本發(fā)明屬于藥物的制備方法領(lǐng)域,具體涉及一種腦保護(hù)劑依達(dá)拉奉的制備方法。
背景技術(shù):
1、
2、依達(dá)拉奉(edaravone,3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一種強(qiáng)效自由基清除劑及抗氧化劑,屬親脂類化合物,易透過血腦屏障被吸收。依達(dá)拉奉是日本三菱化學(xué)公司研制開發(fā)的腦保護(hù)劑,于2001年6月1日在日本上市。其作用機(jī)理是清除缺血后增加的自由基,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),對組織起到保護(hù)作用。在臨床上,本品可用于改善腦梗塞急性期患者的神經(jīng)、日常生活行為等癥狀,其副作用輕微,療效顯著,有良好的預(yù)后效果。
3、目前依達(dá)拉奉的合成主要有苯肼和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)、苯肼和丁酮酰胺反應(yīng)2種方法:其中,乙酰乙酸乙酯和苯肼的反應(yīng)活性更高,且乙酰乙酸乙酯相對于丁酮酰胺更價廉易得,所以方法一是文獻(xiàn)報道較多的反應(yīng)路線。目前的文獻(xiàn)報道,此反應(yīng)多在乙醇中進(jìn)行,或是直接以醋酸等酸作為溶劑來進(jìn)行反應(yīng),并且反應(yīng)需要在溶劑回流的情況下進(jìn)行,一般溫度較高,反應(yīng)較為劇烈,且反應(yīng)時間需要數(shù)小時不等,過高的反應(yīng)溫度和過長的反應(yīng)時間,不僅不利于工業(yè)化大生產(chǎn)的操作、不利于生產(chǎn)安全,更是影響到了產(chǎn)品的質(zhì)量,易產(chǎn)生較多的雜質(zhì),不利于藥品質(zhì)量的控制。
4、專利cn106117144a公布了一種改良的堿性條件縮合的方法,如下所示:
5、
6、該路線將乙酰乙酸乙酯溶于低級醇中,在15-25℃下滴加苯肼,滴加完畢后于15-25℃下攪拌10min,隨后加入催化量的堿,加熱至回流反應(yīng);反應(yīng)完成后降溫?cái)嚢栉銎?,過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌至濾液無色,再用無水乙醇重結(jié)晶即得目標(biāo)產(chǎn)物--依達(dá)拉奉。該路線需要加熱回流,苯肼伯胺反應(yīng)活性強(qiáng),在高溫或過量投料情況下,會與乙酰乙酸乙酯同時發(fā)生席夫堿反應(yīng)和酯氨解反應(yīng),產(chǎn)生雙縮合雜質(zhì),影響產(chǎn)品純度。
7、專利cn102285920a公布了一種以na2s2o4為催化劑的方法,如下所示:
8、
9、該路線以過量的苯肼或者鹽酸苯肼投料,產(chǎn)生雙縮合雜質(zhì)不可避免,且工藝中用到大量連二硫酸鈉作耗氧劑和催化劑,危險性高,僅適合實(shí)驗(yàn)室少量合成,不適于工業(yè)生產(chǎn),加熱回流操作,反應(yīng)劇烈,影響產(chǎn)品純度;專利us4857542在乙醇中回流反應(yīng)3h,依達(dá)拉奉氧化降解明顯,精制除雜代價大,精制后收率僅65%。依達(dá)拉奉為自由基清除劑,易氧化變色,反應(yīng)溫度升高或反應(yīng)時間延長均會加劇依達(dá)拉奉氧化雜質(zhì)生成,使成品帶色、純度降低。
10、現(xiàn)有技術(shù)合成依達(dá)拉奉通常需要在有機(jī)酸或無機(jī)酸環(huán)境,甚至危險催化劑條件下高溫(大于75℃)反應(yīng),反應(yīng)時間不少于2h,產(chǎn)品顏色深,雜質(zhì)多,僅適合實(shí)驗(yàn)室少量合成,工業(yè)化生產(chǎn)需要反復(fù)精制,產(chǎn)品顏色、雜質(zhì)才能達(dá)到藥用要求,實(shí)際收率低,成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上,提供一種無需回流、反應(yīng)時間短、收率高、純度高、后處理簡單、環(huán)境友好且適合工業(yè)生產(chǎn)的依達(dá)拉奉的制備方法。
2、為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo),本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:一種依達(dá)拉奉的制備方法,包括如下步驟:使用原酸酯作為溶劑,在酸性樹脂的催化作用下,無需回流,苯肼與乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng),經(jīng)后處理得產(chǎn)物依達(dá)拉奉;
3、
4、在優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述樹脂為大孔強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂、大孔中酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂或大孔弱酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂。
5、進(jìn)一步地,所述原酸酯為原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯中的一種或幾種,優(yōu)選為原乙酸三乙酯,原酸酯與苯肼的比例為1.5-4.5ml/g,優(yōu)選為2.0ml/g。
6、在優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述酸性樹脂與苯肼的質(zhì)量比為10%-50%,優(yōu)選為20%-40%。
7、進(jìn)一步地,所述的苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.9-1.1。
8、在優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述的環(huán)合反應(yīng)溫度為20-50℃,優(yōu)選為30-40℃。
9、進(jìn)一步地,所述的環(huán)合反應(yīng)時間為1-1.5h,優(yōu)選為1.5h。
10、在優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述的后處理包括下列步驟:將反應(yīng)體系補(bǔ)加過量的水(通過加水使依達(dá)拉奉析出),調(diào)ph為8-9,過濾,用混合溶劑打漿兩次,抽濾,烘干即得依達(dá)拉奉,烘干溫度60-90℃,優(yōu)選為60℃。
11、進(jìn)一步地,混合溶劑包括有機(jī)溶劑和水,其中有機(jī)溶劑為正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、石油醚、環(huán)己烷,優(yōu)選為環(huán)己烷。
12、其中有機(jī)溶劑占混合溶劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%-90%,優(yōu)選為80%。
13、本發(fā)明的有益之處在于:
14、本發(fā)明使用酸性樹脂不僅可以提供酸性環(huán)境催化反應(yīng),同時樹脂可以吸附反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)和色素。
15、乙酰乙酸乙酯分子中含有兩種羰基結(jié)構(gòu):酮羰基和酯羰基;苯肼分子中也含有兩種氨基結(jié)構(gòu):伯胺和仲胺基。由此,乙酰乙酸乙酯與苯肼可發(fā)生兩類反應(yīng):席夫堿反應(yīng)(伯胺與酮縮合)、酯氨解反應(yīng),均通過親核加成-消除機(jī)理進(jìn)行反應(yīng),從空間位阻看最容易發(fā)生的是席夫堿反應(yīng),其次是酯氨解反應(yīng):席夫堿反應(yīng)有水生成,而乙酰乙酸乙酯會水解,無水環(huán)境對反應(yīng)更為有利。本發(fā)明創(chuàng)造性加入原酸酯(以原乙酸三乙酯為例),在酸性樹脂催化下可迅速與席夫堿反應(yīng)產(chǎn)生的水反應(yīng),促進(jìn)席夫堿反應(yīng),產(chǎn)生的乙酸乙酯在酸性條件下可進(jìn)一步水解為乙酸和乙醇,乙酸又反作用于催化環(huán)合反應(yīng),原乙酸三乙酯與酸性樹脂共同作用使平衡右移,形成良性循環(huán),在較低溫度下可快速完成反應(yīng)且產(chǎn)品純度高、收率高。
16、通常催化劑的酸性強(qiáng)弱明顯影響其催化性能,而本發(fā)明中,由于形成的乙酸反作用于催化環(huán)合反應(yīng),且原乙酸三乙酯與酸性樹脂共同作用使平衡右移,因此弱酸性樹脂也能制備高純度、高收率的依達(dá)拉奉。
1.一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:使用原酸酯作為溶劑,在酸性樹脂的催化作用下,無需回流,苯肼與乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng),經(jīng)后處理得產(chǎn)物依達(dá)拉奉;
2.如權(quán)利要求1所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述樹脂為大孔強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂或大孔弱酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂。
3.如權(quán)利要求1所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述原酸酯為原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯中的一種或幾種,優(yōu)選為原乙酸三乙酯,原酸酯與苯肼的比例為1.5-4.5ml/g,優(yōu)選為2.0ml/g。
4.如權(quán)利要求2所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述酸性樹脂與苯肼的質(zhì)量比為10%-50%,優(yōu)選為20%-40%。
5.如權(quán)利要求1所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述的苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.9-1.1。
6.如權(quán)利要求1所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述的環(huán)合反應(yīng)溫度為20-50℃,優(yōu)選為30-40℃。
7.如權(quán)利要求1所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述的環(huán)合反應(yīng)時間為1-1.5h,優(yōu)選為1.5h。
8.如權(quán)利要求1所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:所述的后處理包括下列步驟:將反應(yīng)體系補(bǔ)加過量的水,調(diào)ph為8-9,過濾,用混合溶劑打漿兩次,抽濾,烘干即可,烘干溫度60-90℃,優(yōu)選為60℃。
9.如權(quán)利要求8所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:混合溶劑包括有機(jī)溶劑和水,其中有機(jī)溶劑為正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、石油醚、環(huán)己烷,優(yōu)選為環(huán)己烷。
10.如權(quán)利要求9所述的一種依達(dá)拉奉的制備方法,其特征在于:有機(jī)溶劑占混合溶劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%-90%,優(yōu)選為80%。