本公開涉及稠合雙環(huán)化合物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療疾病中的用途。

背景技術(shù)：

1、kif18a是一種有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，屬于kinesin-8家族。kif18a在有絲分裂過程中調(diào)控正確的染色體定位和紡錘體張力。人體中kif18a的缺失導(dǎo)致更長(zhǎng)的紡錘體，并導(dǎo)致細(xì)胞周期的g2/m期染色體振蕩增加。有研究表明，kif18a在全基因組倍增(whole-genomedoubling,wgd)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，但是在正常細(xì)胞中卻是非必需的。抑制kif18a可誘導(dǎo)wgd腫瘤細(xì)胞的有絲分裂停止，而不影響正常細(xì)胞。因此，kif18a是一個(gè)頗具潛力的抗腫瘤靶點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

技術(shù)特征：

1.式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)a選自任選地被一個(gè)或多個(gè)ra1取代的如下基團(tuán)：5-10元橋環(huán)烷基或5-10元橋雜環(huán)烷基；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，l1選自單鍵、-o-、-s-、-nrl1-、c1-4亞烷基、氘代c1-4亞烷基、鹵代c1-4亞烷基、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nrl1-、-nrl1c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nrl1-、-nrl1s(o)2-、-s(o)(＝nh)-、-nrl1s(o)(＝nh)-、或-c＝n(oh)-；

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1選自h、鹵素、氘、-oh、-nh2、-sh、-cooh、-cn、或者任選被一個(gè)或多個(gè)r1a取代的如下基團(tuán)：c1-6烷基、3-10元環(huán)烷基、3-10元環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基；

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r2選自h、氘、鹵素、-oh、-nh2、-sh、-cooh、-cn、或者任選被一個(gè)或多個(gè)r2a取代的如下基團(tuán)：c1-6烷基、3-10元環(huán)烷基、3-10元環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基；

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r3、r4各自獨(dú)立地選自h、氘、鹵素、-oh、-nh2、-cn、-sh、-cooh、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷硫基、鹵代c1-6烷基氨基、鹵代二c1-6烷基氨基、-coc1-6烷基、-oc(o)c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-oc(o)oc1-6烷基、-so2c1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、-n(c1-6烷基)so2c1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、-conh2、-conhc1-6烷基、-con(c1-6烷基)2、-nhcoc1-6烷基、-n(c1-6烷基)coc1-6烷基、3-8元環(huán)烷基、3-8元環(huán)烯基、6-8元芳基、5-8元雜芳基或3-8元雜環(huán)基；

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自式(ii)、式(ii-1)、式(iii)、式(iii-1)、式(iv)、式(iv-1)或式(v)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自：

9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；任選地，還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

10.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備治療疾病的藥物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及稠合雙環(huán)化合物及其醫(yī)藥用途，結(jié)構(gòu)如式(I)所示，具體地，還涉及所述化合物的制備方法、藥物組合物以及其在治療疾病中的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：敖汪偉,王輝,李煜,徐斌,張鈺
受保護(hù)的技術(shù)使用者：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19