步驟是C-3酯的最后脫保護步驟，而且舉了一個由于鈀(O)的作用使烯丙酯基裂解的例子。
Jeffrey在Journal of organic Chemistry，1982，第47卷，587-590頁中;美國專利NO.4，314，942中;1984年4月26日公開的英國專利申請GB.2128，187A，例21中，都揭示了在催化量的四(三苯膦)-鈀(O)和三苯膦存在下應(yīng)用2-乙基己酸鉀，在羧基保護的β-內(nèi)酰胺衍生物，如青霉素，頭孢菌素和羧芐青酶素二鈉中烯丙氧羰基的裂解作用。
KUNZ等人在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1984，第23卷，71-72頁報導了應(yīng)用烯丙基去掉不穩(wěn)定的O-糖肽合成時的羧基保護基。這篇文章報導，在四氫呋喃中氬氣氛下并在過量十倍的嗎啉作為接受體親核試劑情況下，通過與約10%摩爾的四(三苯膦)-鈀(O)反應(yīng)裂解烯丙基酯。
本發(fā)明的目的是提供一種烯丙基酯類和酚醚類的脫烯丙基方法，這種方法產(chǎn)生的相應(yīng)羧酸和苯酚的產(chǎn)率比以前的工藝方法要高。
本發(fā)明的進一步目的是提供一種和以前工藝方法相比，可以在較低溫度和較短時間條件下進行的方法，所以，這種方法可以在反應(yīng)條件下，包括在較高溫度和較長時間條件下分解那些有敏感結(jié)構(gòu)的烯丙基酯類。
本發(fā)明通過包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機溶劑可溶的有配位膦配位體的裂解烯丙基的鈀配合物反應(yīng)達到了目的。反應(yīng)后回收羧酸或苯酚。
本發(fā)明的方法可用于任何羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚的脫烯丙基，例如，烯丙基苯醚，苯甲酸烯丙基酯，肉桂酸烯丙基酯等等。根據(jù)本發(fā)明可以優(yōu)先脫去保護的烯丙基酯類是β-內(nèi)酰胺烯丙基酯類，例如青霉素，頭孢菌類，和羧芐青酶素二鈉，特別是羧芐青酶素二鈉衍生物的烯丙基醚類，該衍生物的特征在于具有如下2-取代的化學式
其中A代表C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;R1代表任意取代的脂肪基，環(huán)脂基，環(huán)脂基-脂肪基，芳基，芳脂基，雜芳基，雜芳脂基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-脂肪基，而
代表以環(huán)碳原子連接到亞烷基A上的含氮芳香雜環(huán)并由取代基R1季銨化。這類衍生物在英國專利申請GB2128 187A中詳細敘述過，這里一起提出供參考。
優(yōu)先選用于本發(fā)明方法的有機溶劑可溶的鈀配合物催化劑是四(三苯膦)鈀(O)，而最好是在游離的三苯膦存在下應(yīng)用。每摩爾烯丙基酯和醚最好用0.01到0.1摩爾的催化劑。每摩爾四(三苯膦鈀最好用1.5到5摩爾的三苯膦。
在反應(yīng)中每摩爾烯丙基酯或醚最好用1.0到1.5摩爾的吡咯烷或哌啶。
脫烯丙基反應(yīng)最好是在惰性溶劑例如二氯甲烷，氯仿，乙醚，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙睛等中進行。而反應(yīng)最好在溫度從-5℃到30℃，時間從10分鐘到4小時條件下進行。
下面的實例具體說明實施本發(fā)明的最佳方法。
實例1
把三氟甲磺酸甲酯(1.05當量)加到冰冷的懸浮于乙睛中的化合物Ⅰ中，化合物Ⅰ是由英國專利申請GB2128187A實例21步驟F，制得。20分鐘以后，加入三苯膦(5%摩爾)，四(三苯膦)-鈀(O)(2.5%摩爾)和吡咯烷(1.05當量)。迅速發(fā)生沉淀并在0℃下攪拌所得漿狀物10分鐘。加入丙酮后析出粗制固體用甲醇重結(jié)晶得到所需要的產(chǎn)物Ⅱ，產(chǎn)率70%，純度90-93%。
當用2-乙基己酸鉀代替例Ⅰ中的吡咯烷時，得不到產(chǎn)物。
實例2
在6毫升干燥乙腈中加化合物Ⅲ(0.350克，0.936毫摩爾)所得烯丙基酯溶液在-5℃下冷卻并用三氟甲磺酸甲酯(0.111毫升，0.983毫摩爾)處理。15分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(O)(0.027克，2.5%摩爾)和三苯膦(0.027克)溶液，攪拌反應(yīng)混合物約5分鐘后，滴加吡咯烷(0.082毫升，0.983毫摩爾)。固體慢慢地開始從所得的棕色溶液中析出。在0℃下激烈攪拌此混合物約20分鐘，然后慢慢加入15毫升冷的(0℃)丙酮并在0℃繼續(xù)攪拌約20分鐘。過濾出懸浮物并用冷的丙酮洗滌殘留物，然后真空干燥得到0.345克米色粉末。以少量的PH7的磷酸鹽緩沖液(0.05摩爾)溶解這種物質(zhì)并用于做短的反相(C18Bondapak)柱。用水洗脫和冷凍干燥有關(guān)餾份得到0.255克淡黃色固體。這種物質(zhì)按以前作法，再次用色譜法提純，給出(冷凍干燥以后)純的化合物Ⅳ(0.195克，產(chǎn)率60%)為淡黃色固體1Hnmr(D2O)δ8.58，7.83(ABq，J＝6.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，4.32-3.95(m，2H)，4.22(s，2H)，4.17(s，3H)，3.32(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.1Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(s，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H);ir(KBr)1757，1590cm-1;uv(磷酸鹽緩沖液，PH7.4)296nm(ε7446)。
實例3
化合物Ⅴ(0.582克，0.0015摩爾)在15毫升干燥乙腈中的烯丙基酯溶液，在氮氣氛下-5℃用三氟甲磺酸甲酯(0.178毫升，1.575毫摩爾)處理。15分鐘后，把在1毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(0.035克，2摩爾%)和三苯膦(0.035克)加入，5分鐘后加入0.131毫升(1.575)毫摩爾)吡咯烷。生成的混合物在0℃攪拌約20分鐘，然后加入30毫升冷的(0℃)丙酮。在0℃用力攪拌該混合物約15分鐘，此后過濾收集沉淀物，用冷丙酮洗滌并真空干燥，得到0.520克米色粉末。用乙醚烯釋濾液，另外得到0.041克粗產(chǎn)物。合并這些固體并溶解在少量PH7.4的磷酸鹽緩沖液(0.05M)中并用于做反相(C18Bondapak)柱，用水洗脫然后用2%乙腈-水，冷凍干燥，得到黃色固體化學物Ⅵ(0.413克，產(chǎn)率76%)
1Hnmr(D2O)σ8.55，7.76(ABq，J＝6.3Hz，2H)，7.81(s，1H)，4.4-3.7(m，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s，3H)，3.47-3.14(m，2H)，2.73(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝7.3Hz，3H，ir(KBr)1750，1595cm-1;uv(碳酸鹽緩沖液，PH7.4)293nm(ε7170)。
實例4
把三氟甲磺酸甲酯(3.17毫升，28.05毫摩爾)加到100毫升乙腈與化合物Ⅶ(10.00克，26.7毫摩爾)組成的冰冷的烯丙酯懸浮液中。生成的均勻的黃色溶液在20℃下攪拌。依次加三苯膦(350毫克，1.33毫摩爾)和在20毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(770毫克，0.66毫摩爾)，此混合物被攪拌5分鐘，然后在5分鐘內(nèi)加入在15毫升乙腈中的吡咯烷(2.4毫升，28.05毫摩爾)溶液。出現(xiàn)結(jié)晶并把生成的漿狀物在0℃攪拌約10分鐘。加入預(yù)先冷凍的丙酮(150毫升)，此混合物攪拌15分鐘。收集生成的黃色固體，用60毫升丙酮洗兩次。干燥后，黃色固體在50毫升冷(0℃)甲醇中研磨約30分鐘。過濾生成的米色漿狀物，稍加干燥后溶解在20毫升冷水中。迅速過濾生成的混合物，加入100毫升冷乙醇。在0℃攪拌約10分鐘以后，出現(xiàn)結(jié)晶，攪拌生成的混合物1.3小時以上。收集固體，在高真空下下干燥約3小時得到化合物Ⅷ4.82克，產(chǎn)率51.8%。
實例5
在0°-5℃和氮氣下，滴加三氟甲磺酸甲酯(4.055毫升，35.349毫摩爾)于124毫升乙腈與化合物Ⅸ(12.63克，33.707毫摩爾)組成的烯丙酯溶液中。透明的黃色反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌約15分鐘。在0-5℃下把三苯膦(429.44毫克，1.661毫摩爾)一次加到此反應(yīng)混合物中，接著再加入在33毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(959.56毫克，0.831毫摩爾)溶液。透明的橙色反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌約5分鐘。然后滴加在乙腈(41.3毫升)中的吡咯烷(3.03毫升，33.707毫摩爾)溶液。在0-5℃攪拌5分鐘，分批地并在激烈攪拌下把冰冷丙酮(250毫升)加到這種透明的深橙色反應(yīng)混合物中，再加入無水乙醚(150毫升)。在0-5℃繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在氮氣下迅速過濾此懸浮液。固體殘留物用無水乙醚(50毫升)洗滌并真空干燥得到11.05克(33.12毫摩爾，產(chǎn)率96.6%)粗的黃色吸水性固體。把該固體溶解在冰冷的磷酸鹽緩沖液(75毫升;PH7.0)中，用50毫升一份的乙醚洗滌兩次。水層在攪拌下抽真空45分鐘，用反相色譜法提純。提純和冷凍干燥后得到9.63克(27.617毫摩爾，產(chǎn)率81.0%)的化合物Ⅹ。
實例6和實例7
以類似于實例1-5的方法進行上述反應(yīng)?；衔铫漠a(chǎn)率是72%，化合ⅪⅤ的產(chǎn)率是61%。
下面的實例說明在本發(fā)明中用哌啶代替吡咯烷。
實例8在實例1中說明的此反應(yīng)進行如下把三氟甲磺酸甲酯(0.121毫升，1.068毫摩爾)加到冷卻到0℃由10毫升乙腈與化合物Ⅰ(350毫克，0.971毫摩爾)組成的稀丙基酯懸浮液中。生成的淡黃色混合物被攪拌1小時，加入三苯膦(25毫克，0.095毫摩爾)和在2毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)鈀(25毫克，0.0216毫摩爾)。慢慢加入哌啶(0.105毫升，1.068毫摩爾)，在0℃下攪拌所生成的淺桔色混合物。15分鐘以后，形成黃色沉淀，繼續(xù)攪拌1.5小時。加入丙酮(10毫升)，生成的漿狀物被攪拌30分鐘，過濾固體，用2份10毫升的丙酮洗滌并干燥。生成的產(chǎn)物230毫克，產(chǎn)率70.7%，純度約69.4%。
下面的實例說明本發(fā)明用于頭孢菌素脫烯丙基的方法。
實例9
把吡咯烷(0.161毫升，1.919毫摩爾)慢慢地加到在10毫升二氯甲烷與化合物ⅩⅤ(787毫克，1.828毫摩爾)，四(三苯膦)鈀(O)(53毫克，0.045毫摩爾)和三苯膦(50毫克，0.190毫摩爾)組成的冰冷的烯丙基酯溶液中。此混合物在0℃被攪拌約25分鐘，然后傾入10毫升碳酸氫鈉(383毫克)烯溶液中用力攪拌之后，分離出有機相再用10毫升碳酸氫鈉烯溶液萃取。把預(yù)先加入10毫升二氯甲烷的此水溶液用IN的鹽酸在0℃酸化到PH2.5。分離有機相，另用10毫升二氯甲烷萃取此水溶液。干燥后真空蒸發(fā)，得到630毫克(產(chǎn)率88%)游離的酸，化合物ⅩⅥ。
下面的兩個實例說明用于青霉素烯丙基酯脫烯丙基的方法。
實例10把吡咯烷(0.121毫升，1.45毫摩爾)加到由10毫升二氯甲烷與青霉素-Ⅴ的烯丙基酯(540毫克，1.38毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(40毫克，0.0345毫摩爾)組成的冰冷混合物中。在0℃攪拌此混合物約30分鐘，然后用10毫升碳酸氫鈉(600毫克)水溶液萃取。此溶液用5%的鹽酸酸化并用3份10毫升的二氯甲烷萃取。干燥后真空蒸發(fā)，析出301毫克(產(chǎn)率62.3%)青霉素-Ⅴ的游離酸為白色固體。核磁共振譜與青霉素-Ⅴ游離酸的結(jié)構(gòu)相一致。
實例11把四(三苯膦)鈀(112毫克，0.097毫摩爾)和三苯膦(100毫克，0.381毫摩爾)慢慢加到20毫升二氯甲烷與青霉素-G烯丙基酯(1.456克，3.889毫摩爾)組成的溶液中。攪拌此混合物幾分鐘以后，得到均勻的混合物。然后把此混合物冷卻到0℃并慢慢地加入在5毫升二氯甲烷中的吡咯烷(0.341毫毫升，4.084毫摩爾)。生成的混合物在0℃攪拌15分鐘。加入由溶解在50毫升水中的1.63克碳酸氫鈉所制備的稀的碳酸氫鈉溶液(25毫升)和10毫升乙酸乙酯。激烈攪拌后，收集水溶液部分。有機相用25毫升稀的碳酸氫鈉萃取。合并水溶液相冷卻到0℃，加入20毫升二氯甲烷并用5%鹽酸(約14毫升)把混合物酸化到PH2。收集有機相，水溶液混合物用2份25毫升二氯甲烷萃取。合并有機相，干燥，然后真空濃縮得到1.22克(產(chǎn)率93.8%)白色固體青霉素-G游離酸。核磁共振譜與青霉素-G游離酸的結(jié)構(gòu)相一致。
下面兩個實例說明本發(fā)明用于簡單芳香酸的脫烯丙基的方法。
實例12把四(三苯膦)鈀(178毫克，0.154毫摩爾)加到由15毫升二氯甲烷與苯甲酸的烯丙基酯(1.00克，6.16毫摩爾)組成的冰冷溶液中，攪拌此反應(yīng)混合物直到得到均勻溶液。加入吡咯烷(0.540毫升，6.47毫摩爾)，產(chǎn)生的混合物在0℃被攪拌20分鐘，然后倒入20毫升的氫氧化鈉(285毫克NaOH，7.12毫摩爾)烯溶液中。慢慢倒出有機相，水溶液用5毫升二氯甲烷洗滌。用5%的鹽酸(約6毫升)酸化后用3份10毫升的二氯甲烷萃取苯甲酸產(chǎn)物。干燥后真空濃縮，得到苯甲酸白色固體730毫克(產(chǎn)率97%)，熔點為122-123℃。
實例13把吡咯烷(0.466毫升，5.58毫摩爾)加到反式肉桂酸烯丙酯(1.0克，5.31毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(O)(150毫克，0.13毫摩爾)在15毫升二氯甲烷中的冰冷溶液中。生成的混合物在0℃攪拌約50分鐘。然后把它倒入20毫升稀氫氧化鈉(5.86毫摩爾NaoH)溶液中，水相用2份15毫升二氯甲烷洗滌，然后用5%稀鹽酸酸化。該酸用3份10毫升二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)，得到765毫克(產(chǎn)率97%)反式肉桂酸，熔點為133-134℃。核磁共振譜與反式肉桂酸的結(jié)構(gòu)相一致。
下面實例說明苯酚的烯丙基醚的脫烯丙基作用。
實例14把四(三苯膦)鈀(O)(215毫克，0.186毫摩爾)，三苯膦(215毫克，0.819毫摩爾)和吡咯烷(0.684毫升，8.198毫摩爾)加到在10毫升二氯甲烷中的烯丙基苯基醚(1.00克，7.45毫摩爾)溶液中。此混合物在室溫下攪拌約4小時。用2份10毫升5%氫氧化鈉水溶液萃取，萃取物用濃鹽酸酸化到約PH1-2。苯酚用3份10毫升二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥并過濾，真空濃縮得到625毫克(產(chǎn)率89.1%)純苯酚。核磁共振譜與苯酚的結(jié)構(gòu)相一致。
權(quán)利要求
1.烯丙基酯類和醚類脫保護作用的一種方法，該方法的特征是包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機溶劑可溶解的具有配位膦配位體的鈀配合物反應(yīng)，裂解烯丙基并生成羧酸或苯酚。
2.權(quán)利要求
1規(guī)定的方法，其中具有配位膦配位體的有機鈀配合物是四(三苯膦)鈀(O)。
3.權(quán)利要求
2所規(guī)定的方法，其中每摩爾烯丙基酯或醚用0.01到0.1摩爾四(三苯膦)鈀(O)。
4.在權(quán)利要求
1規(guī)定的方法，其中四(三苯膦)鈀(O)是在游離的三苯膦存在下使用。
5.權(quán)利要求
4規(guī)定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(O)用1.5到5摩爾三苯膦。
6.權(quán)利要求
1規(guī)定的方法，其中每摩爾烯丙基酯或醚用1.0到1.5摩爾吡咯烷或哌啶。
7.權(quán)利要求
1規(guī)定的方法，其反應(yīng)溫度為-5℃-30℃，反應(yīng)時間從10分鐘到4小時。
8.β-內(nèi)酰胺烯丙基酯的脫保護一種方法，該方法的特征在于包括β-內(nèi)酰胺烯丙基酯與吡咯烷和催化量的有機溶劑可溶解的有配位膦配位體的鈀配合物反應(yīng)，裂解烯丙基并再生成β-內(nèi)酰胺。
9.權(quán)利要求
8規(guī)定的方法，其中β-內(nèi)酰胺烯丙基酯是青霉素，頭孢菌素，或羧芐青霉素二鈉(Carbapenem)。
10.權(quán)利要求
9規(guī)定的方法，其中有機溶劑可溶解的有配位膦配位體的鈀配合物是四(三苯膦)鈀(O)。
11.權(quán)利要求
10規(guī)定的方法，其中每摩爾青霉素，頭孢菌素，或羧苯青霉素二鈉用0.01到0.1摩爾的四(三苯膦)鈀(O)。
12.權(quán)利要求
10規(guī)定的方法，其中四(三苯膦)鈀(O)是在游離三苯膦存在下使用。
13.權(quán)利要求
12規(guī)定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(O)用1.5到5摩爾三苯膦。
14.權(quán)利要求
9規(guī)定的方法，其中每摩爾青霉素，頭孢菌素，或羧芐青酶素二鈉用1.0到1.5摩爾吡咯烷。
15.權(quán)利要求
9規(guī)定的方法，其中反應(yīng)溫度-5℃到30℃，反應(yīng)時間從10分鐘到4小時。
16.羧芐青酶素二鈉衍生物的烯丙基酯的脫保護方法，該羧芐青酶素二鈉衍生物的特點在于有如下2-取代的化學式，其中A代表
C1-C6直鏈或支鏈亞烷基;R1代表任意取代的脂肪基，環(huán)脂基，環(huán)脂基-脂肪基，芳基，芳脂基，雜芳基，雜芳脂肪基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-脂肪基，而
代表以環(huán)碳原子連接到亞烷基A上的含氮的芳香雜環(huán)并以R1取代基季胺化，該方法的特征在于包括羧芐青酶素二鈉衍生物的烯丙基酯同吡咯烷和催化劑量的有機溶劑可溶解的有配位膦配位體的鈀配合物反應(yīng)，裂解烯丙基部分并生成羧芐青酶素二鈉衍生物。
17.權(quán)利要求
16規(guī)定的方法，其中有機溶劑可溶的具有配位膦配位體的鈀配合物是四(三苯膦)鈀(O)。
18.權(quán)利要求
17規(guī)定的方法，其中每摩爾的烯丙基酯用0.01到0.1摩爾的四(三苯膦)鈀(O)。
19.權(quán)利要求
17規(guī)定的方法，其中四(三苯膦)鈀(O)在游離的三苯膦存在下使用。
20.權(quán)利要求
19規(guī)定的方法，其中每摩爾四(三苯膦)鈀(O)用1.5到5摩爾三苯膦。
21.權(quán)利要求
16規(guī)定的方法，其中每摩爾烯丙酯用1.0到1.5摩爾吡咯烷。
22.權(quán)利要求
16規(guī)定的方法，其中反應(yīng)溫度為-5℃到30℃，反應(yīng)時間從10分鐘到4小時。
專利摘要
本發(fā)明涉及烯丙基酯類和醚類脫保護作用的方法。該方法包括羧酸的烯丙基酯和苯酚的烯丙基醚與吡咯烷或哌啶和催化量的有機溶劑可溶的有配位膦配位體的鈀配合物反應(yīng)，裂解烯丙基并再生成羧酸或苯酚。
文檔編號C07C39/04GK86103521SQ86103521
公開日1987年2月4日 申請日期1986年5月23日
發(fā)明者羅伯特·迪茨爾 申請人:布里斯托爾-米爾斯公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan