本公開涉及用于治療trpv4相關(guān)疾病和/或障礙例如青光眼和相關(guān)疾病的化合物、組合物和方法。

背景技術(shù)：

1、瞬時受體電位陽離子通道亞家族v成員4(trpv4)是osm9樣瞬時受體電位通道(otrpc)亞家族的一個成員，在人類中由trpv4基因編碼。trpv4蛋白是一種ca2+通透性非選擇性陽離子通道，被認(rèn)為參與系統(tǒng)滲透壓的調(diào)節(jié)。trpv4還用作纖毛機械感受通道。已將trpv4基因的突變與包括3型短軀干癥、先天性遠端脊髓性肌萎縮癥、肩腓脊髓性肌萎縮癥和腓骨肌萎縮癥2c亞型在內(nèi)的障礙相關(guān)聯(lián)。

2、纖毛形成或維持的缺陷是包括色素性視網(wǎng)膜炎、腎囊腫、多指畸形和發(fā)育遲緩在內(nèi)的被統(tǒng)稱為纖毛病的許多人類疾病的基礎(chǔ)。ocrl這種肌醇多磷酸酯5-磷酸酶調(diào)節(jié)纖毛生物發(fā)生，已將ocrl與lowe眼腦腎綜合征(lowe綜合征)相關(guān)聯(lián)，這是一種罕見的x連鎖隱性疾病，在男性中表現(xiàn)為雙側(cè)白內(nèi)障和青光眼以及腎功能衰竭、肌張力減退和智力遲鈍。ocrl的底物包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[pi(4,5)p2]和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸[pi(3,4,5)p3]。在來自于lowe患者的成纖維細胞中證實了5-磷酸酶活性的降低以及pi(4,5)p2:pi(4)p比率的2至3倍的升高。

3、壓力的機械感受是包括高血壓和青光眼的發(fā)生在內(nèi)的許多重要的人類疾病的基礎(chǔ)。在腎上皮細胞中，已顯示纖毛蛋白多囊蛋白(pc1/2)對流量依賴性鈣通量是重要的。在腦室的內(nèi)襯中，腦脊液受纖毛調(diào)節(jié)。與腎臟相似，眼是一個封閉的器官，對流體的產(chǎn)生和流出具有敏感的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。有缺陷的壓力感受可能引起房水失衡，導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。眼壓低會導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變和視力下降，而眼壓升高可能會損害視神經(jīng)。青光眼是一種與眼內(nèi)壓升高相關(guān)的視神經(jīng)病變，是世界上不可逆失明的主導(dǎo)原因。

4、小梁網(wǎng)(tm)細胞負(fù)責(zé)大部分房水的排出。小梁流出的功能障礙導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高，這在易感個體中導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡，從而導(dǎo)致不可逆的視力喪失。眼的小梁網(wǎng)細胞具有對壓力變化具有響應(yīng)性的初級纖毛。

5、與壓力增加在青光眼病理中的中心作用相一致，唯一被證明的治療方法是降低壓力。對開發(fā)用于降低眼壓的治療方法存在著需求。

6、青光眼的一個顯著特點是后眼(視網(wǎng)膜)中的視神經(jīng)病變，反映了視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細胞的炎性激活和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(rgc)的變性和喪失。發(fā)生所述疾病的主要風(fēng)險因素是眼內(nèi)壓(iop)升高，iop依賴性占青光眼病例的～30–70％。盡管“青光眼”是受損視網(wǎng)膜的晚期名稱，但rgc對壓力的急性變化非常敏感，這會導(dǎo)致興奮性的立即變化、時空對比敏感度喪失和視敏度下降。功能障礙與rgc樹突的收縮、變薄和復(fù)雜性降低、突觸喪失和軸突運輸?shù)淖兓嚓P(guān)。壓力引起的細胞放電的變化和樹突損傷被神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞器的(順行/逆行)運輸受阻加劇，如果這種情況持續(xù)存在，可能在視神經(jīng)頭處導(dǎo)致總體結(jié)構(gòu)重塑。壓力誘導(dǎo)的損傷的一種似乎合理的多室調(diào)控物可能是鈣離子，它通過ca2+依賴性蛋白酶、半胱天冬酶、map激酶、er應(yīng)激、自噬和細胞凋亡來驅(qū)動樹突、胞體和軸突的重塑。

7、目前公認(rèn)的青光眼治療主要限于降低iop。因為降低iop也可以在具有“正常”iop(8-15mm?hg)水平的患者中減輕視力喪失的進展，因此青光眼可以被視為一種涉及病理性細胞機械轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病，其在任何iop水平下均提高rgc對機械應(yīng)力的易感性(krizaj，2019)。不幸的是，最常用的降低iop的藥劑拉坦前列素(一種前列腺素f2α類似物)靶向房水排出的次級葡萄膜鞏膜機制，并且在相當(dāng)一部分(25-50％)的患者中降低iop不超過20％，而高達6％的poag患者無響應(yīng)或不耐受任何iop藥物。因此，一個有吸引力的策略是靶向前眼中的iop產(chǎn)生機制和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)的壓力敏感性兩者。

8、本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)，即視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、穆勒神經(jīng)膠質(zhì)細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的壓力敏感性部分由trpv4(瞬時受體電位香草酸亞型4)介導(dǎo)，所述trpv4是一種鈣通透性通道，被一系列機械應(yīng)激源(應(yīng)變、壓力、壓縮、剪切)、中等溫度和多不飽和脂肪酸激活。所述通道的過度激活誘導(dǎo)rgc的選擇性死亡(ryskamp等，journal?of?neuroscience2011)和反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生(ryskamp等，journal?of?neuroscience?2014)，而所述通道的抑制或基因消融具有神經(jīng)保護作用(ryskamp等，scientific?reports?2016)。據(jù)信，trpv4拮抗劑通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)(減少神經(jīng)炎癥)和rgc(抑制神經(jīng)變性)兩者的壓力敏感性，可用于在高眼壓癥中提供神經(jīng)保護作用。它們據(jù)信還對抗在青光眼中可能損傷rgc樹突和軸突的壓力依賴性鈣超載。因為這些化合物也降低iop(ryskamp等，scientific?reports2016)，因此本發(fā)明提供了一種將降低iop與神經(jīng)保護相結(jié)合的治療策略。此外，trpv4拮抗劑在視網(wǎng)膜中減少神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元腫脹和細胞因子釋放方面的功效(jo等，journal?ofneuroscience?2015；matsumoto等，journal?of?neuroscience?2018)，為在諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病變和黃斑變性的疾病中治療過度腫脹和/或水腫提供了一種神經(jīng)保護策略。

9、ryskamp?da,jo?ao,frye?a,macaulay?n,vazquez-chona?f,thoreson?wb和d(2014)，腫脹和類花生酸代謝物在視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中差異門控trpv4通道(swelling?and?eicosanoid?metabolites?differentially?gate?trpv4?channelsin?retinal?neurons?and?glia)，journal?of?neuroscience?34(47):15689-15700.pmid:25411497；pmc4236400

10、jo?ao*,ryskamp?da*,phuong?ttt,verkman?a,yarishkin?o,macaulay?n和d(2015)，視網(wǎng)膜穆勒神經(jīng)膠質(zhì)的細胞體積和鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)需要trpv4和aqp4通道的協(xié)同信號傳導(dǎo)(synergistic?signaling?of?trpv4?and?aqp4?channels?is?required?forcell?volume?and?calcium?homeostasis?regulation?in?retinal?müller?glia)，journal?of?neuroscience,35(39):13525-13537.pmid:26424896.pmc4588615

11、ryskamp?da,frye?am,phuong?ttt,yarishkin?o,jo?ao,xu?y,lakk?m,redmon?s,iuso?a,hageman?g,ambati?b,prestwich?gd,torrejon?ky和d(2016)，trpv4調(diào)節(jié)哺乳動物眼中的鈣穩(wěn)態(tài)、細胞骨架重塑、常規(guī)流出和眼內(nèi)壓(trpv4?regulates?calciumhomeostasis,cytoskeletal?remodeling,conventional?outflow?and?intraocularpressure?in?the?mammalian?eye)，scientific?reports?6:30583.pmid:27510430.pmc4980693

12、matsumoto?h,sugio?s,d,ishizaki?y和shibasaki?k(2018)，視網(wǎng)膜脫離誘導(dǎo)的穆勒神經(jīng)膠質(zhì)細胞腫脹激活trpv4離子通道并觸發(fā)視桿細胞死亡(retinaldetachment-induced?müller?glial?cell?swelling?activates?trpv4?ion?channelsand?triggers?rod?photoreceptor?death)，journal?of?neuroscience?38(41):8745-8758.pmid:30143574.pmc6181316

13、d(2019)，何為青光眼？webvision：視網(wǎng)膜和視覺系統(tǒng)的組織(what?isglaucoma？webvision:the?organization?of?the?retina?and?visual?system)，h?kolb,efernandez,r?nelson主編，university?of?utah?health?sciences,salt?lakecity.pmid31241881

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、一方面，公開了式(i)的化合物：

2、

3、或其可藥用鹽，其中：

4、l1是-c(o)-、-s(o2)-、-s(o)-或c1-c4亞烷基；

5、x是o或nr1；

6、m是0、1、2、3或4；

7、n是0、1、2、3或4；

8、ar1和ar2各自獨立地選自5-10元芳基或雜芳基；

9、z是chr2r3、cor4或nhr5；

10、r1選自氫和c1-c4烷基；

11、r2、r3、r4和r5各自獨立地選自氫、羥基、c1-c6烷基、羥基-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、磷酸酯、c1-c6烷基磷酸酯、c4-c8雜環(huán)基、nr6r7、-oc(o)r8、-c(o)r9、-s(o)2r10和-os(o)2r11；

12、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自獨立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c1-c6烷氧基、c4-c8環(huán)烷基、c4-c8雜環(huán)基、c5-c8芳基、c5-c8雜芳基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、c5-c8芳基-c1-c6烷基、c5-c8雜芳基-c1-c6烷基、c5-c8雜環(huán)基-c1-c6烷基、氨基-c1-c6烷基、羥基-c1-c6烷基、羥基-c3-c8環(huán)烷基、氰基-c1-c6烷基、羥基磺?；?c1-c6烷基、磷酸酯-c1-c6烷基、烷基磷酸酯-c1-c6烷基、-cor12和-cr13r14c(o)r15；

13、r12選自c1-c6烷基、c1-c6雜烷基、c1-c6烷氧基、氨基-c1-c6烷基、c4-c8雜環(huán)基、羥基-c1-c6烷基、氨基-c4-c8雜環(huán)基、磷酸酯-c1-c6烷基和c1-c6烷基磷酸酯；

14、r13和r14各自獨立地選自氫、c1-c6烷基和c1-c6雜烷基，或者任選地與它們所連接的原子合在一起形成環(huán)；并且

15、r15是羥基、c1-c6烷氧基或氨基；

16、其中m和n中的至少一者不是零，并且每個芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)獨立地是未取代的，或者被獨立地選自氰基、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基-c1-c6烷基、鹵代烷基、磺酰基、-c(o)-c1-c6烷氧基和-c(o)-nh2的一個或多個取代基取代。

17、還公開了包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療障礙例如高眼壓癥或青光眼或其他相關(guān)的trpv4相關(guān)醫(yī)學(xué)障礙和/或疾病的方法。