本發(fā)明涉及一種骨靶向普萘洛爾及其制備方法與應(yīng)用，具體地說(shuō)涉及一種骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的重要原因之一。癌癥的骨轉(zhuǎn)移就是指癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到骨組織并形成新的腫瘤。流行病學(xué)顯示，乳腺癌、肺癌、肝癌等均屬于易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。其中，乳腺癌介導(dǎo)的是溶骨性骨轉(zhuǎn)移，其晚期骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)65%～75%，5年總生存率低至22.8%。一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，則幾乎難以治愈，會(huì)造成不同程度的骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥等，這些均屬于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所帶來(lái)的一系列骨骼并發(fā)癥，即骨相關(guān)事件（sres），給患者帶來(lái)極大痛苦。

2、本課題組先前的研究表明，應(yīng)激狀態(tài)下的小鼠骨髓微環(huán)境交感神經(jīng)興奮，骨髓細(xì)胞中骨橋蛋白（osteopontin，opn，為一種胞內(nèi)蛋白）的表達(dá)升高，而這對(duì)乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用。

3、普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，臨床上常用于治療心律失常、高血壓等。研究表明，普萘洛爾可以抑制乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移，然而許多類(lèi)型的細(xì)胞及組織均表達(dá)β受體，使普萘洛爾的使用具有全身效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致普萘洛爾全身作用產(chǎn)生的毒副效果較大。

4、因此，研發(fā)靶向性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移抑制劑具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供一種骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾，有望為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了一種新的、毒副效果較小的治療方法。

2、本發(fā)明的目的通過(guò)以下方式得以實(shí)現(xiàn)：

3、本發(fā)明所提供的骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式（ap）所示：

4、（ap）。

5、本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在，本發(fā)明所提供的骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾具有良好的體外骨靶向性，并在體內(nèi)骨微環(huán)境中解離釋放普萘洛爾原藥，骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾可以抑制破骨細(xì)胞，對(duì)骨組織具有一定的保護(hù)性。同時(shí)，還可以抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后腫瘤的生長(zhǎng)，有望為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供一種新的治療方法。

6、本發(fā)明還提供了骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾的制備方法，合成路線如下：

7、；

8、其中，步驟a為：普萘洛爾與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成化合物1；

9、步驟b為：化合物1與4-氯甲酸硝基苯酯反應(yīng)生成化合物2；

10、步驟c為：化合物2與阿侖膦酸反應(yīng)生成化合物3。

11、步驟d為：化合物3在氯化氫甲醇的條件下脫保護(hù)生成化合物ap。

12、所述步驟a為：將鹽酸普萘洛爾和碳酸氫鈉溶于水中，將二碳酸二叔丁酯溶于二氧六烷中，將水溶液緩慢滴加入二氧六環(huán)溶液中室溫下攪拌12?h，tlc顯示完成；減壓抽濾后用水洗滌，干燥，得到化合物1。

13、所述步驟b為：將化合物1溶于二氯甲烷中，將溶液冷卻至0?℃，加入無(wú)水三乙胺溶液；4-氯甲酸硝基苯酯溶于二氯甲烷中，在0℃條件下，15?min內(nèi)緩慢加入上述溶液中；滴加完成后，反應(yīng)液緩慢上升至室溫，室溫下攪拌24?h，tlc顯示反應(yīng)完全；反應(yīng)液用飽和碳酸鈉水溶液萃取，水層棄去，二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱純化，得到化合物2。

14、所述步驟c為：將化合物2和cs2co3溶于二氧六環(huán)中，將阿侖膦酸和cs2co3溶于水中，室溫下，15?min內(nèi)將水溶液緩慢滴加入二氧六環(huán)溶液中，滴加完畢后，反應(yīng)液置于60?℃油浴中加熱攪拌24?h，tlc顯示反應(yīng)結(jié)束；待反應(yīng)液冷卻后，加入水和乙酸乙酯的混合溶液，靜置分層后，水層用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層棄去，水層中加入2?m的hcl水溶液至ph?=5，再次用乙酸乙酯萃取后，水層加入2?m?hcl水溶液使沉淀完全，之后用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到化合物3。

15、所述步驟d為：將化合物3溶于4m的氯化氫甲醇溶液中，室溫?cái)嚢?h，質(zhì)譜圖顯示化合物3消失后，加入4m?naoh水溶液使其完全沉淀，減壓抽濾后沉淀用甲醇洗滌，50℃烘箱干燥，得到式（ap）所示化合物。

16、本發(fā)明合成路線及后處理方法安全簡(jiǎn)便，使用的合成原料及溶劑便宜易得，中間化合物及目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較高。

17、鑒于本發(fā)明所提供的骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾可以抑制破骨細(xì)胞，對(duì)骨組織具有一定的保護(hù)性，還可以抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后腫瘤的生長(zhǎng)，本發(fā)明同時(shí)提出其在制備治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用，尤其是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)特征：

1.骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式（ap）所示：（ap）。

2.權(quán)利要求1所述骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

3.權(quán)利要求1所述骨靶向阿侖膦酸-普萘洛爾在抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為乳腺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了骨靶向阿侖膦酸?普萘洛爾及其制備方法與應(yīng)用，所述骨靶向阿侖膦酸?普萘洛爾具有良好的體外骨靶向性，并在體內(nèi)骨微環(huán)境中解離釋放普萘洛爾原藥，其可以抑制破骨細(xì)胞，對(duì)骨組織具有一定的保護(hù)性。同時(shí)，還可以抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后腫瘤的生長(zhǎng)，有望為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了一種新的治療方法。本發(fā)明合成路線及后處理方法安全簡(jiǎn)便，使用的合成原料及溶劑便宜易得，中間化合物及目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較高。本發(fā)明同時(shí)提出骨靶向阿侖膦酸?普萘洛爾在制備治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：張海林,劉昕雨,李金波,李幸,祁金龍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19