本發(fā)明屬于藥物研發(fā)，具體涉及一種具有mrgpr?x4受體抑制效果的化合物及其應用，尤其涉及一種具有優(yōu)秀mrgpr?x4受體抑制效果的化合物及其應用。

背景技術(shù)：

1、瘙癢是一種僅有皮膚瘙癢而無原發(fā)性皮膚損害的皮膚病癥狀，可分為全身性和局限性兩大類。嚴重的瘙癢會讓患者難以忍受，嚴重影響正常的生活，甚至導致睡眠剝奪、情緒抑郁乃至自殺。另外，部分藥物也會引起瘙癢，這在某些情況下嚴重影響了患者的依從性。

2、已知部分瘙癢癥是通過組胺介導的，稱為組胺性瘙癢癥，可通過抗組胺藥物進行治療；但另一部分瘙癢癥是不依賴于組胺的，稱為非組胺性瘙癢癥，如膽汁淤積性瘙癢或氯喹導致的瘙癢，皆屬于此類，使用抗組胺藥物難以起到治療作用。非組胺性瘙癢占到全部瘙癢癥的三分之二左右，該病癥亟需開發(fā)相應的藥物進行治療。

3、研究表明，mas-相關(guān)g蛋白偶聯(lián)受體家族(mas-related?g?protein-coupledreceptor，mrgpr)與非組胺性瘙癢癥密切相關(guān)(cell?2001，106(5):619)，該家族在人類中只有四個基因：mrgpr?x1-x4，它們在人體的感覺神經(jīng)元中表達。另有研究表明，mrgpr?x4是介導人類膽汁淤積性瘙癢的受體(elife?2019；8:e48431)，它在背根神經(jīng)節(jié)(human?dorsalroot?ganglia，hdrg)中富集表達。

4、以上的研究表明：通過抑制mrgpr?x4受體從而治療膽汁淤積性瘙癢具有可行性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種用于預防或治療瘙癢的具有mrgpr?x4受體抑制效果的藥物化合物或其組合物，所述化合物包括或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，在治療疼痛、瘙癢、膽汁淤積性瘙癢、藥物副作用、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化等疾病中具有良好的應用前景。

2、本技術(shù)通過開發(fā)一類全新結(jié)構(gòu)的化合物，證實其對mrgpr?x4受體的抑制作用，且該類化合物具有優(yōu)良的安全性和體內(nèi)藥代性質(zhì)。為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種具有mrgpr?x4受體抑制效果的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其同位素標記物，所述化合物結(jié)構(gòu)式如下式i所示，

4、

5、其中，n選自0、1、2或3，m選自0、1、2或3，k選自0、1、2、3或4，p選自0、1、2、3或4，當n、m、k、p各自為0時所在基團不存在。

6、r1選自氫、鹵素、羰基、羥基、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-6烷氧基、氰基、酯基、硝基、氨基、c6-12芳基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

7、r1獨立地任選自m個相同或不同的上述取代；m為2或3時，相鄰的兩個r1獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成c3-8脂肪環(huán)、c3-8雜環(huán)或c6-10芳環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

8、cy1選自c3-7環(huán)烷基、c6-10芳環(huán)、c8-14稠合雜雙環(huán)基、c6-10芳雜環(huán)基或c5-7單環(huán)雜環(huán)基。

9、r2選自氫、鹵素、羥基、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-6烷氧基、?；⑶杌?、酯基、硝基、氨基、c6-12芳基、c6-12芳氧基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

10、r2獨立地任選自k個相同或不同的上述取代；k為2、3或4時，相鄰的兩個r2獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成c3-8脂肪環(huán)、c3-8雜環(huán)或c6-10芳環(huán)基，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

11、r3選自c1-6烷羧基、-c(＝o)o-r5、c2-6烷酯基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷酰胺基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、氰基、硝基或-c(＝o)nh-so2-r7，其中r5選自氫、r6取代的c1-6烷基、c6-10芳環(huán)基、c6-10芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中所述c4-7雜環(huán)含有選自氮、氧或硫中的1-2個原子。

12、r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基或c1-6烷氧基，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

13、r7選自氫、r8取代的c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芐基、苯基、萘基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中c4-7雜環(huán)含有選自氮、氧或硫中的1-2個原子；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-6烷氧基，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

14、cy2選自c3-8環(huán)烷基、c6-10芳基、c8-14稠合雜雙環(huán)基、c6-10芳雜環(huán)基或c5-7單環(huán)雜環(huán)基。

15、r4選自氫、鹵素、羥基、氰基、酯基、硝基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7環(huán)烷基、c3-7環(huán)烷氧基、c6-12芳基、c6-12芳氧基或c4-7雜環(huán)；其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

16、r4獨立地任選自p個相同或不同的上述取代；p為2、3或4時，相鄰的兩個r4獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成c3-7脂肪環(huán)、c3-8雜環(huán)或c6-10芳環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個鹵素原子取代。

17、上述特定結(jié)構(gòu)化合物能夠有效抑制mrgprx4受體，能夠有效治療膽汁淤積性瘙癢，同時穩(wěn)定性好。

18、優(yōu)選地，r1選自氫、氟、氯、溴、碘、羰基、羥基、c1-3烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-3烷氧基、氰基、酯基、硝基、氨基、c6-12芳基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

19、優(yōu)選地，r1獨立地任選自m個相同或不同的上述取代；m為2或3時，相鄰的兩個r1獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、c3-8雜環(huán)或c6-10芳環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

20、優(yōu)選地，所述cy1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嘌呤基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。

21、優(yōu)選地，r2選自氫、氟、氯、溴、碘、?；?、羥基、c1-3烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-3烷氧基、氰基、酯基、硝基、氨基、苯基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

22、優(yōu)選地，r2獨立地任選自k個相同或不同的上述取代；k為2、3或4時，相鄰的兩個r2獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、c3-8雜環(huán)或c6-10芳環(huán)基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

23、優(yōu)選地，r3選自甲酸基、乙酸基、丙酸基、-c(＝o)o-r5、乙酸酯基、丙酸酯基、乙腈基、氰基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基或-c(＝o)nh-so2-r7。

24、優(yōu)選地，r5選自氫、r6取代的甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、芐基、苯基、萘基、c6-10芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中所述c4-7雜環(huán)含有選自氮、氧或硫中的1-2個原子。

25、優(yōu)選地，r6選自氫、氟、氯、c1-3烷基、c3-7環(huán)烷基或c1-3烷氧基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

26、優(yōu)選地，r7選自氫、r8取代的甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、芐基、苯基、萘基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中c4-7雜環(huán)含有選自氮、氧或硫中的1-2個原子。

27、優(yōu)選地，r8選自氫、氟、氯、c1-3烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-3烷氧基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

28、優(yōu)選地，cy2選自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)已烷、環(huán)庚烷、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、惡唑基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嘌呤基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。

29、優(yōu)選地，r4選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、酯基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)已氧基、苯氧基、芐氧基或c4-7雜環(huán)；其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

30、優(yōu)選地，r4獨立地任選自p個相同或不同的上述取代；p為2、3或4時，相鄰的兩個r4獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、c3-8雜環(huán)或c6-10芳環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

31、優(yōu)選地，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如下式ii所示：

32、

33、其中，n選自1或2，m選自0、1或2，k選自0、1、2或3，p選自選自0、1、2、3或4，當m、k、p各自為0時所在基團不存在。

34、ar1選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基或嘌呤基。

35、r1、r2、r3、r4、cy2限定范圍與上述相同。

36、優(yōu)選地，r1選自氫、氟、氯、溴、羰基、羥基或取代或未取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)丙氧基、氰基、酯基、硝基、氨基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述取代的基團為氟或氯，取代的個數(shù)為1-5。

37、優(yōu)選地，m為2時，相鄰的兩個r1和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)氧丙基、環(huán)氧丁基、環(huán)氧戊基、吡咯烷基、四氫呋喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基或喹啉基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟或氯原子取代。

38、優(yōu)選地，r2選自氫、氟、氯、溴、羰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)丙氧基、乙酰基、氰基、酯基、硝基、氨基、苯基、c6-12芳雜基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟或氯原子取代。

39、優(yōu)選地，r3選自甲酸基、乙酸基、-c(＝o)o-r5、乙酸酯基、乙腈基、氰基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基或-c(＝o)nh-so2-r7。

40、優(yōu)選地，r5選自氫、r6取代的甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、芐基、苯基或c4-7雜環(huán)，其中所述c4-7雜環(huán)含有選自氮、氧或硫中的1-2個原子。

41、優(yōu)選地，r6選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中，上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

42、優(yōu)選地，r7選自氫、r8取代的甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、芐基、苯基或c4-7雜環(huán)，其中c4-7雜環(huán)含有選自氮、氧或硫中的1-2個原子。

43、優(yōu)選地，r8選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

44、優(yōu)選地，cy2選自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)已烷、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、吲哚基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。

45、優(yōu)選地，r4選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、酯基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、苯氧基、芐氧基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

46、優(yōu)選地，r4獨立地任選自p個相同或不同的上述取代；p為2、3或4時，相鄰的兩個r4獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或c3-8雜環(huán)，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

47、優(yōu)選地，ar1選自苯基、萘基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基或喹啉基。

48、優(yōu)選地，r1選自氫、氟、氯、羰基、羥基或取代或未取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)丙氧基、氰基、酯基、硝基、氨基、苯基、萘基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃、苯并惡唑基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述取代的基團為氟或氯，取代的個數(shù)為1-5。

49、優(yōu)選地，m為2時，相鄰的兩個r1和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)氧丙基、環(huán)氧丁基、吡咯烷基、苯基、惡唑基、噻唑基、吡咯基或吡啶基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟或氯原子取代。

50、優(yōu)選地，r2選自氫、氟、氯、溴、羰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)丙氧基、乙?；⑶杌?、酯基、硝基、氨基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基或吡啶基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟或氯原子取代。

51、優(yōu)選地，r3選自甲酸基、乙酸基、-c(＝o)o-r5、乙酸甲酯基、氰基、氨基、甲酰胺基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基或-c(＝o)nh-so2-r7。

52、優(yōu)選地，r5選自氫、r6取代的甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、芐基或苯基。

53、優(yōu)選地，r6選自氫、氟、氯、甲基、乙基或丙基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

54、優(yōu)選地，r7選自氫、r8取代的甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、芐基或苯基。

55、優(yōu)選地，r8選自氫、氟、氯、甲基、乙基或丙基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

56、優(yōu)選地，cy2選自環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)已烷、苯基、萘基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。

57、優(yōu)選地，r4選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、酯基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、苯氧基、芐氧基或c4-7雜環(huán)，其中上述基團未被取代或被1-5個氟原子取代。

58、優(yōu)選地，r4獨立地任選自p個相同或不同的上述取代；p為2、3或4時，相鄰的兩個r4獨立存在或者和它們相連的環(huán)一起，形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)氧丙基、環(huán)氧丁基、環(huán)氧戊基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基或吡啶基，其中上述基團被未取代或被1-5個氟原子或氯原子取代。

59、優(yōu)選地，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如下式iii、式iv、式v所示：

60、

61、其中，ar1選自苯基、萘基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基或喹啉基。

62、cy2選自環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)已烷、芐基、苯基、萘基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。

63、q獨立地選自0、1或2，q為0時代表所在基團不存在。

64、r1、r2、r4、cy2、m、n、p、k的限定范圍與上述相同。

65、優(yōu)選地，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

66、

67、

68、

69、

70、其中，本技術(shù)的化合物所有的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或前藥，通過向式i所示的化合物分子中的環(huán)上引入脂肪族、鹵素、雜環(huán)或芳香性取代基制備而得的化合物。。

71、第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如上所述的具有mrgpr?x4受體抑制效果的化合物和藥學上可接受的輔劑，所述輔劑包括載體、賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、乳化劑、助溶劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、著色劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、抑菌劑或緩沖劑中任意一種或至少兩種的組合。

72、第三方面，本發(fā)明提供了如上所述的具有mrgpr?x4受體抑制效果的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其同位素標記物或如上所述的藥物組合物在制備mrgprx4受體抑制劑中的應用。

73、第四方面，本發(fā)明提供了如上所述的具有mrgpr?x4受體抑制效果的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其同位素標記物或如上所述的藥物組合物在制備治療疾病引起的皮膚瘙癢的藥物中的應用，其特征在于，所述疾病包括神經(jīng)性皮炎、疼痛、患肝、膽道疾病、慢性腎炎、慢性腎盂腎炎、糖尿病、甲狀腺疾病、藥物過敏、維生素缺乏癥、外生殖器感染、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、水痘、麻疹、扁平疣、細菌性皮膚病、皰疹、毛囊炎、真菌性皮膚病、頭癬、手癬、足癬、體癬、股癬、花斑癬、寄生蟲及動物性皮膚病、鉤蟲皮炎、血吸蟲皮炎、匐行疹、虱病、蚊子叮咬、螨蟲皮炎、桑毛蟲皮炎、疥瘡、痱子、多形性日光疹、日光皮炎、凍瘡、摩擦性苔蘚樣疹、皰疹性皮膚病、皰疹樣皮炎、大皰性類天皰瘡、妊娠皰疹、肝硬變、膽石癥、膽管腫瘤疾病、神經(jīng)功能障礙性皮膚病、瘙癢病、癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、妊娠性癢疹、滲出性盤狀及苔蘚皮炎、糖尿病、缺鐵性貧血、膽酸濃度過高、淋巴系統(tǒng)腫瘤、葷樣肉芽腫、何杰金氏病或骨髓增生。

74、第五方面，本發(fā)明還提供了如上所述的具有mrgpr?x4受體抑制效果的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其同位素標記物或如上所述的藥物組合物在制備治療膽汁淤積性瘙癢的藥物中的應用。

75、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

76、本發(fā)明提供的特定結(jié)構(gòu)化合物能夠有效抑制mrgpr?x4受體，能夠有效治療膽汁淤積性瘙癢，同時穩(wěn)定性好。