本發(fā)明屬于化學(xué)，具體涉及一種二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、mll1又稱組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2（kmt2a），因其可誘發(fā)混合譜系白血?。╩ixedlineage?leukemia）得名。mll1的主要生物學(xué)功能是在胚胎發(fā)育、造血和神經(jīng)發(fā)育過程中通過調(diào)節(jié)組蛋白h3k4的甲基化狀態(tài)，維持下游hox（homeobox）基因表達，而hox基因在造血功能、干細胞自我更新等生理過程中起著重要作用。mll1還能識別二甲基化和三甲基化的h3k4（h3k4me2和h3k4me3），招募mll1到靶基因，進一步激活下游hox基因的表達。在嬰兒發(fā)育期間，mll促進造血干細胞的分化，在成人體內(nèi)，mll幫助維持血細胞更新。此外，mll1還參與了血管的生成、調(diào)控腫瘤抑制因子以及參與組織生長和發(fā)育相關(guān)基因的調(diào)節(jié)。

2、mll基因可與80多個不同的伴侶基因融合，融合的伴侶基因大多數(shù)都編碼轉(zhuǎn)錄因子，誘發(fā)白血病的mll融合蛋白主要來源于6個融合基因：mll-af4、mll-af6、mll-af9、mll-af10、mll-ell和mll-enl。mll融合蛋白缺乏c端tad、win和set結(jié)構(gòu)域，因此失去了wt-mll1-c端的相關(guān)功能，缺乏set結(jié)構(gòu)導(dǎo)致mll-fps無法催化h3k4甲基化；在wt-mll1-n結(jié)構(gòu)中保留at-鉤（at-hook）結(jié)構(gòu)域、cxxc域、mbd和snl，使其依然保留了識別和結(jié)合相關(guān)組蛋白甲基化標(biāo)記的能力。然而，由于其他伴侶基因的融合，mll-fps從伴侶基因中獲得新的功能。雖然mll-fps誘發(fā)腫瘤的機制尚未完全確定，但已有研究表明，部分mll-fps可以通過調(diào)節(jié)rna聚合酶ⅱ，誘導(dǎo)相關(guān)基因異常表達，繼而誘發(fā)白血病；mll-fps還通過招募其他蛋白特異性激活下游基因表達，導(dǎo)致下游基因表達異常，進而誘導(dǎo)或促進白血病進程?？傊?，mll-fps可以通過多種機制導(dǎo)致白血病的發(fā)生，維持白血病的發(fā)展。

3、破壞mll1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物正常的生理功能，降低h3k4的甲基化水平，減少mll1-fps的結(jié)合位點，從而降低mll1-fps被招募到靶基因的概率是治療融合蛋白誘導(dǎo)的白血病的策略之一。wdr5是mll1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心組件，是mll1復(fù)合物發(fā)揮正常生理功能的基石之一。wdr5通過和mll1的win序列相互作用，招募mll1復(fù)合物的其他成員（rbbp5、ash2l和dpy-30）組成功能完整的mll1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，并穩(wěn)定其構(gòu)象。單獨的mll1蛋白只能緩慢地催化h3k4的單甲基化。在缺乏wdr5的情況下，即使其他mll1復(fù)合物組成部分存在，mll1也無法發(fā)揮其完整的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。因此wdr5是mll1發(fā)揮完整的甲基轉(zhuǎn)移酶活性以及進一步二甲基化和三甲基化h3k4的必要條件。阻斷mll1-wdr5?ppi，降低mll1甲基轉(zhuǎn)移酶活性，進一步降低組蛋白h3k4的甲基化是治療mll1-fps誘導(dǎo)白血病的潛在方法。近些年小分子抑制劑的研發(fā)也證明了該方法的可行性，但繼續(xù)開發(fā)一些新的小分子抑制劑用于疾病的治療具有重大意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用，具體采用以下的技術(shù)方案：

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物，該二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

3、式i，其中，r為取代的芳香基團。

4、作為進一步優(yōu)選的實施方式，二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)如以下化合物5a-5l中的任意一種：

5、。

6、本發(fā)明的第二方面，提供了上述二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的制備方法，該二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的制備路線如下：

7、；

8、其中，r為取代的芳香基團。

9、本發(fā)明將帶有不同取代基團的芳香酸，通過付克?；c胡椒環(huán)在酸催化下反應(yīng)生成二芳基酮化合物，隨后與哌嗪化合物進行還原胺化反應(yīng)，得到化合物5。

10、本發(fā)明的第三方面，提供了上述二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備wdr5-mll1抑制劑中的應(yīng)用。

11、本發(fā)明的第四方面，提供了一種wdr5-mll1抑制劑，該wdr5-mll1抑制劑以上述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽為主要活性成分。

12、本發(fā)明的第五方面，提供了上述wdr5-mll1抑制劑在制備治療和/或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。

13、作為進一步優(yōu)選的實施方式，上述癌癥為急性髓性白血病細胞。

14、本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。該藥物組合物還包括賦形劑。該賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂、淀粉中的至少一種。該賦形劑性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥無配伍禁忌，不產(chǎn)生副作用，不影響療效，在常溫下不易變形、干裂、霉變、蟲蛀、對人體無害、無生理作用，不與主藥產(chǎn)生化學(xué)或物理作用，不影響主藥的含量測定。

15、本發(fā)明的有益效果為：

16、本發(fā)明的制備過程簡單，制備得到的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽具有高效抑制wdr5-mll1的活性，為治療具有wdr5-mll融合融合突變的急性髓性白血病提供了靶向治療方案以及新穎的安全高效的候選藥物分子。根據(jù)本發(fā)明實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的化合物5c，5k和5l治療的小鼠荷瘤組的抑瘤率分別為79%，85%和75%，均優(yōu)于陽性對照組，具有良好的開發(fā)前景。

技術(shù)特征：

1.一種二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物，其特征在于，所述二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物，其特征在于，所述二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)如以下化合物5a-5l中的任意一種：

3.一種權(quán)利要求1-2任一項所述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于，所述二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的制備路線如下：

4.一種權(quán)利要求1-2任一項所述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備wdr5-mll1抑制劑中的應(yīng)用。

5.一種wdr5-mll1抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1-2任一項所述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽為主要活性成分。

6.一種權(quán)利要求5所述的wdr5-mll1抑制劑在制備治療和/或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥為急性髓性白血病細胞。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1-2任一項所述的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括賦形劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂、淀粉中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。該二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示，其中，R為取代的芳香基團。本發(fā)明的制備過程簡單，制備得到的二芳基甲基嘧啶哌嗪類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽具有高效抑制WDR5?MLL1的活性，為治療具有WDR5?MLL融合融合突變的急性髓性白血病提供了靶向治療方案以及新穎的安全高效的候選藥物分子。根據(jù)本發(fā)明實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的化合物5c，5k和5l治療的小鼠荷瘤組的抑瘤率分別為79%，85%和75%，均優(yōu)于陽性對照組，具有良好的開發(fā)前景。

技術(shù)研發(fā)人員：程雅婷,王開元,侯斌
受保護的技術(shù)使用者：天津匠新致成科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19