專利名稱:左旋肉堿富馬酸鈣及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的、不易吸潮的左旋肉堿藥用可接受鹽，特別是涉及一種左旋肉堿富馬酸鈣及其制備方法與用途，屬于醫(yī)藥中間體與食品添加劑的制備技術(shù)，適于制備人用或獸用的營養(yǎng)增補劑，包括補鈣用營養(yǎng)增補劑組合物。
背景技術(shù)：
左旋肉堿的功效已有很多報道，左旋肉堿是一種重要的食品營養(yǎng)強化劑，已廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)，如嬰兒奶粉，減肥食品，運動員營養(yǎng)品和中老年營養(yǎng)補劑中以及飼料加工業(yè)中，此外還有醫(yī)藥方面的療效，心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、神經(jīng)肌肉疾病等均可通過服用左旋肉堿系列新產(chǎn)品而使病癥得到改善，有報道說左旋肉堿還可以提高生殖能力。
還已知左旋肉堿的藥學(xué)可接受鹽和其內(nèi)鹽一樣具有同樣的治療或營養(yǎng)作用，即沒有毒性或副作用。且這些藥學(xué)可接受鹽能改善內(nèi)鹽的穩(wěn)定性及易吸潮性，以廣泛用于實際中，包括現(xiàn)在市場上已經(jīng)非常普遍的左旋肉堿酒石酸鹽(US 4,602,039，Lonza)和左旋肉堿富馬酸鹽(US 5,703,376，Sigma-Tau)，以及較新一點的左旋肉堿粘酸鹽(US 5,952,379，Sigma-Tau)。
但是左旋肉堿酒石酸鹽仍有較大的吸潮性，相對濕度超過60％會潮解，且其中的陰離子部分酒石酸本身并無任何營養(yǎng)或治療作用，而左旋肉堿富馬酸鹽很不易吸潮，比左旋肉堿酒石酸鹽能經(jīng)受更高的相對濕度，且富馬酸本身也是生物體代謝中，檸檬酸循環(huán)中的底物，食用后，可以很快的參加到入體代謝中去，作為能量物質(zhì)發(fā)揮作用。
鎂、鈣等微量金屬元素是人體所必需的，因此作為營養(yǎng)品它們的需求很廣泛。流行病學(xué)研究表明，日常飲食和飲用水中鈣、鎂離子的比率與心臟局部缺血的發(fā)病率成明顯的相關(guān)性。Goodman和Gilman所著的《治療學(xué)藥理基礎(chǔ)》(1990)中對于鎂和鈣的藥理及生理活性及治療應(yīng)用作了詳細的評論。此外，《當(dāng)今藥物診斷與治療》(1999)中對于鈣、鎂離子功能紊亂也有論述。
將左旋肉堿與這些金屬離子結(jié)合，形成具有良好水溶性，易于被人體吸收的鹽，增強左旋肉堿的營養(yǎng)及治療作用，這一領(lǐng)域已有一些成果，但主要集中在含鎂的復(fù)鹽，如左旋肉堿富馬酸鎂和烷?；笮鈮A富馬酸鎂(US6,051,608，Sigma-Tau)；左旋肉堿酒石酸鎂和烷?；笮鈮A酒石酸鎂(WO98/45250，Sigma-Tau)；左旋肉堿檸檬酸(US 5,071,874，Lonza)和烷酰基L-肉堿檸檬酸鎂(WO 98/44918，Sigma-Tau)。迄今為止，只有左旋肉堿半乳糖二酸鈣有專利報道，但半乳糖二酸國內(nèi)沒有大批量生產(chǎn)，價格較昂貴。而最為常用的左旋肉堿富馬酸鹽沒有形成與鈣的復(fù)鹽的報道。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供新的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽--左旋肉堿富馬酸鈣，及左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法與用途。本發(fā)明給出的這種左旋肉堿富馬酸鈣具有適于口服、穩(wěn)定、不易吸潮的特點，而且比相應(yīng)的內(nèi)鹽具有更強的營養(yǎng)及治療作用。
本發(fā)明給出的技術(shù)解決方案是這種左旋肉堿富馬酸鈣的結(jié)構(gòu)式為
本發(fā)明提供這種左旋肉堿富馬酸鈣，是因為鈣除了對牙齒和骨頭又至關(guān)重要的作用外，還能維持細胞的生存和功能，對神經(jīng)傳導(dǎo)、維持免疫系統(tǒng)、幫助血液凝固、新陳代謝、肌肉收縮、以及心臟細胞有著重要的幫助。鈣對維持體內(nèi)酸堿平衡，維持和調(diào)節(jié)體內(nèi)許多生化過程是必需的，它能促進體內(nèi)多種酶的活動，為凝血酶時起到催化作用。鈣缺乏容易引起軟骨瘤質(zhì)、骨質(zhì)疏松、佝僂病、坐骨神經(jīng)痛、齲齒、白發(fā)；容易引起肌肉痙攣，心肌功能下降，心臟病，生殖能力下降，經(jīng)痛；會導(dǎo)致神經(jīng)興奮性增強，精神失調(diào)、記憶力下降，易于疲勞過敏反應(yīng)，增加腸癌患病率，高血壓，骨骼畸形，痙攣等。因此，鈣是人體不可或缺的元素，是人體的生命之源，成為各種營養(yǎng)補劑中的常見元素。但絕大多數(shù)的天然鈣和合成鈣制劑都不易溶解于水，故都不是活性鈣，吃進胃里都必須先由胃酸活解轉(zhuǎn)變成活性鈣即離子鈣后，才能吸收，進而發(fā)揮生理功能。因此將鈣制成水溶性的鹽即活性鈣用于食品添加劑或營養(yǎng)補劑中具有重大的意義。
本發(fā)明給出的這種左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法為將左旋肉堿內(nèi)鹽溶于乙醇或甲醇中，加入富馬酸和含鈣的堿，其加入量(摩爾比)為L-肉堿∶富馬酸∶含鈣的堿＝1～1.2∶1∶0.5，升溫至70-80℃，劇烈攪拌使之充分反應(yīng)，再回流1-5小時，降至室溫后，在-5～5℃下冷凍至少2小時，抽濾得到L-肉堿富馬酸鈣，再進行干燥，經(jīng)檢測合格即為產(chǎn)品，所得的鹽具有良好的流動性和抗吸潮性，水溶性良好。
在本發(fā)明給出的上述技術(shù)方案中，所述的含鈣的堿為Ca(OH)2、CaO、CaCO3中的一種。
在本發(fā)明給出的上述技術(shù)方案中，由于氫氧化鈣和富馬酸水溶性都較差，因此以水為溶劑不易得到目標(biāo)產(chǎn)物，因此選擇富馬酸和肉堿都能溶解的乙醇或甲醇作溶劑；由于氫氧化鈣在醇中溶解性不好，因此，氫氧化鈣要充分研細，增大反應(yīng)接觸面積。
本發(fā)明要求保護的范圍還應(yīng)涉及到這種左旋肉堿富馬酸鈣的應(yīng)用，即包含上述適于口服、非吸潮性的、穩(wěn)定的藥學(xué)可接受鹽--左旋肉堿富馬酸鈣的組合物，和該組合物可選的一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑，以及藥學(xué)和食品工藝學(xué)專家熟知的活性成分。
特別優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑、膠囊、咀嚼片，該組合物包含結(jié)構(gòu)式所示的左旋肉堿富馬酸鈣，其量相當(dāng)于50-2000mg，優(yōu)選100-1000mg左旋肉堿內(nèi)鹽。
此外，本發(fā)明的含鈣的藥用可接受鹽和用于粉末或顆粒組合物，用于口服沖劑中，可以提高鈣元素在人體內(nèi)的生物利用度。
本發(fā)明的組合物可用于人用飲食/營養(yǎng)增補劑，或獸用飼料增補劑，包括補鈣用的增補劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為給出的這種左旋肉堿富馬酸鈣具有適于口服、穩(wěn)定、不易吸潮的特點，便于儲藏和運輸，以及制備固體制劑；而且比相應(yīng)的內(nèi)鹽具有更強的營養(yǎng)及治療作用，尤其是增加了補鈣的作用。
具體實施方式下面的實施例旨在進一步說明本發(fā)明給出的這種穩(wěn)定的、非吸潮性的左旋肉堿富馬酸鈣及其制備方法和用途
將11.6g，0.1mol的富馬酸加入200mL乙醇中攪拌溶解，隔半小時分兩次加入研磨成細粉的氫氧化鈣3.7g，0.05mol，攪拌半小時后，加入左旋肉堿16.12g，0.1mol，升溫至70-80℃，劇烈攪拌使之充分反應(yīng)，再回流1小時，降至室溫后，在-5～5℃下冷凍2小時，抽濾得到左旋肉堿富馬酸鈣，再進行干燥得產(chǎn)品28g，收率95％，所得的左旋肉堿富馬酸鈣的結(jié)構(gòu)式如前所列，并具有良好的流動性、抗吸潮性和水溶性。
將所得的左旋肉堿富馬酸鈣用于人用飲食/營養(yǎng)增補劑，或獸用飼料增補劑，包括補鈣用的增補劑，其組合物可制成一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑，例如固體口服制劑，如片劑、膠囊、咀嚼片，該組合物包含結(jié)構(gòu)式所示的左旋肉堿富馬酸鈣，其量相當(dāng)于50-2000mg、優(yōu)選100-1000mg左旋肉堿內(nèi)鹽，其中的一種片劑的組分為左旋肉堿富馬酸鈣 500mg淀粉 20mg滑石粉 5mg微晶纖維素 30mg硬脂酸鎂 2mg
557mg。
DSC160℃開始分解，但不熔化。
D20＝11.37(1％H2O)pH3.98元素分析C11H18NO81/2CaC％ N％ H％ Ca％
計算值(有7.5％的水) 44.5 4.7 6.1 6.7測定值 41.8 4.3 6.33 6.7HPLC柱APS-2 HYPERSIL(5μm)250×4.6mm溫度30℃流動相KH2PO4/乙腈(70/30)(v/v)pH4.0 H3PO4檢測波長205nm流速1.0毫升/分鐘肉堿Rt＝5.3分鐘富馬酸Rt＝12.2分鐘
權(quán)利要求
1.一種左旋肉堿富馬酸鈣，其特征在于所述的左旋肉堿富馬酸鈣的結(jié)構(gòu)式為
2.制備權(quán)利要求
1所述的左旋肉堿富馬酸鈣的方法，其特征在于將左旋肉堿內(nèi)鹽溶于乙醇或甲醇中，加入富馬酸和含鈣的堿，其加入量(摩爾比)為左旋肉堿∶富馬酸∶含鈣的堿＝1～1.2∶1∶0.5，升溫至70-80℃，劇烈攪拌使之充分反應(yīng)，再回流1-5小時，降至室溫后，在-5～5℃下冷凍至少2小時，抽濾得到左旋肉堿富馬酸鈣，再進行干燥，經(jīng)檢測合格即為產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的左旋肉堿富馬酸鈣的制備方法，其特征在于所述的含鈣的堿為Ca(OH)2、CaO、CaCO3中的一種。
4.一種組合物，作為人用飲食/營養(yǎng)增補劑或作為獸用營養(yǎng)增補劑，包括補鈣用的增補劑，其特征在于所述的組合物中包含有權(quán)利要求
1所述的左旋肉堿富馬酸鈣。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的組合物，其特征在于為固體口服制劑。
專利摘要
本發(fā)明公開了一種左旋肉堿富馬酸鈣及其制備方法和用途，該左旋肉堿富馬酸鈣具有適于口服、穩(wěn)定、非吸潮性的特點，而且比相應(yīng)的內(nèi)鹽具有更強的營養(yǎng)及治療作用；其制備方法為將左旋肉堿內(nèi)鹽溶于乙醇或甲醇中，加入富馬酸和含鈣的堿，升溫至70－80℃，劇烈攪拌，再回流1－5小時，降溫在－5～5℃下冷凍至少2小時，抽濾得到左旋肉堿富馬酸鈣，再進行干燥，經(jīng)檢測合格即為產(chǎn)品；含有左旋肉堿富馬酸鈣的組合物可制成一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑，特別優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑、膠囊、咀嚼片，可用于人用飲食/營養(yǎng)增補劑，或獸用飼料增補劑，包括補鈣用的增補劑。
文檔編號A61K31/185GK1995011SQ200610135198
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月29日
發(fā)明者袁學(xué)亮, 梅國慶, 卿篤清, 張薇薇, 陳泠 申請人:沈陽東宇精細化工有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan