專利名稱:2，4-二氟聯(lián)苯合成新工藝的制作方法
本發(fā)明屬于精細(xì)有機(jī)化工(藥物合成)領(lǐng)域。
2，4-二氟聯(lián)苯是合成新型消炎鎮(zhèn)痛藥氟苯水楊酸(Diflunisal)的關(guān)鍵中間體。
美國專利(U.S.P)3，992，459(CO7C 25/18)Torleif Utne et al.
“Preparation of Bi Phenyl Compounds”1976，Appl.No571，165(1975)，5PP.公開了2，4-二氟聯(lián)苯的合成，是以2，4-二氟苯胺為起始原料，經(jīng)過重氮化，縮合等反應(yīng)步驟制得，其反應(yīng)式為
殷孟光等在“醫(yī)藥工業(yè)”1984年第9期第26頁發(fā)表的“氟苯水楊酸關(guān)鍵中間體-2，4-二氟苯胺的制備”公開了2，4-二氟苯胺的合成，是以間一苯二胺(鹽酸鹽)為起始原料，經(jīng)過重氮化，加熱分解，硝化，還原等反應(yīng)步驟制得，其反應(yīng)式為
將上列三個制備方法結(jié)合起來，就可以間-二硝基苯為起始原料，經(jīng)過還原，重氮化，加熱分解，硝化，還原，重氮化，縮合等反應(yīng)步驟制得2，4-二氟聯(lián)苯，其反應(yīng)式為
本發(fā)明是以2，4-二硝基氯苯為起始原料，經(jīng)過如下反應(yīng)步驟，制得2，4-二氟聯(lián)苯，新合成工藝是使2，4-二硝基氯苯與氨作用，生成2，4-二硝基苯胺(Ⅰ);(Ⅰ)經(jīng)重氮化，生成(Ⅰ)的氟硼酸重氮鹽(Ⅱ);(Ⅱ)與苯縮合，生成2，4-二硝基聯(lián)苯(Ⅲ);(Ⅲ)經(jīng)還原，生成2，4-二氨基聯(lián)苯(Ⅳ);(Ⅳ)經(jīng)重氮化，生成(Ⅳ)的氟硼酸重氮鹽(Ⅴ);(Ⅴ)經(jīng)加熱分解，生成2，4-二氟聯(lián)苯，其反應(yīng)式為
由含有硝基的苯系化合物合成2，4-二氟聯(lián)苯，需要完成兩個任務(wù)第一、將硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榉?第二、在原來的苯環(huán)上引入一個苯基，使分子的母核由苯轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)苯。原有的合成工藝系將這兩個任務(wù)割裂開來進(jìn)行，彼此間沒有協(xié)同作用。新的合成工藝卻將這兩個任務(wù)巧妙地結(jié)合起來，利用位于氯原子的鄰、對位的兩個硝基，在氯原子被親核取代時所起的活化效應(yīng)，使氯原子容易地被氨基取代，這樣就使聯(lián)苯母核的形成變得容易。待硝基“施展”了它們的活化效應(yīng)后，才將之轉(zhuǎn)變?yōu)榉?。新的合成工藝，在合成策略的運用上，顯然比原有的合成工藝要高出一籌，因而其合成效果勝于后者實是情理中事。
實施例將50克2，4-二硝基氯苯和18克乙酸銨在反應(yīng)瓶中混合，加熱熔化，在不超過180℃溫度下通入氨氣，反應(yīng)畢，冷卻、加水煮沸后趁熱抽濾。濾渣用工業(yè)乙醇加熱溶解后，慢慢加水使醇溶液變渾。再加熱至混合溶液變清。冷卻，抽濾。濾渣干燥后得黃色片狀的2，4-二硝基苯胺(Ⅰ)晶體32克，熔點177-178℃。產(chǎn)率71%。
先后將18.4克(Ⅰ)加入水和濃硫酸，攪動反應(yīng)瓶至混合物溶解。冷卻至5℃以下，滴加9克亞硝酸鈉水溶液。反應(yīng)畢，繼續(xù)攪拌，倒入40%氟硼酸，析出淡黃色的2，4-二硝基苯氨的氟硼酸重氮鹽(Ⅱ)晶體27.2克，產(chǎn)率96%。
在反應(yīng)瓶中先后加入48克(Ⅱ)，600毫升苯，48克硅膠G，4.8克銅粉和9.6克三氯乙酸。反應(yīng)畢，趁熱過濾，濾渣用150毫升苯洗滌。合并濾液，用水洗滌至中性，用硫酸鈉干燥。進(jìn)行柱層分離，得黃色固體的2，4-二硝基聯(lián)苯(Ⅲ)27.3克，熔點110～112℃。產(chǎn)率70.7%。
在反應(yīng)瓶中依次加入18.3克(Ⅲ)，25.5克鐵粉和150毫升的50%乙醇-水溶液。加熱，攪拌，慢慢滴加濃鹽酸-乙醇溶液9.6毫升。反應(yīng)畢，用氫氧化鉀乙醇溶液中和。趁熱過濾，濾渣用95%乙醇洗滌。合并濾液，冷卻后用6H硫酸處理，得到2，4-二氨基聯(lián)苯(Ⅳ)硫酸鹽，經(jīng)抽濾，干燥，得粗品14.8克，將(Ⅳ)硫酸鹽粗品分次溶于熱水中，然后分次用氫氧化鈉溶液中和至石蕊試紙呈堿性。冷卻，過濾，共得(Ⅳ)粗品10克。經(jīng)水重結(jié)晶后得白色針狀結(jié)晶的(Ⅳ)8.5克，熔點105℃，產(chǎn)率60.9%。經(jīng)HMR測定與結(jié)構(gòu)符合。
將5.6克(Ⅳ)溶于40毫升的40%氟硼酸溶液中。冷卻至0℃左右，攪拌下慢慢滴加4.6克亞硝酸鈉溶液。反應(yīng)畢，過濾。濾渣先后用冷水、乙醚洗滌，最后進(jìn)行真空干燥，得到2，4-二氨基聯(lián)苯的氟硼酸重氮鹽(Ⅴ)8.4克。(Ⅴ)經(jīng)熱分解后，進(jìn)行水蒸汽蒸餾得冰狀產(chǎn)品，熔點59～61℃。與文獻(xiàn)報導(dǎo)一致。
權(quán)利要求
一種采用2，4-二硝基氯苯為起始原料，經(jīng)過一定的反應(yīng)步驟，制造得到合成新型消炎鎮(zhèn)痛藥氟苯水楊酸(Diflunisal)的關(guān)鍵中間體2，4-二氟聯(lián)苯的合成新工藝，其特征在于使2，4-二硝基氯苯與氨作用，生成2，4-二硝基苯胺(Ⅰ)；(Ⅰ)經(jīng)重氮化，生成(Ⅰ)的氟硼酸重氮鹽(Ⅱ)；(Ⅱ)與苯縮合，生成2，4-二硝基聯(lián)苯(Ⅲ)；(Ⅲ)經(jīng)還原，生成2，4-二氨基聯(lián)苯(Ⅳ)；(Ⅳ)經(jīng)重氮化，生成(Ⅳ)的氟硼酸重氮鹽(Ⅴ)；(Ⅴ)經(jīng)加熱分解，生成2，4-二氟聯(lián)苯；其反應(yīng)式為
專利摘要
2，4-二氟聯(lián)苯是合成新型消炎鎮(zhèn)痛藥氟苯水楊酸(DIFLUNISAL)的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明以2，4-二硝基氯苯為起始原料，經(jīng)氨化，重氮化，縮合，還原，重氮化，加熱分解等反應(yīng)步驟制造得到2，4-二氟聯(lián)苯。
文檔編號C07C25/00GK86100379SQ86100379
公開日1987年7月29日 申請日期1986年1月19日
發(fā)明者嵇耀武, 黃志新, 劉振忠, 陳恒昌, 毛多斌, 郭彥春, 張廣明 申請人:鄭州大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan