本公開涉及通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的兒科患者(例如，2至15歲)口服施用有效量的米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法。

背景技術(shù)：

1、米達(dá)美替尼是一種靶向絲裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated?proteinkinase?kinase，mek)的變構(gòu)小分子。

2、weiss描述了米達(dá)美替尼用于患有叢狀神經(jīng)纖維瘤、患1型神經(jīng)纖維瘤病的至少16歲的受試者的ii期臨床試驗(yàn)(weiss等人,j.clin.oncol.,29,797-806,2021)。

3、在本發(fā)明之前，米達(dá)美替尼在患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的15歲及以下的兒科患者諸如患有進(jìn)展性pn的那些兒科患者中的安全性和功效尚不清楚。

4、然而，由于客觀反應(yīng)很少完全，并且完成治療后疾病復(fù)發(fā)在各種腫瘤和癌癥中很常見，因此需要尋找更好的治療方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個(gè)方面是一種通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的兒科人患者(例如，2至15歲)口服施用有效量的米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者患有有癥狀的、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤。

2、另一個(gè)方面是一種治療患有正在進(jìn)展或?qū)е嘛@著發(fā)病率的1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的2至15歲的兒科人患者的方法，其包括向所述患者口服施用有效量的米達(dá)美替尼。

3、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，患者患有進(jìn)展性pn(通過比較在第一劑量米達(dá)美替尼之前12個(gè)月或更短的時(shí)間段內(nèi)的兩次mri掃描證明pn體積增加了20％)。

4、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者患有導(dǎo)致顯著發(fā)病率的pn。

5、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者患有損害氣道或大血管的頭部和頸部的病變、導(dǎo)致神經(jīng)受壓和功能喪失的臂叢或腰叢病變、導(dǎo)致嚴(yán)重畸形或顯著毀容的病變、導(dǎo)致肢體肥大或功能喪失的肢體病變或疼痛性病變。在一個(gè)實(shí)施方案中，導(dǎo)致嚴(yán)重畸形或顯著毀容的病變是頭部和頸部的腫瘤或無法通過標(biāo)準(zhǔn)服裝隱藏的身體其他部位的腫瘤。

6、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者患有椎旁病變。

7、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者具有至少60％的蘭斯基表現(xiàn)水平(lansky?performance)。

8、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者使用nih共識(shí)會(huì)議臨床診斷為nf1，并且滿足以下中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

9、(a)個(gè)體有六個(gè)或更多個(gè)咖啡牛奶斑，青春期前直徑>5mm，青春期后>15mm；

10、(b)腋窩或腹股溝區(qū)有雀斑；

11、(c)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；

12、(d)兩個(gè)或更多個(gè)lisch結(jié)節(jié)；

13、(e)特征性的骨病變(蝶骨發(fā)育不良或長(zhǎng)骨皮質(zhì)變薄發(fā)育不良)；以及

14、(f)以及一級(jí)親屬患有nf1。

15、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者具有臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案/美國(guó)病理學(xué)家學(xué)院認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室記錄的體質(zhì)性nf1突變。

16、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者要么(a)父母被診斷為患有nf1并且符合(1)至(7)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)或者(b)父母沒有被診斷為患有nf1但符合(1)至(7)中的兩項(xiàng)或更多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

17、(1)個(gè)體有六個(gè)或更多個(gè)咖啡牛奶斑，青春期前最大直徑超過5mm，而青春期后最大直徑超過15mm；

18、(2)腋窩或腹股溝區(qū)有雀斑；

19、(3)兩個(gè)或更多個(gè)任何類型的神經(jīng)纖維瘤或一個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；

20、(4)視通路神經(jīng)膠質(zhì)瘤；

21、(5)通過裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)兩個(gè)或更多個(gè)虹膜lisch結(jié)節(jié)或兩個(gè)或更多個(gè)脈絡(luò)膜異常(定義為通過光學(xué)相干斷層掃描(oct)/近紅外反射(nir)成像所成像的明亮、斑塊狀結(jié)節(jié)；

22、(6)特征性的骨性病變(諸如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié))；以及

23、(7)雜合致病性nf1變異，在明顯正常的組織(諸如白細(xì)胞)中變異等位基因分?jǐn)?shù)為50％。

24、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，

25、(a)對(duì)于體表面積不超過0.69m2的患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)，

26、(b)對(duì)于體表面積為0.7至1.04m2的患者，所述患者最初每日口服施用2mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共4mg)，

27、(c)對(duì)于體表面積為1.05至1.49m2的患者，所述患者最初每日口服施用3mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共6mg)，以及

28、(d)對(duì)于體表面積至少為1.5m2的患者，所述患者最初每日口服施用4mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共8mg)。

29、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，低于2mg/m2體表面積的劑量在兒科患者(諸如體表面積不超過0.69m2的那些患者)中是有效的，盡管此類患者的腫瘤與成人患者相比通常更具侵襲性。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于體表面積不超過0.69m2的兒科患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。

30、在另一實(shí)施方案中，對(duì)于2至10歲且體表面積不超過0.69m2的患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。在再另一實(shí)施方案中，對(duì)于2至8歲且體表面積不超過0.69m2的患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。在再另一實(shí)施方案中，對(duì)于2至7歲且體表面積不超過0.69m2的患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。在再另一實(shí)施方案中，對(duì)于2至6歲且體表面積不超過0.69m2的患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。在再另一實(shí)施方案中，對(duì)于2至5歲且體表面積不超過0.69m2的患者，所述患者最初每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。

31、在本文所描述的任何方法的另一實(shí)施方案中，所述方法包括每日口服施用1mg米達(dá)美替尼兩次(即，每日總共2mg)。

32、在本文所描述的任何方法的另一實(shí)施方案中，向所述患者施用的最大口服每日劑量為每天兩次，每次4mg米達(dá)美替尼(即，每日總共8mg)。

33、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，每日兩次向所述患者口服施用約2mg/m2米達(dá)美替尼。

34、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，在每四周時(shí)期內(nèi)，在前三周施用米達(dá)美替尼并在最后一周停用。

35、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者在使用米達(dá)美替尼治療后，叢狀神經(jīng)纖維瘤體積減少至少20％，如通過體積磁共振成像分析所確定。

36、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療導(dǎo)致疼痛強(qiáng)度降低。

37、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療導(dǎo)致疼痛干擾降低。

38、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，施用的劑量由于不良事件而減少，其中所述劑量減少如下：

39、(a)如果事件發(fā)生時(shí)的口服劑量為每日兩次，每次1mg米達(dá)美替尼，則減少的每日劑量為僅在早晨口服施用1mg；

40、(b)如果事件發(fā)生時(shí)的口服劑量為每日兩次，每次2mg米達(dá)美替尼，則減少的每日劑量為在早晨口服施用2mg并且在下午或晚上口服施用1mg；

41、(c)如果事件發(fā)生時(shí)的口服劑量為每日兩次，每次3mg米達(dá)美替尼，則減少的每日劑量為每日兩次，每次口服施用2mg；以及

42、(d)如果事件發(fā)生時(shí)的口服劑量為每日兩次，每次4mg米達(dá)美替尼，則減少的每日劑量為每日兩次，每次口服施用3mg。

43、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，導(dǎo)致劑量減少的不良事件是痤瘡狀。

44、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括在治療之前(i)確定是否選擇米達(dá)美替尼作為患者的治療方法和(ii)至少部分基于米達(dá)美替尼的客觀緩解率選擇其作為患者的治療方法，其中所述客觀緩解率定義為使用集中讀取mri體積分析，腫瘤大小至少減少20％。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(i)中，基于至少70％的緩解率選擇米達(dá)美替尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(i)中，基于至少75％的緩解率選擇米達(dá)美替尼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(i)中，基于至少80％的緩解率選擇米達(dá)美替尼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(i)中，基于至少85％的緩解率選擇米達(dá)美替尼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(i)中，基于至少90％的緩解率選擇米達(dá)美替尼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(i)中，基于至少95％的緩解率選擇米達(dá)美替尼。

45、另一方面是一種通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的2至5歲的兒科患者每日兩次口服施用1mg米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法。

46、本發(fā)明的再另一方面是一種通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的2至6歲的兒科患者每日兩次口服施用1mg米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法

47、本發(fā)明的再另一方面是一種通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的2至7歲的兒科患者每日兩次口服施用1mg米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法

48、本發(fā)明的再另一方面是一種通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的2至8歲的兒科患者每日兩次口服施用1mg米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法。

49、本發(fā)明的再另一方面是一種通過向患有1型神經(jīng)纖維瘤病(nf1)相關(guān)的無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(pn)的2至10歲的兒科患者每日兩次口服施用1mg米達(dá)美替尼來治療所述患者的方法。

50、在本文所描述的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述兒科患者之前沒有暴露于mek抑制劑。

51、在一些方面，米達(dá)美替尼可分散在飲用液體中或可口腔分散(orodispersible)在患者唾液中。在一些方面，米達(dá)美替尼以固體劑型口服施用。在一些方面，固體劑型為片劑或膠囊。在一些方面，固體劑型為膠囊。在一些方面，固體劑型為分散片。

52、在一些方面，米達(dá)美替尼以單一療法施用。