專利名稱:二氫吡啶的制備方法
本發(fā)明涉及某些二氫吡啶，特別是涉及在連接到2-位的支鏈上具有基或者氧的取代基的某些1，4-二氫吡啶，這些化合物用作抗局部缺血?jiǎng)⒖垢哐獕簞┮约昂铣捎弥虚g體。
本發(fā)明的化合物減緩鈣向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)，因此這些化合物能夠延遲或者阻止據(jù)認(rèn)為在局部缺血條件下因鈣在細(xì)胞內(nèi)積累面引起的心臟攣編。在局部缺血期間過量鈣的流入，將會(huì)產(chǎn)生許多附加的有害作用，這種有害作用會(huì)進(jìn)一步損害局部缺血的心肌。這些有害作用包括在三磷酸腺生產(chǎn)時(shí)氧的利用更不充分，線粒體脂肪酸氧化作用的活化，并且可能促使細(xì)胞壞死。因此，這些化合物可以用于治療或者防止諸如心絞痛、心律失常、心臟病和心肥大等各種心臟疾病。這些化合物也有血管舒張治性，因?yàn)檫@些化合物能夠抑制鈣向血管組織細(xì)胞內(nèi)流入，而且它們也可以用作抗高血壓劑和治療冠狀血管痙攣。
本發(fā)明提出了一些新穎的(Ⅰ)式結(jié)構(gòu)的1，4-二氫吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
式中R是任意取代的某個(gè)芳基或者芳雜基;R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C4烷基或者2-甲氧基乙基;y是-(CH2)n-(式中n為2、3或者4)、-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-。
在本說明書中采用的術(shù)語“芳基”包括未取代的苯基和例如，被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，例如這種取代基各自獨(dú)立地由硝基、鹵、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基中選出的。它還包括1-萘基和2-萘基。
“鹵”指的是F、Cl、Br或者I。
在本說明書中用于表示R的術(shù)語“芳雜基”指的是可以任意取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，例如其中包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，由甲基、硫代甲基、鹵或者氰基任意單取代的吡啶基，喹啉基，苯并唑基，苯并噻唑基，呋喃基，嘧啶基，噻唑基，2，1，3-苯并二唑基〔4〕，2，1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及被鹵或者C1-C4烷基任意單取代的噻吩基。
具有三個(gè)或者多個(gè)碳原子的烷基或者烷氧基，可以是直鏈或者支鏈基團(tuán)。
R優(yōu)先選用被從鹵和CF3中選出的一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代的苯基，或者是2-氯吡啶基〔3〕。最優(yōu)先選用的R是2-氯苯基、2、3-二氯苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。
在優(yōu)選的條件下，R1是CH3、R2是C2H5，或者R1是C2H5、R2是CH3。最好R1是CH
、R2是C2H5。
y優(yōu)選-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-。
含有一個(gè)或者多個(gè)不對(duì)稱中心的(Ⅰ)式化合物，以一對(duì)或者多對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的形式存在，這樣的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或者單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體可以用物理方法，例如在本技術(shù)領(lǐng)域：
中熟練的技術(shù)人員所知道的那些諸如使母體化合物或者其適當(dāng)?shù)难苌锓植浇Y(jié)晶或者色層分離等方法，加以分離。本發(fā)明包括分離對(duì)映異構(gòu)體對(duì)以及其混合物，例如以及外消旋混合物形式或者為分離的旋光性異構(gòu)體形式等。
本發(fā)明的化合物可以用許多方法加以制備，這些方法包括(1)y為-(CH2)2-的(Ⅰ)式化合物制備如下
這個(gè)環(huán)化反應(yīng)的典型條件是，在適當(dāng)有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中，攪拌二氫吡啶(Ⅱ)、羰基二咪唑和N-甲基嗎啉，直至反應(yīng)完全為止。然后可以用傳統(tǒng)的方法回收產(chǎn)物(Ⅲ)。接著可以在有機(jī)溶劑中用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原此嗪化合物(Ⅲ)，例如在室溫下乙醇中，用硼氫化鈉或者在大約0℃下于四氫呋喃中用氫化鋰鋁來進(jìn)行還原反應(yīng)。必要時(shí)，可以在高達(dá)80℃下加熱此反應(yīng)混合物，以加速反應(yīng)。也可以用傳統(tǒng)方法分離和純化此產(chǎn)物。
(Ⅲ)式的中間體也是本發(fā)明的構(gòu)成部分。
(Ⅱ)式原料物質(zhì)是已知的化合物，或者是可以用現(xiàn)有技術(shù)中相似的方法加以制備的化合物，例如見歐洲專利申請(qǐng)公開No.0100189。一個(gè)典型的方法如下
(2)y是-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-的化合物可以按下列方法制備
進(jìn)行此還原反應(yīng)的典型條件是，在有機(jī)溶劑中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如在室溫下乙醇中用硼氫化鈉或者在大約0℃下四氫呋喃中用氫化鋰鋁還原此酮式化合物(Ⅳ)。必要時(shí)可以在高達(dá)大約80℃下加熱此反應(yīng)混合物以加速此反應(yīng)。然后可以用傳統(tǒng)方法分離此產(chǎn)生物(ⅠB)。
與甲基鋰的反應(yīng)典型的情況是，在有機(jī)溶劑中，例如在四氫呋喃中，于-80℃至0℃下進(jìn)行。也可用傳統(tǒng)方法分離此產(chǎn)物(ⅠC)。
可以用酸(Ⅱ)制備酮(Ⅳ)。這個(gè)方法在典型的情況下涉及例如在二氯甲烷中該酸(Ⅱ)與羰基二咪唑反應(yīng)，生成咪唑酰胺(imidaz-olide)。在吡啶存在下例如于二氯甲烷中使此咪唑酰胺與2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮反應(yīng)，然后例如在回流下用乙酸溶液水解，利用這種方法可以生成酮。
此酮式化合物(Ⅳ)還具有抗局部缺血?jiǎng)┖涂垢哐獕簞┑幕钚?，因此這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
(3)y是-(CH2)n-(其中n為2、3或者4)的化合物，可以用還原下式所示的適當(dāng)酸的方法制備
優(yōu)選的還原劑是甲硼烷，在四氫呋喃中進(jìn)行此反應(yīng)是比較典型的。反應(yīng)溫度通常以0℃至室溫為宜，但是必要時(shí)可以在加熱至60℃的條件下進(jìn)行。
這種原料物質(zhì)(Ⅴ)可以用漢棲合成法〔見途徑(1)〕使用適當(dāng)?shù)?-取代的乙酰乙酸酯制備。
(4)y是-(CH2)n-(其中n為2、3或者4)的化合物也可以用還原烷基酯(Ⅳ)的方法制備
用甲酯或者乙酯優(yōu)先進(jìn)行此還原反應(yīng)，在這種情況下優(yōu)選的還原劑是氫化鋰鋁。典型的情況下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，例如四氫呋喃中，于大約從0℃至室溫下進(jìn)行此反應(yīng)，但是必要時(shí)可以在加熱至60℃。
雖然原料物質(zhì)(Ⅵ)可以通過漢棲合成法制備，正如式(Ⅴ)原料物質(zhì)的合成那樣，但是當(dāng)幾為4時(shí)，可以經(jīng)由某些炔類中間體的方法制備這種方法將在以下制備實(shí)例中加以詳細(xì)介紹。這種方法可作如下示意說明
制備酮(Ⅳ)化合物的另一方法是，使上述的炔類化合物與含礦物酸(例如在含水二烷中的硫酸)的汞離子(例如來源于硫酸汞)反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)在適度加熱下，例如在50-70℃下加熱的條件下進(jìn)行比較典型。
(Ⅰ)式和(Ⅳ)式化合物抑制鈣向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)的能力，用這些化合物降低體外血管組織收縮作用(因細(xì)胞外鉀離子濃度高引起的鈣流入的結(jié)果)的效果加以證明。進(jìn)行此試驗(yàn)的方法是將大鼠主動(dòng)脈螺旋形切條一端固定，另一端接到力傳感器上。將此組織浸在含有2.5mMCa2+和5.9mMK
的生理鹽溶液浴中。用稼液管向此浴中加入氯化鉀，使最終K
濃度達(dá)到45毫摩爾。記下因此組織產(chǎn)生的收縮作用而造成的張力變化。排干溶液，換入新鮮鹽溶液，45分鐘之后用在試驗(yàn)條件下存在于鹽溶液中的具體化合物重復(fù)此試驗(yàn)。記錄響應(yīng)減小50%(IC50)所需化合物的濃度。
通過測(cè)量天然高血壓大鼠和腎性高血壓狗口服化合物之后的血壓降低，來評(píng)定該化合物的抗高血壓活性。
對(duì)于治療或者預(yù)防心臟疾病和高血壓的人下藥，此化合物的口服劑量平均成年病人(70公斤)每日為5-100mg，典型情況下為10-60mg該化合物。因此，對(duì)于典型成年病人來說，存在于藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體中的活性化合物，在單個(gè)藥片或者膠囊中的含量通常為5、10或者20mg。靜脈下藥劑量，需要時(shí)，典型情況下每個(gè)單劑為1-10mg。臨床時(shí)，對(duì)具體病人，醫(yī)生會(huì)確定最適于的實(shí)際劑量，因此實(shí)際劑量將隨具體病人的年令、體重和反應(yīng)而變化。上述的劑量適于典型的正常病例，但是，當(dāng)然對(duì)特殊病例可以有更高或者更低的適宜劑量范圍，因此這些也屬于本發(fā)明的范圍。
對(duì)于人體使用來說，(Ⅰ)式和(Ⅳ)式化合物可以單獨(dú)使用，但是，一般情況下是以與那些考慮到打算采用的下藥方式和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)際做法向選擇的藥學(xué)載體配成混合物的形式下藥。例如，可以口服含有這些化合物和淀粉、乳糖之類賦形劑的片劑，口服只含這些化合物的膠囊或者小球形膠囊，或者口服含有這些化合物和賦形劑之混合物的膠囊或者小球形膠囊，或者口服含有這些化合物和著色劑或者加香劑的配劑或者懸浮液。這些化合物可以非腸道注射，例如靜脈注射、肌內(nèi)注射或者皮下注射。在非腸道下藥時(shí)，最好采用可能含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽和葡萄糖使溶液成為等滲性的消毒水溶液形式。
因此，作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供含有(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物或者藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可以接受的稀釋劑或者載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還包括用于藥劑、特別是用于醫(yī)治人體局部血性心臟病、心絞痛或者高血壓藥劑的(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供了保護(hù)心臟免受局部缺血有害影響的方法，此方法包括(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物、或者其藥學(xué)上可接受的鹽、或者上述定義的醫(yī)藥組合物的有效下藥量。
本發(fā)明也包括治療高血壓的方法，此方法包括(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物、或者其藥學(xué)上可接受的鹽、或者上述定義的醫(yī)藥組合物抗高血壓的下藥量。
這些物質(zhì)除了作為藥劑使用之外，(Ⅰ)式化合物許多可以用作合成中間體，在我們于1984年6月7日向英國提交的專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?414520，與本申請(qǐng)共同待批的英國申請(qǐng))中作了介紹。在那份英國申請(qǐng)中，描述了下式結(jié)構(gòu)的二氫吡啶抗局部缺血和抗高血壓劑
式中，R、R1和R2與本申請(qǐng)中定義的相同;y是-(CH2)n-(其中n等于2、3或者4)或者-CH2CH(CH3)-;Het是由一個(gè)碳原子連接到相鄰的氧原子上的，任意取代的五元或者六元芳香族雜環(huán)基團(tuán)，此雜環(huán)基團(tuán)被任意調(diào)合到本身被任意取代的苯環(huán)之上?！癏et”的典型實(shí)例是任意取代的嘧啶基。
一般說來，使用本申請(qǐng)的化合物制備式化合物可作如下說明ⅰ)強(qiáng)堿(例如NaH)化合物(Ⅰ) 化合物(Ⅶ)ⅱ)Het.Q“Het”定義如上;Q是離去基團(tuán)，優(yōu)選Cl。
下列實(shí)施例將說明本發(fā)明，在這些實(shí)施例中溫度均以℃表示。
實(shí)施例14-(2-氯苯基)-3-乙氧基碳酰-2-(2-羥基乙氧基甲基)-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶將1M甲硼烷的四氫呋喃溶液(10ml)，在至少10分鐘以上逐滴加至攪拌的用冰冷卻的2-〔4-(2-氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基乙酸(2.0克，見歐洲專利申請(qǐng)公開No、0100189中制備4)的四氫呋喃溶液(20ml)中，將此混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝叵聰嚢?天后，用水(5ml)終止反應(yīng)，然后蒸發(fā)。用飽和碳酸氫鈉水溶液溶解殘?jiān)?，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)。用硅膠(10克)對(duì)此油狀殘余物進(jìn)行色層分離。用乙烷加20-50%的二氯甲烷淋燒，然后用二氯甲烷加0-1%甲醇洗脫。合并所需的洗脫溶液，蒸發(fā)，用己烷結(jié)晶此得到的油狀物，得到了標(biāo)題化合物(0.6克)，熔點(diǎn)為125-130℃。
′H核磁共振(CDCl3，δ)7.0-7.65(SH，m);5.48(1H，S);4.81(2H，S);4.12(2H，q，J＝7Hz);3.5-4.0(4H，m);3.65(3H，S);2，38(3H，S)和1、21(3H，t，J＝7Hz)。
實(shí)施例24-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-2-(2-羥基乙氧基甲基)-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶是按照實(shí)施例1描述的方法，使用2-〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基乙酸(見歐洲專利申請(qǐng)公開No0100189中制備5)和甲硼烷作為原料加以制備的。
此產(chǎn)品的熔點(diǎn)為120-121℃。
分析結(jié)果%測(cè)得值C54、30;H5.49;N3.13C20H23Cl3NO6理論值C54.06;H5.22;N;3、15實(shí)施例3(A).7-(2，3-二氯苯基)-8-乙氧基碳酰-6-甲氧基碳酰-5-甲基-3-氧代-2，3，7，9-四氫吡啶并〔1，2-C〕-1，4-嗪在室溫下，將含有2-〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕甲氧基乙酸(9、16克)羰基二咪唑(3.60克)和N-甲基嗎啉(3.5ml)的四呋喃溶液(30ml)攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。用二氯甲烷浸取殘余物，用2M鹽酸、10%碳酸鈉水溶液和水洗滌此溶液，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，用乙酸乙酯重結(jié)晶此殘余物，得到了標(biāo)題化合物(4.70克);熔點(diǎn)為172-173℃。
分析結(jié)果%;
測(cè)得值;C;53.27;H4.27;N3.15;
C20H19Cl2NO6理論值C53.27;H4.44;N3.27;
(B)4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-2-(2-羥基乙氧基暫基)-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶在室溫下，將硼氫化鈉(1.52克)、7-(2，3-二氯苯基)-8-乙氧基碳酰-6-甲氧基碳酰-5-甲基-3-氧代-2，3，7，9-四氫吡啶并〔1，2-C〕-1，4-嗪(9、00克)和乙醇酸(100ml)組成的混合物攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。將此殘余物浸取在二氯甲烷中，用水、2M鹽酸和水洗滌此浸取液，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。用乙醚對(duì)殘余物進(jìn)行結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物(6.00克)，熔點(diǎn)為120-121℃。經(jīng)光譜證明此物質(zhì)與用實(shí)施例2的方法制得的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例4和5按照與上實(shí)施例中(A)和(B)相似的方法，由相應(yīng)的原料物質(zhì)，制得了下列化合物
按照歐洲專利申請(qǐng)公開№0100189中實(shí)施例4的操作方法，同樣制備了這種取代的乙酸原料物質(zhì)，即2-｛〔4-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基｝乙酸(熔點(diǎn)為168-170℃)及其4-(2-氯代吡啶基3)類似物。直接使用這些物質(zhì)。
實(shí)施例6(A)1-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氧吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丙酮羰基二咪唑(8.00克)和2｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基乙酸(20.00克)共同在二氫甲烷中的溶液(400ml)，在室溫下和通氮下攪拌2小時(shí)，然后將其在至少5分鐘鐘以上加至溶有吡啶(3.60克)和2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(6.50克)的二氯甲烷溶液中。在室溫下將此混合物攪拌2天，用冰冷卻時(shí)，相繼用2.5M鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。將殘余物溶解在水(300ml)和乙酸(150ml)中，回流5小時(shí)。蒸發(fā)此混合物，用10%碳酸鈉水溶液溶解，用二乙醚(800ml)萃取，用硫酸鎂干燥醚溶液，蒸發(fā)。用“Kieselgel 60-H”(商標(biāo)名)氧化硅(50克)將此殘余物色層分離，用30%己烷的二氯甲烷溶液洗脫。蒸發(fā)含有純產(chǎn)物的洗脫液，得到了標(biāo)題化合物(6.5克)，熔點(diǎn)為117-119℃。
分析結(jié)果%測(cè)得值C55.41;H;5.17;N3.46;
C21H23Cl2NO6理論值C55.27;H5.08;N3.07。
(B)1-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丙醇〔2〕室溫下，將溶有1-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基丙酮(0.46克)和硼氫化鈉(0.10克)的乙醇溶液(40ml)攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)此溶液，將殘余溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)。用乙酸乙-己烷使此殘余物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.20克)，熔點(diǎn)為110-113℃。
分析結(jié)果%測(cè)得值C55.01;H5.36;N3.09C21H25Cl2NO6理論值C55.03;H5.50;N3.06;
實(shí)施例71-｛〔4-2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丙酮
將1-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基｝-2-丙炔(1.06克)(見制備3)、硫酸汞(0.10克)和濃硫酸(0.2ml)溶解在水(20ml)和二烷(20ml)混合物中，將得到的溶液于60℃下加熱2小時(shí)，然后蒸發(fā)。用水溶解殘余物，并且用乙醚萃取，用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，制得標(biāo)題化合物(0.93克)，熔點(diǎn)119-121℃。經(jīng)光譜分析證明，這種物質(zhì)與實(shí)施例6(A)的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例84-4-(2，3-二氯苯基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫啶炔基2甲氧基-1-羥基丁烷
在至少10分鐘以上，將4-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基丁酸甲酯(0.50克)的四氫呋喃溶液(10ml)逐滴加入攪拌下的用冰冷卻的氫化鋰鋁(76mg)在四氫呋喃(25ml)的懸浮液中。0℃下將此混合物攪拌70分鐘，用倒入過量冰水中的方法終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，分離兩相，用水洗滌有機(jī)層二次，MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。用氧化(千克)色層分離，二氯甲烷加0-20%V/V乙酸乙酯作為洗脫液，對(duì)此殘余物進(jìn)行提純。合并適當(dāng)?shù)南疵撘?，蒸發(fā)，用二異丙醚對(duì)此殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，制得了標(biāo)題化合物(0.28克)，熔點(diǎn)為103-104℃。
分析結(jié)果%測(cè)得值C55.82;H5.77;N3.34;
C32H27Cl2NO6的理論值C55.93;H5.72;N2.97。
實(shí)施例91-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基-2-羥基-2-甲基丙烷豐水合物
至少在5分鐘以上將1.6M甲基鋰的乙醚溶液(1.3ml)滴加至攪拌的1-4-(2、3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基丙酮(0.46克)(見實(shí)施例6)的四氫呋喃溶液(30ml)中，同時(shí)在異丙醇-干冰溶中冷卻。冷卻下攪拌此混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂?°，并且在0°下攪拌20分鐘。通過將此混合物倒入飽和氯化合物倒入飽和氯化銨水溶液中的方法，終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取此反應(yīng)混合物，用水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，用SiO2(6克)色層法，以甲苯加0-50%V/V乙酸乙酯作為洗脫液提純此殘余物，合并適當(dāng)?shù)南疵撘?，蒸發(fā)，用二異丙醚使此殘余物重結(jié)晶，制得了標(biāo)題化合物(0.14克)，熔點(diǎn)為142-143°。
分析結(jié)果%
測(cè)得值C55.14;H5.64;N2.91;
C22H25Cl2NO6·0.5的C55.11;H5.43;N2.92;
理論值實(shí)施例10這個(gè)實(shí)施例說明使用實(shí)施例1的產(chǎn)物作為合成中間體，而且與我們所說的申請(qǐng)?zhí)枮?414520的共同待批的英國專利申請(qǐng)中實(shí)施例1相同。
4-(2-氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-2-〔2-(2-嘧啶基氧代)乙氧基甲基〕-1，4-二氫吡啶。
將氫化鈉(90毫克80%重量，分散在油中)加入4-(2-氯苯基苯基)-3-乙氧碳酰-2-(2-羥基乙氧基甲基)-3-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶(0.60克)四氫呋喃溶液(20ml)中，室溫下，將此混合物攪拌45分鐘，然后用2-氯代嘧啶(0.17克)處理。室溫下將此混合物攪拌三天，然后蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，相繼用2M鹽酸、50%碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌滌此溶液，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用乙醚使殘余物結(jié)晶，制得了標(biāo)題化合物(90mg)，熔點(diǎn)101°。
分析結(jié)果%測(cè)得值C58.77;H5.52;N8.50;
C24H26ClNaO6理論值C59.07;H5.37;N8.61;
下列制備例(溫度均以℃表示)說明某些原料物質(zhì)的制備
4-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丁酸甲酯
在5%的鈀硫酸鋇存在下，室溫及氫氣壓力等于1大氣壓(1.0333Kg/cm2)條件下，攪拌4-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基丁炔2酸甲酯(1.00克)的二烷溶液(30ml)。當(dāng)氫氣停止攝入時(shí)，過濾及蒸發(fā)此混合物。用二氧化硅(6克)色層法以甲苯加0-50%乙酸乙酯作為洗脫劑提純此殘余物，合并所需的洗脫液蒸發(fā)，然后用二異丙醚結(jié)晶此殘余物，得到了標(biāo)題化合物(0.40克)，熔點(diǎn)78-80°。
分析結(jié)果%測(cè)得值C55.32;H5.42;N2.80;
C23H27Cl2NO7理論值C55.42;H5.42;N2.81。
制備例24-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶〔2〕〕甲氧基｝丁炔〔2〕酸甲酯
將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(45ml)，逐滴加至1-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基-2-丙炔(132克)的四氫呋喃溶液(1升)中，此四氫呋喃溶液溫度保持在-40°以下。-60°下，將此混合物攪拌2小時(shí)，然后徑由此溶液通入二氧化碳30分鐘，同時(shí)在丙酮/干冰浴中冷卻。將此混合物溫?zé)嶂?℃，同時(shí)繼續(xù)通入二氧化碳，然后用水(1升)中終反應(yīng)，分離有機(jī)層。水層用乙醚萃取(500ml)，用水洗滌合并的有機(jī)層，用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸洗滌，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。用甲醇研制此殘余物，收集生成的固體，用冷甲醇(-20°)洗滌，干燥后得到4-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基2甲氧基丁炔2酸(83.7克)，熔點(diǎn)為150-152℃。
在回流下，加熱由此粗產(chǎn)品酸(14克)和濃鹽酸(1ml)在甲醇(100ml)中的混合物2小時(shí)，濃縮至50ml，用水(140ml)和氯仿(140ml)稀釋。分離此層，用水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。用熱甲醇研制此殘余物，冷卻后收集生成的固體，經(jīng)甲醇洗滌后加以干燥，制得標(biāo)題所說的酯(9.0克)，熔點(diǎn)為111-113°。
制備例31-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氫吡啶基〔2〕〕甲氧基｝-2-丙炔
將啶(2.4克)在至少10分鐘以上滴加至攪拌下的由4-(丙炔〔2〕氧代)乙酰乙酸乙酯(63克)和2，3-二氯代苯甲醛(60克)在異丙醇(600ml)中的混合物中，室溫下將此混合物攪拌24小時(shí)。然后用3-氨基丁烯酸甲酯(39克)處理，在室溫下攪拌四天，然后蒸發(fā)。將此油狀殘余物溶液解在甲醇(300ml)中，在-20℃下將此溶液保持二天。收集得到的固體，用冷甲醇洗滌，干燥后制得了標(biāo)題化合物(29.5克)，熔點(diǎn)為104-105℃，直接使用此物質(zhì)。
制備44-(丙炔2氧化)乙酰乙酸乙酯ClCH2COCH2COOC2H5+CH≡C-CH2OH (NaH)/(四氫呋喃)→CH≡C-CH2OCH2COCH2COOC2H5在至少三小時(shí)以上，將4-氯代乙酰乙酸乙酯(294克)的四氫呋喃溶液(200ml)加入攪拌下的用冰冷卻的氫化鈉(150克80%，分散在礦物油中)四氫呋喃懸浮液(500ml)中，其加入速度應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在20°。然后至少在2小時(shí)以上將炔2丙醇(100克)四氫呋喃溶液(200ml)、在攪拌下和冰冷卻條件下加至上述混合物，其加入速度控制在使反應(yīng)溫度不超過25°。室溫下將此混合物攪拌16小時(shí)，倒入2MHCl(900ml)中，將兩層分離。蒸發(fā)有機(jī)層，在分液漏斗中使生成的紅色油狀物與礦物油分開。將此紅色油狀物浸取在二氯甲烷中，用水洗滌所制得的溶液幾次，Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，制成呈暗油狀的標(biāo)題化合物(313克)，這個(gè)化合物直接用于制備例3中。
權(quán)利要求
1.制備(Ⅰ)式的1，4-二氫吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
其中R是任意取代的芳基或者芳雜基團(tuán)，R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C4芳基或者2-甲氧基乙基，以及y是-(CH2)n-，其中n為2、3或者4，其特征在于用還原劑還原(V)式和(Ⅵ)式化合物，然后任意將(I)式產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽，
式中R、R1、R2和n定義如上，X是H或者C1-C4烷基。
2.按照權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于X是H和還原劑是甲硼烷，或者X是C1-C4烷基和還原劑是氫化鋰鋁。
3.制備權(quán)利要求
1中定義的(Ⅰ)式化合物或者其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其中R、R1和R2如權(quán)利要求
1中定義，y是-(CH2)2-，其特征在于用還原劑還原(Ⅲ)式嗪，然后任意將(Ⅰ)式產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽，
式中R、R1和R2如權(quán)利要求
1中定義。
4.按照權(quán)利要求
3所述的方法，其特征在于還原劑是硼氫化鈉。
5.制備權(quán)利要求
1定義的(Ⅰ)式化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其中R、R1和R2如權(quán)利要求
1中定義，y是-CH2CH(CH3)-或者-CH3C(CH3)2-，其特征在于使用(a)某種還原(Ⅳ)式化合物以便生成其中y是-CH2CH(CH3)-的(Ⅰ)式化合物，或者(b)甲基鋰還原(Ⅳ)式化合物以便生成其中y是-CH2C(CH3)2-的(Ⅰ)式化合物，
在所說的方法(a)或者(b)之后，任意將(Ⅰ)式產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽。
6.按照權(quán)利要求
5所述的方法，其特征在于還原劑是硼氫化鈉。
7.按照上述任何一個(gè)權(quán)利要求
所述的方法，其中(a)“芳基”是由未取代的苯基，取代的苯基、1-萘基和2-萘基中選出來的，所說的取代的苯基，是由各自獨(dú)立地由硝基、鹵、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羥基、三氟甲基和氰基中選擇的一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代的苯基，而且(b)“芳雜基”是由苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基(任意由甲基、硫代甲基、鹵或者氰基單取代的)、喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、2，1，3-苯并二唑基〔4〕、2，1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及噻吩基(任意由鹵或者C1-C4烷基單取代物的)。
8.按照權(quán)利要求
7所述的方法，其中R是由選自和CF3中的一個(gè)或者2個(gè)取代基取代的苯基，或者是2-氯代吡啶基〔3〕。
9.按照權(quán)利要求
8所述的方法，其中R是2-氯代苯基或者是2，3-二氯代苯基。
10.按照權(quán)利要求
8所述的方法，其中R是2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。
11.按照上述任何一個(gè)權(quán)利要求
所述的方法，其中y是-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-。
12.按照上述任何一個(gè)權(quán)利要求
所述的方法，其中R1是甲基，R2是乙基。
專利摘要
(I)式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
文檔編號(hào)C07D401/04GK85104572SQ85104572
公開日1986年12月24日 申請(qǐng)日期1985年6月14日
發(fā)明者阿爾克, 坎貝爾, 克羅斯 申請(qǐng)人:輝瑞公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan