本發(fā)明屬于化藥，具體涉及一種二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、mll1又稱組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2（kmt2a），因其可誘發(fā)混合譜系白血病（mixedlineage?leukemia）得名。mll1的主要生物學(xué)功能是在胚胎發(fā)育、造血和神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白h3k4的甲基化狀態(tài)，維持下游hox（homeobox）基因表達(dá)，而hox基因在造血功能、干細(xì)胞自我更新等生理過(guò)程中起著重要作用。mll1還能識(shí)別二甲基化和三甲基化的h3k4（h3k4me2和h3k4me3），招募mll1到靶基因，進(jìn)一步激活下游hox基因的表達(dá)。在嬰兒發(fā)育期間，mll促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化，在成人體內(nèi)，mll幫助維持血細(xì)胞更新。此外，mll1還參與了血管的生成、調(diào)控腫瘤抑制因子以及參與組織生長(zhǎng)和發(fā)育相關(guān)基因的調(diào)節(jié)。

2、mll基因可與其他基因重排，這種現(xiàn)象在白血病患者中廣泛存在，約10%的白血病患體內(nèi)存在mll基因重排現(xiàn)象。mll基因重排與急性髓性白血?。╝ml）、淋巴性白血?。╝ll）、雙表型或混合性白血病的發(fā)生密切相關(guān)。mll基因重排主要發(fā)生在1歲以下嬰兒（主要為all）和中青年患者（主要為aml）中。

3、mll基因可與80多個(gè)不同的伴侶基因融合，融合的伴侶基因大多數(shù)都編碼轉(zhuǎn)錄因子，誘發(fā)白血病的mll融合蛋白主要來(lái)源于6個(gè)融合基因：mll-af4、mll-af6、mll-af9、mll-af10、mll-ell和mll-enl。mll融合蛋白缺乏c端tad、win和set結(jié)構(gòu)域，因此失去了wt-mll1-c端的相關(guān)功能，缺乏set結(jié)構(gòu)導(dǎo)致mll-fps無(wú)法催化h3k4甲基化；在wt-mll1-n結(jié)構(gòu)中保留at-鉤（at-hook）結(jié)構(gòu)域、cxxc域、mbd和snl，使其依然保留了識(shí)別和結(jié)合相關(guān)組蛋白甲基化標(biāo)記的能力。然而，由于其他伴侶基因的融合，mll-fps從伴侶基因中獲得新的功能。雖然mll-fps誘發(fā)腫瘤的機(jī)制尚未完全確定，但已有研究表明，部分mll-fps可以通過(guò)調(diào)節(jié)rna聚合酶ⅱ，誘導(dǎo)相關(guān)基因異常表達(dá)，繼而誘發(fā)白血?。籱ll-fps還通過(guò)招募其他蛋白特異性激活下游基因表達(dá)，導(dǎo)致下游基因表達(dá)異常，進(jìn)而誘導(dǎo)或促進(jìn)白血病進(jìn)程?？傊?，mll-fps可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致白血病的發(fā)生，維持白血病的發(fā)展。

4、破壞mll1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物正常的生理功能，降低h3k4的甲基化水平，減少mll1-fps的結(jié)合位點(diǎn)，從而降低mll1-fps被招募到靶基因的概率是治療融合蛋白誘導(dǎo)的白血病的策略之一。wdr5是mll1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心組件，是mll1復(fù)合物發(fā)揮正常生理功能的基石之一。wdr5通過(guò)和mll1的win序列相互作用，招募mll1復(fù)合物的其他成員（rbbp5、ash2l和dpy-30）組成功能完整的mll1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，并穩(wěn)定其構(gòu)象。單獨(dú)的mll1蛋白只能緩慢地催化h3k4的單甲基化。在缺乏wdr5的情況下，即使其他mll1復(fù)合物組成部分存在，mll1也無(wú)法發(fā)揮其完整的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。因此wdr5是mll1發(fā)揮完整的甲基轉(zhuǎn)移酶活性以及進(jìn)一步二甲基化和三甲基化h3k4的必要條件。阻斷mll1-wdr5?ppi，降低mll1甲基轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)一步降低組蛋白h3k4的甲基化是治療mll1-fps誘導(dǎo)白血病的潛在方法。

5、然而，目前關(guān)于wdr5-mll1小分子抑制劑的研究仍處于早期階段，雖然近些年小分子抑制劑的研發(fā)被發(fā)現(xiàn)具有抑制也證明wdr5-mll1的潛力，但仍然需要進(jìn)一步的研究和優(yōu)化，開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎的、高效的、高穩(wěn)定性的wdr5-mll1抑制劑，以用于疾病治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用，具體采用以下的技術(shù)方案：

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物，該二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

3、式i；其中，r為烷烴、環(huán)烷烴、取代酰基中的任意一種。

4、作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，述二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)如以下化合物4a-4o中的任意一種：

5、。

6、本發(fā)明的第二方面，提供了上述二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的制備方法，其制備路線如下：

7、；

8、其中，r為烷烴、環(huán)烷烴、取代?；械娜我庖环N。

9、本發(fā)明通過(guò)胡椒醛和各種n-取代的哌嗪形成亞胺，然后與3，5-二甲氧基溴苯在正丁基鋰的作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)，通過(guò)一鍋法得到二芳基團(tuán)甲基哌嗪類類化合物。

10、本發(fā)明的第三方面，提供了上述二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備wdr5-mll1抑制劑中的應(yīng)用。

11、本發(fā)明的第四方面，提供了一種wdr5-mll1抑制劑，該wdr5-mll1抑制劑以上述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽為主要活性成分。

12、本發(fā)明的第五方面，提供了上述wdr5-mll1抑制劑在制備治療和/或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。

13、作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，上述癌癥為急性髓性白血病細(xì)胞。

14、本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

15、作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，上述藥物組合物還包括賦形劑。

16、作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，上述賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂、淀粉中的至少一種。

17、本發(fā)明的有益效果為：

18、本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，一步即可制備，且制備得到的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽具有高效抑制wdr5-mll1的活性，為治療wdr5-mll1的急性髓性白血病提供了結(jié)構(gòu)新穎，藥效強(qiáng)，安全有效的潛在藥物分子。

技術(shù)特征：

1.一種二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物，其特征在于，所述二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物，其特征在于，所述二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)如以下化合物4a-4o中的任意一種：

3.一種權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于，所述二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的制備路線如下：

4.一種權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備wdr5-mll1抑制劑中的應(yīng)用。

5.一種wdr5-mll1抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽為主要活性成分。

6.一種權(quán)利要求5所述的wdr5-mll1抑制劑在制備治療和/或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥為急性髓性白血病細(xì)胞。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括賦形劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂、淀粉中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。該二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示，其中，R為烷烴、環(huán)烷烴、取代?；械娜我庖环N。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，一步即可制備，且制備得到的二芳基團(tuán)甲基哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽具有高效抑制WDR5?MLL1的活性，為治療WDR5?MLL1的急性髓性白血病提供了結(jié)構(gòu)新穎，藥效強(qiáng)，安全有效的潛在藥物分子。

技術(shù)研發(fā)人員：程雅婷,王開元,郝璐平
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津匠新致成科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19