背景技術(shù)：

1、白介素-1(il-1)受體相關(guān)激酶4(irak4)是在通過(guò)toll/il-1受體(tir)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)起重要作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶。多種irak酶是由白介素-1受體(il-1r)和toll樣受體(tlr)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵組分(janssens,s等人，mol.cell.11,2003,293–302)。哺乳動(dòng)物irak家族中有四個(gè)成員：irak1、irak2、irak3和irak4。這些蛋白質(zhì)的特征在于介導(dǎo)與myd88家族銜接蛋白相互作用的典型n端死亡結(jié)構(gòu)域和位于中心的激酶結(jié)構(gòu)域。已示出irak蛋白以及myd88在轉(zhuǎn)導(dǎo)除源自il-1r受體的信號(hào)之外的信號(hào)時(shí)起作用，該信號(hào)包括由il-18受體(kanakaraj等人，j.exp.med.189(7):1999,1129-38)和由lps受體的激活觸發(fā)的信號(hào)(yang等人，j.immunol.163,1999,639-643)。在哺乳動(dòng)物irak家族的四個(gè)成員中，irak4被認(rèn)為是“母板irak”。在過(guò)表達(dá)條件下，所有irak均可介導(dǎo)核因子-κb(nf-κb)和應(yīng)激誘導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶(mapk)-信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的激活。然而，僅irak-1和irak4示出具有活性激酶活性。雖然，irak-1激酶活性對(duì)于其在il-1誘導(dǎo)的nf-κb激活中的功能而言可能是不必要的(kanakaraj等人，j.exp.med.187(12),1998,2073–2079)和(xiaoxia?li等人，mol.cell.biol.19(7),1999,4643–4652)，但irak4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要其激酶活性(li?s等人，proc.natl.acad.sci.usa?99(8),2002,5567–5572)和(lye,e等人，j.biol.chem.279(39)；2004,40653-8)。鑒于irak4在toll樣/il-1r信號(hào)傳導(dǎo)和免疫保護(hù)中的核心作用，irak4抑制劑已被認(rèn)為是炎性疾病、敗血癥和自身免疫性疾病中有價(jià)值的治療劑(wietek?c等人，mol.interv.2:2002,212–215)。

2、缺乏irak4的小鼠是存活的并且示出完全消除了響應(yīng)il-1、il-18或lps的炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生(suzuki等人，nature,416(6882),2002,750-756)。類似地，缺乏irak4的人類患者嚴(yán)重免疫受損并且對(duì)這些細(xì)胞因子沒(méi)有反應(yīng)(medvedev等人，j.exp.med.,198(4),2003,521-531和picard等人，science?299(5615),2003,2076-2079)。含有無(wú)活性irak4的基因敲入小鼠完全抵抗脂多糖和cpg誘導(dǎo)的休克(kim?tw等人，j?exp?med?204:2007,1025?-36)和(kawagoe?t等人，j?exp?med204(5):2007,1013-1024)并示出irak4激酶活性對(duì)于細(xì)胞因子產(chǎn)生、mapk的激活和響應(yīng)tlr配體的nf-κb調(diào)節(jié)基因的誘導(dǎo)是必需的(koziczak-holbro?m等人，j?biol?chem；282(18):2007；13552-13560)。小鼠中irak4激酶(irak4?ki)的失活導(dǎo)致對(duì)eae的抗性，這是由于浸潤(rùn)到cns中的炎性細(xì)胞減少和抗原特異性cd4+t細(xì)胞介導(dǎo)的il-17產(chǎn)生減少(kirk?a等人，the?journal?of?immunology,183(1),2009,568-577)。

3、非霍奇金淋巴瘤(nhl)是成人中最常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，估計(jì)2020年美國(guó)有大約78,000例新病例和20,000例死亡病例。驅(qū)動(dòng)nhl的分子病理學(xué)是多種多樣的，但共同的主題是nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)途徑的過(guò)度活性。已經(jīng)鑒定了驅(qū)動(dòng)該途徑的特異性分子變化是nhl的子集。例如，彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(下文也稱為“dlbcl”)是可在淋巴結(jié)中或淋巴系統(tǒng)外、在胃腸道、睪丸、甲狀腺、皮膚、乳腺、骨或腦中發(fā)生的侵襲性淋巴瘤。dlbcl是b細(xì)胞的癌癥，b細(xì)胞是一種負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體的白細(xì)胞。它是成人中最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤類型，每年每100,000人中發(fā)生7-8例。這種癌癥主要發(fā)生在老年個(gè)體中，診斷的中位數(shù)年齡為大約70歲，但在少數(shù)情況下也可發(fā)生在兒童和年輕人中。dlbcl是侵襲性腫瘤，并且該疾病的第一病癥通常是觀察到快速生長(zhǎng)的腫塊。五年存活率僅為58％。dlbcl具有根據(jù)其細(xì)胞來(lái)源命名的亞型，并且包括生發(fā)中心b細(xì)胞樣(gcb)和活化b細(xì)胞樣(abc)。其區(qū)別在于具有較差的預(yù)后，并且在一些情況下，需要特殊的治療方法。

4、nhl的另一個(gè)示例是華氏巨球蛋白血癥(wm)。wm是非霍奇金淋巴瘤，其影響兩種類型的b細(xì)胞，淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞和漿細(xì)胞。wm的特征在于具有高水平的循環(huán)抗體，免疫球蛋白m(igm)，其由參與疾病的細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。wm是一種罕見(jiàn)病，在美國(guó)每年僅有約1,500例。對(duì)于wm沒(méi)有單一公認(rèn)的治療，并且由于對(duì)疾病的分子基礎(chǔ)知識(shí)存在缺口，臨床結(jié)果有顯著的變化?？陀^反應(yīng)率高(>80％)，但完全反應(yīng)率低(0％-15％)。

5、其它類型的非霍奇金淋巴瘤包括套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、邊緣區(qū)淋巴瘤(mzl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴母細(xì)胞白血病(cll)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(sll)、cns淋巴瘤和睪丸淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可由多種因素引起，諸如傳染原(愛(ài)潑斯坦-巴爾二氏(epstein-barr)病毒、丙型肝炎病毒和人類t細(xì)胞白血病病毒)、放射和化療治療以及自身免疫性疾病。作為一個(gè)群體，非霍奇金淋巴瘤在其一生中影響2.1％的美國(guó)人口。診斷后存活超過(guò)五年的人的百分比為71％。

6、鑒于上述情況，存在對(duì)用于治療癌癥和與irak4相關(guān)的其它疾病的附加療法的明確且未滿足的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在某些方面，本公開(kāi)提供了治療受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括：

2、從受試者獲得一個(gè)或多個(gè)生物樣品；

3、關(guān)于所述生物樣品的細(xì)胞核中第一生物標(biāo)志物的存在對(duì)所述生物樣品進(jìn)行分析；和

4、當(dāng)在所述生物樣品的所述細(xì)胞核中檢測(cè)到所述第一生物標(biāo)志物的存在時(shí)，向所述受試者施用選自irak4抑制劑或irak4降解劑的irak4修飾化合物；

5、其中所述第一生物標(biāo)志物選自irak4、nf-κb?p-p65、nf-κb?p-p50、p-irak1、flt3和myd88。

6、在一些方面，本公開(kāi)提供了治療受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括：

7、從所述受試者獲得一個(gè)或多個(gè)生物樣品；

8、測(cè)量所述生物樣品中第一生物標(biāo)志物的樣品表達(dá)水平；

9、將所述第一生物標(biāo)志物的所述樣品表達(dá)水平與所述第一生物標(biāo)志物的參考表達(dá)水平進(jìn)行比較；

10、當(dāng)與所述第一生物標(biāo)志物的所述參考表達(dá)水平相比，所述樣品中所述第一生物標(biāo)志物的所述樣品表達(dá)水平升高時(shí)，向所述受試者施用選自irak4抑制劑或irak4降解劑的irak4修飾化合物；并且

11、其中所述第一生物標(biāo)志物選自irak4、nf-κb?p-p65、nf-κb?p-p50、p-irak1、flt3和myd88。

12、在其它方面，本公開(kāi)提供了治療受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括：

13、從所述受試者獲得一個(gè)或多個(gè)生物樣品；

14、測(cè)量所述生物樣品中第一生物標(biāo)志物的樣品表達(dá)水平；

15、將所述第一生物標(biāo)志物的所述樣品表達(dá)水平與所述第一生物標(biāo)志物的參考表達(dá)水平進(jìn)行比較；

16、關(guān)于所述生物樣品的細(xì)胞核中所述第一生物標(biāo)志物的存在對(duì)所述生物樣品進(jìn)行分析；和

17、僅在以下情況下向所述受試者施用選自irak4抑制劑或irak4降解劑的irak4修飾化合物：

18、在所述生物樣品的所述細(xì)胞核中檢測(cè)到所述第一生物標(biāo)志物的存在；以及

19、與所述第一生物標(biāo)志物的所述參考表達(dá)水平相比，所述樣品中所述第一生物標(biāo)志物的所述樣品表達(dá)水平升高；

20、其中所述第一生物標(biāo)志物選自irak4、nf-κb?p-p65、nf-κb?p-p50、p-irak1、flt3和myd88。